配置肠外营养液影响稳定性因素和处方设计

配置肠外营养液影响稳定性因素和处方设计死亡……

缘于营养液混合后的不稳定

1994年FDA发出警告：

2例患者死亡至少2例呼吸困难患者与使用混合后的营养液有关（不稳定或含有不容性物质）

FoodandDrugAdministrationSafetyAlert.AmJHospPharm,1994;51:1427尸检证实肺微血管里含有磷酸氢钙晶粒第2页,共42页，2024年2月25日，星期天

全营养混合液(TNA)的概念概念：将营养要素全部混合于一个容器内，称为TNA或全合一溶液营养要素:包括热量（葡萄糖、脂肪乳剂）、氨基酸、电解质、微量元素、维生素等

也叫肠外营养液(parenteralnutrition:PN)第3页,共42页，2024年2月25日，星期天

TNA稳定性下降的危害在混合过程、储藏过程中稳定性有所下降（物理化学变化）:1、有效成分含量降低，疗效下降2、对患者的身体造成损害

TNA中的微粒带来的危害

＞5μｍ的粒子可沉积于肺部，

＜5μｍ的粒子则沉积在肝、脾及骨髓中微粒进入体内引起：局部循环障碍、血管栓塞、水肿、静脉炎、肉芽肿等

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(一)脂肪乳的不稳定性

脂肪乳是人们采用乳化剂和机械力将微小的油滴均匀的分散在水相中构成的两相体系这种制剂要求油的分散度程度很细，油滴的粒径超过5μm，容易造成肺部栓塞脂肪乳油滴粒径一般控制在0.4到1μm，

接近人体液中乳糜微粒的大小与其他制剂慎重配伍，以防加入的药物破坏乳剂的稳定性，发生“乳剂的破乳”现象第5页,共42页，2024年2月25日，星期天脂肪乳的“破乳”肉眼可见的脂肪乳失稳定的现象（2种）：1、可逆：营养液表面上形成半透明的乳化层。乳化层内聚集着油滴，但油滴由于表面的卵磷脂层还未发生融合，摇匀以后还能够使用2、不可逆“破乳（不能再用）”乳化层的油滴相互融合粒径增大析出黄色的油滴发生油水分层

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脂肪乳的“破乳”

美国药典将对经过药师混合后营养液中油滴的直径作出限定(PFAT5)

（大于5um

乳粒的不能超过0.05%）脂肪乳油滴的粒径一般不能为肉眼所观测运用激光散射法、光子相关性光谱法、光衰减法等特殊方法来检测

(USP32版)第7页,共42页，2024年2月25日，星期天影响脂肪乳剂稳定性的因素

------pH值pH值：<5时，脂肪乳剂会“破乳”不同厂家、批号的葡萄糖pH值不同氨基酸溶液pH值其他电解质溶液的pH值葡萄糖溶液为酸性液体，其pH3.2－5.5，不能直接与脂肪乳剂混合第8页,共42页，2024年2月25日，星期天

2010版《中国药典》对输液

pH标准要求范围5%、10%、50%葡萄糖：pH=3.2-5.50.9%、10%氯化钠：pH=4.5-7.05%葡萄糖氯化钠：pH=3.5-5.5复方氯化钠：pH=4.5-7.5乳酸钠林格：pH=6.0-7.5灭菌注射用水：pH=5-7甘油果糖：pH=3.0-6.0第9页,共42页，2024年2月25日，星期天影响脂肪乳剂稳定性的因素

------葡萄糖加入液体总量应≥1500ml混合液中葡萄糖的最终浓度为3.3－23％，有利于混合液的稳定控制50％葡萄糖的用量，因其为高渗液可使脂肪颗粒产生聚集，营养液被破坏第10页,共42页，2024年2月25日，星期天影响脂肪乳剂稳定性的因素

------氨基酸氨基酸溶液为两性分子，具有缓冲作用对脂肪乳剂有一定的保护作用厂家不同，种类不同，其缓冲能力不同氨基酸的最终浓度不低于2.5%

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影响脂肪乳剂稳定性的因素

------电解质

阳离子：中和脂肪颗粒上磷脂的负电荷价数越高，“破乳”作用越大如Ｆｅ3+比Ca2+和Mg2+的作用要强低价阳离子达到一定高的浓度也会产生“破乳”的作用不要将浓ＮａＣｌ与脂肪乳直接混合第12页,共42页，2024年2月25日，星期天

阳离子最高浓度（1）Na＋<100mmol/L

1L液体中最多加入60ml10％NaClTNA中有1瓶5％葡萄糖氯化钠（500ml），最多加1.5支10％NaCl（2）

K＋<50mmol/L

1L液体中最多加入30ml10％KCl（3）Mg2＋<3.4mmol/L

1L液体中最多加入3ml25％MgSO4（4）Ca2＋

<1.7mmol/L

1L液体中最多加入5ml10％葡萄糖酸钙

第13页,共42页，2024年2月25日，星期天影响脂肪乳剂稳定性的因素

------脂肪酸的种类

中长链脂肪酸脂肪乳（LCT/MCT）配成的营养液稳定性要强于长链脂肪酸脂肪乳(LCT)配制出的营养液可能跟LCT/MCT脂肪乳产品的脂肪微粒的半径原本较小有关，所以经济条件许可的情况下，优先选用LCT/MCT第14页,共42页，2024年2月25日，星期天

影响脂肪乳剂稳定性的因素

------脂肪乳脂质过氧化脂肪乳含多不饱和脂肪酸，自由基从脂肪酸侧链烯碳中夺取氢原子可启动脂质的过氧化。脂质过氧化会加剧处于应激状态的患者发生组织破坏、炎症反应及免疫系统破坏，进而影响肺、肝脏、心脏和肾脏功能。某些脂肪乳内本身添加维生素E等抗氧化剂，或者营养液中含有抗氧化剂组分，可预防脂肪乳剂的脂质过氧化发生。经济条件许可的情况下，优先选用含有维生素Ｅ的脂肪乳剂。第15页,共42页，2024年2月25日，星期天

(二)产生不溶性沉淀

当不相容的各种盐类相混合，会产生不溶性的晶体小颗粒

KochevarM.etal.JParenterEnteralNutr2007;31(5):441-8

磷酸钙结晶第16页,共42页，2024年2月25日，星期天

磷酸氢钙沉淀钙和磷均是人体每天必须摄入的元素，营养液中通常要加入这两种成分磷酸氢钙（CaHPO4）是最危险的结晶性沉淀导致间质性肺炎、肺栓塞、呼吸衰竭进而威胁生命

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CaHPO4沉淀生成的影响因素（1）严格限制加入钙离子的体积和磷酸根的浓度它们总量<45mEq/L

（2）pH值越高（pH值应<6）、温度越高越易生成（3）氯化钙比葡萄糖酸钙较易产生沉淀；（优选葡萄糖酸钙）（4）配置时钙剂和磷酸盐应分别加在不同的溶液中稀释如：格利福斯和葡萄糖酸钙不能加在同一瓶补液内第18页,共42页，2024年2月25日，星期天

草酸钙沉淀

草酸根与钙离子容易产生草酸钙的沉淀维生素C在营养液中容易降解产生草酸营养液中有一定浓度的钙离子存在时

大剂量维生素C应单独输注第19页,共42页，2024年2月25日，星期天

产生不溶性沉淀

应对策略：1、要注意各种营养成分的配伍，容易产生沉淀的要分开输注，或选用替代品

第20页,共42页，2024年2月25日，星期天（三）维生素的降解

……维生素C的降解

维生素C在营养液中极易氧化，在混合以后几分钟以内就损失10-30%，并随着时间的推移含量持续的下降。下降的速度受到多种因素的影响第21页,共42页，2024年2月25日，星期天

影响维生素C的降解因素

包装材料、温度对维生素C稳定性的影响

维生素C降解的半衰期（小时）包装材料4℃21℃40℃乙烯乙酸乙酰酯（EVA）7.23.21.1多层袋（三层EVA/EVOH材料组成）68.624.46.8

EVA袋对空气的透过率比多层袋大，

维生素C在EVA袋中的氧化速率也相对要快

维生素C应单独输注

DupertuisYM,etal.JParenterEnteralNutr.2002,26(5):310第22页,共42页，2024年2月25日，星期天

维生素的降解

……光降解

暴露在日光下，观察3小时后，维生素A的损失率是100%，维生素K1损失率50%维生素E在EVA袋中的降解作用明显光照加速维生素A、D2、K1、B2、B6、B1、叶酸的降解减少光敏感性维生素的降解，在储存和输注过程中，要注意避光选用多层的营养袋加入了维生素的营养液在24小时内必须使用，或是在使用前24小时内再加入维生素

Billion-ReyF,etal.JParenterEnteralNutr.1993,17(1):56

第23页,共42页，2024年2月25日，星期天（四）微量元素的稳定性

随着贮藏时间的推移，微量元素中锌、铜、锰的含量将下降温度越高，下降速度越快输液装置中的某些成分会进入到营养液中来，如硼（Boron）,铝（Al）,钒（V）,钛（Ti）,钯（Ba）,锶（Sr）和钴（CO）有人在混合了微量元素与乐凡命氨基酸溶液的营养液中发现了硫化铜沉淀

pH<5.0，维生素C的含量低至100mg/L的营养液中发现了硒沉淀安达美（含9种微量元素的注射液），添加到AA中稀释

也需要避光，尽早使用第24页,共42页，2024年2月25日，星期天（五）包装材料对有效成分的吸附

将胰岛素加入PVC（聚氯乙稀）容器中，3h内下降为原药浓度的88%，48小时下降为65%胰岛素单独滴注或使用胰岛素泵PVC输液袋对维生素A的吸附维生素A醋酸酯在PVC输液袋中的损耗率大

PVC袋对维生素A棕榈酸酯的吸附不明显PVC袋可释放出增塑剂DEHP,对脂肪微粒有破坏作用第25页,共42页，2024年2月25日，星期天（六）全合一(TNA)配制顺序微量元素电解质氨基酸磷酸盐葡萄糖水溶性Vit脂溶性Vit脂肪乳三升袋排气，摇匀混合物边加边摇匀先后第26页,共42页，2024年2月25日，星期天近年来新的营养要素

丙氨酰谷氨酰胺注射液:必须稀释：最大浓度不应超过3.5%与安达美存在配伍禁忌ω-3鱼油脂肪乳注射液：占每日脂肪输入量10%～20%第27页,共42页，2024年2月25日，星期天小结：TNA稳定性影响因素维持pH值:5-6,氨基酸终浓度>2.5%，避免“破乳”液体总量≥1500ml而≤3000ml葡萄糖终浓度为3.3

-23%电解质不能过量(Na、K、Ca、Mg等)混合顺序重要,电解质、葡萄糖不能直接加入脂肪乳避免沉淀，钙和磷应分别稀释胰岛素、维生素C

最好单独输注避免维生素和微量元素降解，避光，选用多层袋现配现用，24小时内输完，最多不超过48小时，不用时在4℃保存第28页,共42页，2024年2月25日，星期天PN的配伍总原则

为确保混合营养液的安全性和有效性不主张在混合营养液中添加其他药物不宜在输入营养液的管路中投入其他药物

第29页,共42页，2024年2月25日，星期天肠外营养处方设计一、临床病人的需求肠外营养成分三大营养物质热量及热氮比微量营养物质总液体量设计二、营养液稳定性的要求第30页,共42页，2024年2月25日，星期天三大营养物质1、葡萄糖（4kcal/g）最基本、最直接的营养物质最低：2-3g/kg最优：4-5g/kg最大:750g/d，以200~300g/d为宜提供能量占总热卡：50-60%第31页,共42页，2024年2月25日，星期天三大营养物质2、脂肪乳（9kcal/g）减轻高血糖、减轻脂肪肝、减轻呼吸负荷；提供必需脂肪酸最大：2.5g/kg/day危重病人：1g/kg/day提供能量占总热卡：30-50%第32页,共42页，2024年2月25日，星期天三大营养物质3、氨基酸（4kcal/g）蛋白质合成底物，不用来提供热量；提供必需氨基酸肝、肾功能衰竭，应调整氨基酸的量和种类氨基酸需要量：1-1.5g/kg/day，折合氮:0.15-0.25g/kg/day(氨基酸：氮=6.25:1)第33页,共42页，2024年2月25日，星期天

病人能量和蛋白质需要量病人条件能量

kcal/kg/d蛋白质g/kg/dNPC:N正常-中度营养不良（低度应激）20-250.6-1.0150：1中度应激25-301.0-1.5120：1高代谢、应激30-351.5-2.090-120：1烧伤35-402.0-2.590-120：1第34页,共42页，2024年2月25日，星期天

微量营养物质电解质：钠：生理需要量6~12g/d，大量引流时需额外增加。钾：生理需要量3~6g/d，尿少时减少输入量钙、镁、磷适量第35页,共42页，2024年2月25日，星期天

微量营养物质维生素：维生素有基本需要量的复合制剂，某些组份可能不足水溶性维生素易出现缺乏，需额外添加剂量或单一制剂脂溶性维生素短期不会缺乏，第36页,共42页，2024年2月25日，星期天微量营养物质微量元素：微量元素制剂提供基础需要量特殊临床病人须加量，如：烧伤或胃肠道瘘病人第37页,共42页，2024年2月25日，星期天总液体量保证各营养组分稳定1500-3000ml，根据溶质量调整保证液体渗透压适中

不用来维持体液平衡患者丢失的液体量，通过常规晶体及胶体液完成第38页,共42页，2024年2月25日，星期天营养处方要点1、合适的热卡

20－30Kcal/kg·d2、合适的热氮比

NPC：氮＝100－150Kcal：1g3、合适的糖脂比糖：脂＝6：4or5：54、合理补充维生素、微量元素、电解质5、适当补充谷氨酰胺6、水分：1500–2500ml/d,30-40ml/kg/d7.

考虑配伍稳定性影响因素（8、胰岛素量：葡萄糖量

＝1单位：5-10g）第39页,共42页，2024年2月25日，星期天