应用PDPK以优化临床疗效

应用PD/PK以优化临床疗效PharmacodynamicApplicationstoOptimizingEfficacy1应用PDPK以优化临床疗效5/8/2024抗感染治疗的一些困惑1,有没有感染?是什么感染?什么地方感染?2,标本的采集与送检:合格标本(痰\尿),及时送检,及时接种3,结果判读:ESBLAmpC4,特殊细菌的治疗:MRSA:全球十大医学新闻—MRSA带菌者可能达到5300万。治疗：万古、替考拉宁、碳青酶系列。

2应用PDPK以优化临床疗效5/8/2024绿脓杆菌：多重耐药（MDR）菌日益多见，耐药机制多重—产酶（金属酶）、膜通透性改变、泵出机制。治疗：联合用药、碳青酶系列首选。不动杆菌：感染增多，耐药严重，碳青酶系列首选5，PD/PK6，关注毒副作用7，自身免疫力的提高：丙球、日达仙3应用PDPK以优化临床疗效5/8/2024以PK/PD优化临床治疗内容简介:1,恰当和及时的初始治疗2,以PK/PD指导临床用药4应用PDPK以优化临床疗效5/8/2024“敏感”不等于治疗成功When“S”Doesn’tEqualSuccess5应用PDPK以优化临床疗效5/8/2024PD:提高临床治疗成功的可能性

ImprovingtheProbabilityofPositiveOutcomes治疗机会窗感染早期的诊断和治疗选择合适的抗生素

(如：体外药敏结果)6应用PDPK以优化临床疗效5/8/2024Lunaetal020406080100IbrahimetalAlvarez-LermaRelloetalMortality(%)AppropriatetherapyInappropriatetherapyGarnacho-MonteroetalVallésetalRelloetal.AmJRespirCritCareMed1997;156:196–200;Alvarez-Lerma.IntensiveCareMed1996;22:387–394Ibrahimetal.Chest2000;118:146–155;Lunaetal.Chest1997;111:676–685Garnacho-Monteroetal.CritCareMed2003;31:2742–2751;Vallésetal.Chest2003;123:1615–1624在重症感染病人中，起始不恰当治疗和死亡率的关系7应用PDPK以优化临床疗效5/8/2024延迟呼吸及相关性肺炎(VAP)

恰当的合适治疗与死亡率的关系30％的患者恰当治疗延迟(>24hours)(n=107)病人与感染相关的死亡率可增加7倍以上（Adjustedoddsratioformortalityinthisgroup:7.68）Ireguietal.Chest2002;122:262–2688应用PDPK以优化临床疗效5/8/2024不充分的抗生素治疗对经验性治疗的影响死亡率增加器官系统障碍的发生增加ICU入住的时间延长

(10.2vs.7.1days)机械通气的时间延长

(11.1vs.7.6days)发生菌血症甚至感染性休克的机会也会显著增加LOS=lengthofstay.KollefMHetal.Chest.1999;115:462-474.9应用PDPK以优化临床疗效5/8/2024

中国ESBL的流行情况%*WangH,ChenM.DiagnosMicrobiolInfectDis,2005,51,201-208,NPRSdata##CMSdata,10hospitalsinChina.年**####10应用PDPK以优化临床疗效5/8/2024Trouilletetal.AmJRespirCritCareMed1998;157:531–539氨曲南+

阿米卡星+万古霉素05060708090100哌拉西林/他唑巴坦+

阿米卡星+万古霉素头孢他定+

阿米卡星+万古霉素亚胺培南+

阿米卡星+万古霉素所有患者均为机械通气

7天，并且接受过抗生素治疗敏感率(%)抗生素目标治疗策略11应用PDPK以优化临床疗效5/8/2024耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌（MRSA）中国BRSSG(2000-2001年)

院内感染MRSA：89.2%,社区感染MRSA：30.2%

李家泰等，中华医学杂志,2003:83:365-374北京，上海，杭州，武汉，沈阳：5家医院MRSA占51.3%(北京最高,杭州最低)王辉等，中华检验医学杂志，2006，29.87312应用PDPK以优化临床疗效5/8/2024PD:提高临床治疗成功的可能性

ImprovingtheProbabilityofPositiveOutcomes治疗机会窗感染早期的诊断和治疗选择合适的抗生素

(如：体外药敏结果)应用PD理论，优化治疗the3Ds(drug,doseandduration)ofinfectionmanagement13应用PDPK以优化临床疗效5/8/2024绿脓杆菌的敏感率vs达标概率（targetattainment）:使用OPTAMA的优势美平1gq8h亚胺培南1gq8h头孢他啶1gq8h头孢他啶2gq8h头孢吡肟1gq12h头孢吡肟2gq12hPip/tazo3.375gq6hPip/tazo3.375gq4h环丙沙星400mgq12h环丙沙星400mgq8hRegimenPercentsusceptible(breakpoint)aTargetattainment(%)92(4μg/mL)87(4μg/mL)84(8μg/mL)84(8μg/mL)88(8μg/mL)88(8μg/mL)93(64μg/mL)93(64μg/mL)74(1μg/mL)74(1μg/mL)91898489829370855359SusceptibilitydataobtainedfromMYSTIC2002(NorthAmericafor

P.aeruginosa)andtargetattainmentdatafromOPTAMA2002(NorthAmerica)aPercentageofisolatessusceptibleatthegivenbreakpoint;Pip/tazo=piperacillin/tazobactamKutiJLetal.AntimicrobAgentsChemother2004;48:2464–247014应用PDPK以优化临床疗效5/8/2024药效学研究体外static:time–kill,postantibioticeffect(PAE),mutation-preventingconcentration(MPC)dynamic:invitromodeling体内(动物)variousanimalmodelsofinfection(colony-formingunits[CFU],survival,PAE)immunocompetentvsimmunocompromised体内(人)clinicaltrialslinkingpharmacokineticstomicrobiological

clinicaloutcomeExvivo在感染病人群体（比如500、1000或者5000个病人）中，对于我们选择的药物，有多少病人能够达到我们所要求的药效动力学的指标(蒙特卡洛模型)15应用PDPK以优化临床疗效5/8/2024Dudley,Ambrose.CurrOpinMicrobiol

2000;3:515−521蒙特卡洛模型

MonteCarloSimulation:ApplicationtoPK/PDmodelsRandomPK

andMICvalues

fromdatasetPlotresultsin

aprobabilitychartCalculatePD

parameterPKprofileMIC%targetattainment(AUC:MIC,T>MIC)16应用PDPK以优化临床疗效5/8/2024药效学参数

(InVivoPotency)0AUC:MICT>MICCmax:MICConcentrationTime(hours)MICAUC=Areaundertheconcentration–timecurveCmax=Maximumplasmaconcentration17应用PDPK以优化临床疗效5/8/2024预测临床结果的药效学参数PharmacodynamicParametersPredictiveofOutcomeDrusanoGL,CraigWA..JChemother.1997;9:38–44

DrusanoGetal.ClinMicrobiolInfect.1998;4:S27–S41

Vesgaetal.37thICAAC.1997Parameter

correlatingwithefficacyT>MICAUC:MICCmax:MICExamples碳青霉烯类头孢菌素类MacrolidesPenicillinsAzithromycin喹诺酮类Ketolides氨基糖苷类Organismkill时间依赖型浓度依赖型浓度依赖型Therapeutic

goalOptimizedurationofexposureMaximizeexposureMaximizeexposure18应用PDPK以优化临床疗效5/8/2024Mooreetal.JInfectDis1987;155:93–99氨基糖苷类:临床效果与Cmax/MIC的关系Clinicalresponse(%)Cmax:MIC0204060801002468101255657083899219应用PDPK以优化临床疗效5/8/2024产生耐药性的可能性ThomasKLetal.AntimicrobAgentsChemother.1998;42:521–527AUC0–24h:MIC

100AUC0–24h:MIC<100Daysfrominitiationoftherapy05101520020406080100Probabilityofremainingsusceptible(%)Datafrom107acutelyillpatientswithnosocomialRTIstreatedwith5differentantibioticregimens(ciprofloxacin,cefmenoxime,ceftazidime,ciprofloxacinpluspiperacillin,ceftazidimeplustobramycin)20应用PDPK以优化临床疗效5/8/2024优化氨基糖苷类治疗医院获得性肺炎(n=78)KashubaADMetal.AntimicrobAgentsChemother.1999;43:623–629Probabilityofresolution(%)FirstCmax:MIC10gives90%probabilityofWBCandtemperatureresolutionProbabilityoftemperatureresolutionbyDay7Probabilityofwhitebloodcell(WBC)countresolution

byDay7002040608010051025301520FirstCmax:MIC21应用PDPK以优化临床疗效5/8/2024传统(一天3次)NicolauDPetal.AntimicrobAgentsChemother.1995;39:650–655氨基糖苷类一天一次与传统的一天3次给药方案比较浓度(mg/L)0814461012Time(hours)01224204816一天一次222应用PDPK以优化临床疗效5/8/2024-内酰胺类药效学:替卡西林药代动力学参数和疗效的关系（老鼠模型）VogelmanBetal.JInfectDis1988;158:831-8471-8hregimensTimeaboveMIC(%of24h)020406080100Mean

changein

log10colony-formingunits(CFU)permouseover24hAUC(g/mL)

h

-4-3-2-1012160320640128025605120Peakconcentration(µg/mL)832128512204823应用PDPK以优化临床疗效5/8/20240T>MIC浓度Time(hours)MIC-内酰胺类药效学T>MIC40-50%24应用PDPK以优化临床疗效5/8/2024PSSPPISP-PRSPH.influenzaeTimeaboveMIC90(%)020406080100细菌清除率(%)020406080100Daganetal.JAntimicrobChemother.2001;47:129.RelationshipbetweenT>MICandEradicationWith

-lactamsinOtitisMedia(Circles)andMaxillarySinusitis(Squares)T>MIC40-50%中耳炎和鼻窦炎的药效学研究25应用PDPK以优化临床疗效5/8/2024-内酰胺类:优化药物暴露时间不同的-内酰胺类其最优化的药物暴露时间不同疗效最大化所需要的%T>MIC:~60%–70%for头孢菌素类~50%for青霉素类~40%for碳青霉烯类DrusanoGL.ClinInfectDis.2003;36(suppl1):S42-S50.26应用PDPK以优化临床疗效5/8/2024优化-内酰胺类治疗:最大化

%T>MIC增加剂量增加给药频率（次数）增加点滴时间连续静脉点滴先给与负荷量，然后再把24小时的量应用静脉泵连续输入延长点滴时间同样的剂量和给药间隔，用100-250ml的液体，但是点滴时间由0.5h延长至3h(0.5hr3hr)27应用PDPK以优化临床疗效5/8/2024SaureusMIC头孢他啶的药效学

1g和2g每天3次0.11010010001浓度(µg/mL)01224204816Time(hours)2g头孢他啶1g头孢他啶28应用PDPK以优化临床疗效5/8/2024美平1000mgq8hMIC值为4和2

g/mL时，T>MIC分别为46%和60%美平500mgq6hMIC值为4和2

g/mL时，T>MIC分别为

44%和64%KutiJLetal.AmJHealth-SystPharm.2003;60:565-56829应用PDPK以优化临床疗效5/8/2024美平两种给药方案的疗效比较Variable500mgq6h(n=36)1gq8h(n=39)p-value体温正常的天数.(median,25th,75th)3(1.8,3.5)3(2,5.5)0.476WBC正常的天数(median,25th,75th)4(2.3,13.5)4.5(3,9)0.927临床成功例数（率）28(78)32(82)0.862不良反应事件(Rash)1(2.8)1(2.6)1.000Allvalues#(%)unlessotherwisespecifiedKotapatiSetal.AmJHealthSystPharm2004;61:1264-1270.30应用PDPK以优化临床疗效5/8/20240.010.101.001010002468Time(hr)浓度(

g/ml)美平IVq8h治疗囊性纤维化的病人的研究Buietal.,Chemotherapy2001;47:153-61gram2gramMIC31应用PDPK以优化临床疗效5/8/2024DandekarPKetal.Pharmacotherapy.2003;23:988-991.美平500mg点滴0.5h或3hMIC024680.11.010.0100.0浓度

(

g/mL)Time(h)快速点滴(30min)延长点滴(3h)32应用PDPK以优化临床疗效5/8/2024美平1000mgq8h:不同点滴时间目标达成概率（TargetAttainmentRates）

2000-SubjectMonteCarloSimulation:TargetEndPoint–MaximalKill0.5h点滴

(%)1.0h点滴

(%)2.0h点滴

(%)3.0h点滴

(%)金葡菌(MS)*96.296.897.898.4肺炎克雷伯菌*98.398.899.499.6阴沟肠杆菌*98.298.799.599.7沙雷氏菌*97.398.098.999.3鲍曼不动杆菌*83.185.889.993.7绿脓杆菌*82.585.189.193.4*Numberofstrains–6896,3517,3058,1843,722,8096.

MS=Methicillinsusceptible.DrusanoG.Unpublished.Usedbypermission.33应用PDPK以优化临床疗效5/8/2024延长美平点滴时间治疗多重耐药的洋葱伯克霍尔德菌美平2g点滴超过3小时q8hTime(h)Concentration(

g/mL)08162432400.1110100MIC=16

g/mLT>MICexposurewas40%ofthedosingintervalattheMICof

16

g/mLKutiJLetal.Pharmacotherapy.2004;24:1641-164534应用PDPK以优化临床疗效5/8/2024CapitanoB,etal.,Pharmacotherapy2004;24(6):803-7美平2g点滴超过3小时q8h给药6.4小时时血清5.03g/ml脑脊液3.8g/ml2ndpatient@7.5hrpost-dose,serum0.77g/ml,CSF0.81g/ml延长美平点滴时间治疗中枢神经系统感染35应用PDPK以优化临床疗效5/8/2024美平2g点滴3小时q8h,n=7patients穿透力~72%DrusanoGl,etal.,ICAAC2004,AbstNo.A-1861延长美平点滴时间治疗呼吸机相关性肺炎36应用PDPK以优化临床疗效5/8/2024连续静脉点滴美平治疗囊性纤维化病人0.11.010.0100.0

美平3g/24hr

美平6g/24hrTime(hr)Concentration(mg/L)KutiJL,etal.ClinicalTherapeutics2004;26(4):493-50137应用PDPK以优化临床疗效5/8/2024药物经济学分析Level1cost($)Level2cost($)Continuousinfusion291±218399±407Intermittentinfusion371±325523±526Pvalue退热天数1.2±0.8(n=17)2.4±1.5(n=13)0.012WBCs正常的天数2.8±2.4(n=18)3.9±