晚期非小细胞肺癌的免疫及靶向治疗新进展

晚

期

NSCLC

免

疫

和

靶

向

治

疗

新

进

展宁波市第二医院放化疗科饶创宙主

要

内

容1.免疫部分(1).恶性肿瘤的免疫特征和免疫治疗靶点

(2).目前热门的免疫治疗进展：a.

抗CTLA-4Ipilimumab等)b.抗PD-1(Nivolumab,MK3475等

)2.新靶向药物和化疗的联合a.Necitumumab

联合化疗用于鳞癌一线治疗b.Ramucirumab

联合化疗用于NSCLC

的二线治疗等

)依赖性机制激活：

(ImprimePGG)抗

PD-L1(MPDL-3280Ac.通过补体受体3

(CR-3)1.免疫部分(1).恶性肿瘤的免疫特征和免疫治疗靶点(2).目前热门的免疫治疗进展；a.抗CTLA-4

(Ipilimumab等)b.抗PD-1

(Nivolumab,MK3475

等)抗PD-L1(MPDL-3280A

等)c.通过补体受体3

(CR-3)

依赖性机制激活：

Imprime

PGG2.新

化疗用于鳞癌一线治疗b.Ramucirumab

联合化疗用于二线治疗umab

联合化疗的联合m和itu物ec药N向a靶主

要

内

容恶

性

肿

瘤

的

特

征

(

肿

瘤

微

环

境

)The

hallmarks

of

cancer.

Hallmarksofcancer:thenextgeneration.Cell.2000

Cell.2011基因组不稳定和突变新增4个特征肿瘤微环境逃避免疫

摧毁Duuglts.Hanahan,RobertA.

Weinberg促肿瘤的

炎症细胞能量

异常抵抗细胞

死亡维持增殖

信号诱导血管形成侵袭和转移失去生长

抑制复制的永

生化六大特征十大特征肿瘤免疫和免疫逃逸机制树突状细胞抗原提呈细胞毒性T细胞杀伤T

辅助细胞的活性NK

细胞的活性其他效应细胞调节性T细胞肿瘤相关巨噬细胞抑制性树突状细胞髓系抑制性细胞其他…enhancer

regulator

suppressor免

疫

平

衡

状

态负相调控正相调控Balanceof

immunostimulationandimmumosuppressionintumorimmumologyImmunosurveillance

SmAR²

yhasandimmunotherapystiImmuneescape

and汇空stimulationEaet-arsuppressionressionsuppressionT细胞检查点的调节1,2a·T

细胞的应答是由一个复杂的抑制(又称为“检查点”)信号和活化信号的平衡来进行调节的PD-·肿瘤可异常调节检查点和活化通路，破坏免疫应答CD137LAG-3·针对免疫检查点和活化通路，旨在促进免疫应答肿瘤治疗方法正拮抗性(阻断性)抗体在发展促进T细胞分化增殖上图仪显示工组胞的部分受体和通路LG-3=

淋巴红胞活化基因-31.Adapted

frem

Melmant,etal

Mctsre.2011-480:481-289;2.Pardoll

DM.Not

Rer

Cancer.2012;12:252-264.免疫治疗被动免疫(过继性)应接作用于肿瘤：

以兔疫机制为基础抗肿瘤单克降抗体增加免疫细胞功能GSK1572932ATG4010BelagenpimotueTergenpumatuce4Racotumcmab指中WcNiwNSCLC

免疫治疗方法—免疫检查点抑制剂潜在的，研究性的免疫治疗方法成为肺癌治疗选择CTLA-4=

细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4;PD-1=

程序化细胞死亡分子hPDL1=是存化出胞死亡分子-1配体uwdnitskiakgevacessed

26

March

2014;NCCN

Guitelnes

NSCLC

V22013;Pelers

5

et

al

Ann

Oncol.201223wi⁵6-vi64肿瘤免疫治疗

CTLA-4

抑制剂

FD-1

抑制剂FD-L1

排制剂主

动

免

疫作用于免疫系统本身抗原依赖性

抗原非依赖性巴维昔单抗EGFR抑

制

剂调节工细施功能过继免疫治疗激活性受体过维性细胞转移细胞因子抑制性受体竞争性抗体TM-3疫

苗X401.靶

向T

细胞共抑制分子的单抗治疗CFLA-4

、PD-1

与配体相结合可导致：T

细胞对于肿瘤细胞的杀伤效应减弱，持续的

信号可导致T细胞功能耗竭，包括增殖、分泌

细胞因子、裂解肿瘤细胞的功能下调。共刺玻信号美体CD

28C×404-18g'刺敏晚。

(+)肺癌主动免疫治疗共折制位号受体CTzA-4PD-I

Pb-Lr

配

体球细陀被

学死

癌细配存记↓

(

一

)抑制丁细胞T

胞(-2

)细胞4CTLA-4

Cp28

TcRCD8o

肿瘤批原AHCCD86木对突状细胞阻断共抑制分子信号能够活化T细胞，激活抗肿瘤免疫应答肿瘤细吃(+)4TC

R肿

癌

拉

厚

MHCc-T

细

胞4PD-托体PD-LJ拉本PD-IPD-L4.免疫部分(1)恶性肿瘤的免疫特征和免疫治疗靶点(2).目前热门的免疫治疗进展；a.抗CTLA-4

Ipilimumab等)b.抗PD-1

(Nivolumab,MK3475

等)抗PD-L1(MPDL-3280A

等)c.通过补体受体3

(CR-3)

依赖性机制激活：

Imprime

PGG2.新靶向药物和化疗的联合a.Necitumumab联合化疗用于鳞癌一线治疗b.Ramucirumab

联合化疗用于二线治疗主

要

内

容CTLA-4:一下调

T-cell

活化□

Ipilimumab:一全人源化单克隆抗体一阻断CTLA-4受体一增强

T

cell

活化Korman,PeggsIpilimumabandAllison:Adv.In

Immunol.2006;90:297-339Ipilimumab:

作

用

机

理CTLA4PILIIMUIMABB7

bloeksCTLA-4CD28TCRMHCAPCT-cel]activationCTLA4T

cell

T

cell

TcellTCRMHCAPCTCRMHCAPCT-cel]potentiationT-cel]inhibitionCTLA4B7CD28B7近年来临床研究中治疗肺癌明确有效的单抗CTLA-4

mAb1.Ipilimumabt

ui

l

lli

r

NSCLC

and

for

SCLC

.2.TremelimumabAnother

antibody

targeting

the

CTLA-4molecule,is

being

tested

in

a

phase

Il

clinical

trial:oefdsnclutrialsIaeristabhapmnlitipiesopeneingOtheNowA

phase

ll

trial

of

ipilimumab

plus

chemotherapy

before

surgery

for

patients

with

NSCLC.A

phase

l

trial

of

ipilimumab

plus

targeted

therapies

(erlotinib

or

crizotinib)for

patients

withaitp

e

late),a

c-Kit

inhibitor,for

patientsy.ssentinibmutangGlGFnpvudiabhanclumlsor,imaeliocancof

ipiCwhedialCLctrSanINwAst主要内容4.免疫部分(1)恶性肿瘤的免疫特征和免疫治疗靶点(2).目前热门的免疫治疗进展；a.抗CTLA-4

(pilimumab等)b.

抗PD-1(Nivolumab,MK3475

等

)2.新靶向药物和化疗的联合a.Necitumumab

联合化疗用于鳞癌一线治疗b.Ramucirumab

联合化疗用于二线治疗抗

PD-L1(MPDL-3280A

等

)c.通过补体受体3

(CR-3)

依赖性机制激活：

Imprime

PGGB7Antbody

—

CTUA-4

AntibodyAntibody抗

PD-1/PD-L1Priming

phase

Effector

phaseNegatvefegulationPD-1°PD-LIRibas

A.N

Engl

J

Med

2012;366(26):2517-2519.inhibitd

signalsActivationsignalsDendrticcelPeripheraltissueymphnodeT

cellT

celler

cellCD28MHCMHCTCRTCRB⁷TargetAntibodyMoleculeCompanyDevelopmentstagePD-1Nivolumab-BMS-936558Fullyhuman

IgG4Bristol-MyersSquibbPhase

Imultiple

tumorsPidilizumab

CT-011Humanized

lgG1CureTechPhase

ll

multipletumorsLambrolizumabMK-3475Humanized

lgG4MerckPhase

l-IlPD-L1BMS-936559Fullyhuman

IgG4Bristol-MyersSquibbPhase

lMedi-4736Engineeredhuman

lgG1MedimmunePhase

IMPDL-3280AEngineeredhuman

lgG1GenentechPhase

I-IlClinicalDevelopmentofInhibitorsof

PD-1

ImmuneCheckpoint1.Nivolumab2.Pembrolizumab(MK-3475)抗PD-1抗PD-11.Nivolumab2.Pembrolizumab(MK-3475)Nivolumab:

持久有效，里程碑意义的生存时间MPDL3289A研究评价该药

在NSCLC治

疗

中

“力挽狂澜”HistologyDose

mg/kgORR

%(n/N)SD>24

wks

%(n/N)Median

OS(95%Cl)SquamousAll

doses16.7(9/54)14.8(8/54)9.2(7.3,12.5)10

(0/18)26.7(4/15)8.0(2.6,13.3)322.2(4/18)5.6(1/18)9.5(6.7,NE)1023.8(5/21)14.3(3/21)10.5(7.8,12.5)Non-squamousAll

doses17.6(13/74)6.8(5/74)10.1(7.2,13.7)15.6(1/18)5.6(1/18)9.9(5.6,22.7)326.3(5/19)10.5(2/19)18.2(10.3,18.2)1018.9(7/37)5.3(2/37)7.4(4.6,12.4)EfficacyofNivolumab

in

NSCLCBrahmerJetal.ASCO2013NivolumabTotal

NsCLC

PatientCohort

PopulattonORR

17%UnknownORR

13%PD-L1Status与

PD-L1

表

达50|tonine

GLe2oie

Fe

oe5Patients.这是一项开放标签的、多中心、多国家参与的随机试验结果.期中分析结果：Nivolumab

组患者的中位OS为9.2个月(95%

CI:7.3,13.3),多西他赛组为6个月(95%

CI:5.1,7.3)[风险比0.59%

CI:0.44,0.79,p=0.00025]。Nivolumab

的

最

新

进

展75mg/m²

多西他

赛

q3w(N=137)(PD-1)-阻断抗体3mg/kgNivolumabq2w(N=135)癌ECOG

PS

0-1EGFR

阴

性ALK

阴

性含铂方案化疗后进展·IV

期转移性的鳞状细胞·

·

·

·R

1:1OSOS■

因期中分析结果出色，施贵宝公司提前终止试验，美国FDA2015年3月4日批准了nivolumab

用于治疗在经铂为基础化疗期间或化疗后发生疾病进展的转移性鳞状细胞非小细胞肺癌oNivolumab

的最新进展1.Nivolumab2.Pembrolizumab

(MK-3475)抗PD-1Pembrolizumab

(MK-3475)治

疗

晚

期NSC

LC的

安

全性和临床活性Rizvi

NA,et

al.2014ASCO

Abstract8007.第一次给药的60天内强制性活检疗效评估■每9周进行一次■主要评估标准：

RECIST

v1.1(独立中心评估)■次要评估标准：免疫相关疗效标准(irRC)(研究者审查)RizviNA,etal.2014ASCOAbstract8007.KEYNOTE-001:

研

究

设

计ECOG

PS

0-1EGFR

阴性ALK

阴

性PD-L1

阳性≥1%无全身性类固醇治疗

无自身免疫性疾病无或稳定的脑转移Pembrolizumab

10mg/kg

q3w(PD-1)-

阻断抗体Pembrolizumab10mg/kg

q2w·IV

期NSCLC患者疾病进展疾病进展·

·

·

·

·

·

·R

1:1抗肿瘤活性(RECIST

v1.1,

中心评估)*包括确认和未确认缓解；

b数据截止日期为2014年3月3日

Garon

EB,et

al.2014

ESMO

Abstract

LBA4生存期评估：初治

vs.复治Time,monthsProgression-FreeSurvival,Treatment

Naive

45

39

25

11

4

0Previously

Treated

217

159

81

33

13

2

0PFS(RECISTv1.1,Central

Review)GaronEB,etal.2014ESMOAbstractLBA4OverallSurvival,%Time,weeksn

at

risk452174119238146OSO0133324772078Q3W2

Q3W10

Q2W10mg/kg生存期评估：不同剂量6

66

5

55

55

5

5

3

3

1014113112211499

84

56

41

2719

10

9

1

OO11510810591

80

63

4021

14

5

2

0

O

0GaronEB,etal.2014ESMOAbstractLBA4overall

survival,%Time,monthsmg/kgmg/kg61411155106870Q

O22715260440134OS040PD-L1表达水平与缓解率50类

别

1■

全组(N=129)■强阳性(n=41)■弱阳性(n=46)

■阴性(n=42)221710GaronEB,etal.2014ESMOAbstractLBA4ORR(%)4035302520151037PFS(RECISTv1.1,Central

Review)Time,weeks生存期评估：

PD-L1表达·

PD-L1强阳性患者较弱阳性/阴性患者的PFS

更长(HR-0.52;95%CI:0.33-0.80)

·

PD-L1强阳性患者较弱阳性/阴性患者的OS

更长(HR-0.59;95%CI:0.35-0.99)n

at

riskStrongWeakNegative4453492843301817

9631712

6

0

0157100445349435142384838383440343429323031

262621272214211818

118

69

8

5

5

4

8

5

44

0

0PD-L1强阳性：

>=50%的肿瘤细胞

PD-L1弱阳性：1-49%的肿瘤细胞染色阴性为PD-L1

无

表

达GaronEB,etal.2014ESMOAbstractLBA4overallSurvival,%治疗相关的不良事件任何等级不良事件，发生率>5%

3-4级不良事件或不良事件导致停药*仅列出了1-2级特定不良事件术语

RizviNA,etal.2014ASCOAbstract8007.mPembrolizumab

毒性可耐受、可控■

Pembrolizumab一线治疗PD-L1+NSCLC

的抗肿瘤活性稳健-RECIST评估的ORR为2

6%

,irRC评

估的

为

4

7

%-RECIST和irRC评估的缓解者中分别有100%和90%仍维持缓解(中位缓解持续时间仍

未达到)一

RECIST

和irRC

评估的缓解者中分别有64%和86%仍接受治疗-RECIST

和irRC

评估中位PFS

分别为27周和37周■

额外的50例既往未接受治疗的PD-L1+

患者入组K

EYNOTE-0

01研究，进行生物标记物验证部分的研究一

在最终分析时，总人群将采用临床试验检测的50%截点进行分析总结与结论KEYNOTE-024比较pembrolizumab

单独治疗与含铂类双药化疗对于既往未接受治疗的PD-L1+转移性NSCLC患者疗效的3期研究

2014年9月开始进行招募KEYNOTE-010比较两个剂量pembrolizumab

与多西他赛对于既往接受治疗的NSCLC

患者疗效的2/3期研究Rizvi

NA,et

al.2014ASCOAbstract

8007.抗

P

D

-

L

1MPDL-3280A全

组(n=175)21%19%42%NSCLC(n=53)

23%17%

45%非鳞

癌

(

n

=

42

)21%17%44%MPDL3280A

(

抗PD-L1):Phasela(NSCLC)疗效(研究者评估):鳞癌与非鳞癌疗效相似Soria

JC,et

al.2013

ESMO

Abstract

3408.RECIST

(ORR)24周PFS鳞癌(n=11)SD≥24

周1.146%27%18%MPDL3280Ala期

(NSCLC):IHC·

疗效(研究者评估):PD-L1表达与临床获益相关ORR83%(5/6)46%(6/13)31%(8/26)40%(21/53)NSCLC人群

(n=53)IHC

3I

H

C

2

和

3IHC

1合

计P

(n/n)17%(1/6)23%(3/13)38%(10/2

6)亚组分析Soria

JC,et

al.2013

ESMO

Abstract3408.%(n/n)23%(12/53)MPDL3280A

最

新

进

展■

2015.5.13罗氏公司更新了一项试验结果，该试验有287名既

往有过治疗的非小细胞肺癌患者参与，试验结果显示，与那

些以化疗治疗的患者相比，这款免疫治疗药物使那些有最高

水平该生物标志物患者的死亡风险降低53%。生存期的改善还可以在有较低PD-L1水平的患者中观察到，但差异并不明显。“PD-L1表达越多，受益越大，”罗氏基因

泰克单元的首席医疗官Horning

如是称。在5月13日发布的科

学总结或摘要中，数据进行了更新，结果将在这个月底要召开美国临床肿瘤学会年会上公布。■MPDL3280A正被研究用于一系列不同类型癌症的治疗，

该

药物已被美国FDA

授予突破性治疗药物资格。4.免疫部分(1)抵性肿瘤的免疫特征和免疫治疗靶点(2).目前热门的免疫治疗进展；a.抗CTLA-4

(Ipilimumab等)b.抗PD-1

(Nivolumab,MK3475

等)抗PD-L1(MPDL-3280A

等)c.通过补体受体3

(CR-3)

依赖性机制激活：Imprime

PGG2.新

化疗用于鳞癌一线治疗b.Ramucirumab

联合化疗用于二线治疗umab

联合化疗的联合m和itu物ec药N向a靶主

要

内

容W.Engel-Riedel(Koln,Germany),F.Schneller(Munich,Germany),M.Wolf(Kassel,Germany),W.Schuette(Halle/Saale,Germany)J.Lowe(Eagan,United

States

ofAmerica),P.Mattson

(Eagan,United

States

ofAmerica),M.Gargano(Eagan,UnitedStatesofAmerica),M.L.Patchen(Eagan,United

States

of

America),R.D.Huhn

(Eagan,United

States

ofAmerica),A.Braun

(Eagan,United

States

of

America)Imprime

PGG一线治疗IV期NSCLC的

一项随机对照多中心的Ⅱ期临床研究W.Engel-Riedel

et

al.2014

ESMO,AbstractLBA32Imprime

PGG

是一种新型的天然免疫细胞调节因子，可以通过补体受体3

(CR-3)依赖性机制激活中性粒细胞，单核细胞和巨噬细

胞对抗补体调理肿瘤细胞，从而发挥抗肿瘤作用。试

验

设

计紫杉+卡铂+贝伐单抗+Imprime

PGG(n=61)IV期NSCLC既往未接受过

(n

9

)贝伐单抗+Imprime

PGG

维持治疗主要终点：

ORR次

要

终点：

DCR,PFS,OS紫杉+卡铂+贝伐单抗

(n=31)W.Engel-Riedel

et

al.2014ESMO,Abstract贝伐单抗维持治疗和安

全

性LBA322:1主

要

终

点

ORRImprime

PGGGroup20离0%-20%40吨4084离-10c*W.Engel-Riedelet

a对照组试验组aadacen

change

n

sho年

6研究结论：Imprime

PCC

联合贝伐单抗和化疗对于晚期NSCLC

尚未显示优势1008lmprime

PGG在0.4次

要

终

点

PFS

OS,fonolpolent

suwivlngTime(months)ImmutotheraeyImmune

TargetNo.afPatientsStageResults8LP-25MUC1171B/tWafter

first-Ine

perapy3-yr0S

31%torBLP-25

and

17%tor

BSC

(P=035)**TG4010MUC165IB/IW

win

frst-linechemotherapyMS12.7mos

for

TG4010with

coocurrent

chemotherapyand

14.9mos

for

TG4010withseq

ential

chemotherapy'*TG4010MUC1148B/IWwihfirst-linechemotherapy6-moPFS43.2%for

TG4010

and

35.1%tor

chemotherapyalone

(P-.307PCIMAvaxEGFEpidermallgrowthtactor80B/TWafter

first-lne

chemotheraeyMS11.7moswith

GAR

and

3.6

mos

with

PARMAGE-A3MAGE-A3182B/llaher

completeresectionHRforPFS.73

(95%CL

0.45-1.16)withMAGE-A3comparedwithstandard

of

care'*Belagenpumatucel-LTGF-P275IIIA/IIIB/TV

aPercompietion

of

therapyMS581dayswith

high

vaccine

doses

and

252dys

wh

low

vaccine

doses

(P-.0186)TalactoferrinNonspecific110B/IW

incombinabionwith

tirst-Ine

chemotherapyRR47%wthTLFand

29%wn

placebo(P=05)TalactoferrinNonspecific100B/IW

incombinafionwith

first-Ine

chemotherapy0S3.7moswithBSC

and

6.1mos

withtalactoferin"(P…04)lpilimumabCTLA4204IB/IWor

recurrent

diseasein

combination

witnfirt-line

chomntharanvImmune-relatedPFS5.7

mos

for

ipilimumab*chemonerapyvs4.6mos

forplaceboAchemnharan

OR…72P.N5BSC=bestsupportivecare.GAR=goodantibodyresponse,HR

shazardratio.MS

-median

survival,NSCLC

=non-smal

cell

lung

cancer,OR=cjectveresponse.OS-overal

survwal,PAR=Poorantibodyresponse.PFS=progression-tree

survival,RR=responserate.非

小

细

胞

型

肺

癌

免

疫

治

疗

进

展Table.—Summary

of

Non-Small

Cel

Lung

Caneer

Immuneeherapy

TrialsCancer

Control

January

2013,Vol.20,No.14.免疫部分(1)抵性肿瘤的免疫特征和免疫治疗靶点(2).目前热门的免疫治疗进展；a.抗CTLA-4

Ipilimumab

等)b.抗PD-1

(Nivolumab,MK3475

等)抗PD-L1(MPDL-3280A

等)c.通过补体受体3

(CR-3)

依赖性机制激活：

Imprime

PGG2.新靶向药物和化疗的联合a.Necitumumab联合化疗用于鳞癌一线治疗：QRE研究

b.Ramucirumab联合化疗用于二线治疗：REVEL研究主

要

内

容比较健择/顺铂+Necitumumab与单纯健

择

/

顺

铂

一

线

治

疗IV

期

鳞

状NSCLC的多中心随机开放IⅢ期SQUIRE

研究ThatcherN,etal.2014ASCOAbstract8008.Gem-Cis+Neciq3w(n=545)Necitumumab800mgD1,8健择1250mg/m²D1

,8顺铂75mg/m²D1R】

1:1

最多6个周期·ECOG

PS

0-2

Gem-Cisq3w(n=548)健择1250mg/m²D1,8(

s

vs

南美²D1亚)/m和印度vs

东顺铂75mg洲和澳大利亚)欧2，v北美(0-1■

主要终点：OS■

次要终点：PFS、ORR、

安全性■

探索性终点：

EGFR

蛋白表达(IHC、H-

评分)患者选择并非基于EGFR

蛋白表达影像学肿瘤评估(研究者解读):基线和每6周进行一次直到PD强制性进行组织收集SQUIRE:

研

究

设

计Neci

q3wNecitumumab800mg

D1,8ThatcherN,etal.2014ASCOAbstract8008.入组标准·I

NSCLCEGFR抗体PR/CR/SDPDPDPDOS

(ITT)中位随访：

Gem-Cis+Neci25.2

个月；

Gem-Cis

24.8个月

Thatcher

N,et

al.2014

ASCO

Abstract

8008.肿

瘤

缓

解

情

况(ITT)ThatcherN,etal.2014ASCOAbstract8008.研究后全身治疗(ITT)8008.安全性ThatcherN,etal.2014ASCOAbstract8008.总结与结论■SQUIRE研究是迄今规模最大的一项转移性鳞状NSCLC一线治疗的随机3期研究■研究达到其主要终点，

OS显著改善在各终点及预设亚组中观察到一致的结果，包括ECOG

PS

2亚组■Necitumumab

联合健择/顺铂治疗安全性可接受■SQUIRE研究是转移性鳞状NSCLC治疗领域的一项重要进展,在该领域过去二十年的进展非常有限ThatcherN,etal.2014ASCOAbstract8008.比较Ramucirumab+

多西他赛与安慰剂+多西他赛二线治疗NSCLC

的随

机

、

双

盲

、

Ⅲ

期CiuleanuTE,etal.2014ASCOAbstractLBA8006.REVEL

研究■

主要终点：

OS■

次要终点：PFS、ORR、安全性、患者报告结局■

分层因素：-

EGFR

PS

0

vs.1一

性

别一

既往维持治疗一

人

种REVEL

研

究

设

计Ramucirumab

1