耐药背景抗生素选择课件

多重耐药菌感染抗生素选择的思考

浙江大学医学院附属第二医院感染性疾病科刘进耐药背景抗生素选择In1999,TimemagazinenamedFlemingoneofthe100MostImportantPeopleofthe20thCentury抗生素：辉辉的历史！耐药背景抗生素选择2010201220142030抗生素：辉辉的历史！难堪的未来！？中国抗生素后时代耐药背景抗生素选择2014年CHINET耐药监测主要菌种分布耐药背景抗生素选择2014年浙医二院临床分离细菌排名表耐药背景抗生素选择肺克大肠MDR肠杆菌科细菌及耐碳青霉烯类肠杆菌科细菌（CRE）耐药背景抗生素选择ESBLs为肠杆菌科当前最主要的耐药机制CTX-M-15对头孢他啶的催化能力明显增加，产CTX-M-15菌株对头孢他啶高度耐药研究显示，与其他产CTX-M菌株相比，产CTX-M-15大肠埃希菌更容易对抗菌药物多重耐药，增加治疗困难耐药背景抗生素选择耐药背景抗生素选择肠杆菌中产ESBLs菌株检出率呈高水平稳定2005-2013年CHINET耐药监测结果显示肠杆菌中产ESBLs菌株的检出率高1、汪复,等.中国感染与化疗杂志.2006;6(5):289-295.2、汪复.中国感染与化疗杂志.2008年;8(1):1-9.3、汪复等.中国感染与化疗杂志.2008;8(5):325-333.4、汪复等.中国感染与化疗杂志.2009;9(5):321-330.5、汪复等.中国感染与化疗杂志.1010;10(5):325-334.6、朱德妹,等.中国感染与化疗杂志.2011;11(5):321-330.7、胡付品,等.中国感染与化疗杂志.2012;12(5):321-330.8、汪复等.中国感染与化疗杂志.2013;13(5):321-330.耐药背景抗生素选择研究作者（年份）产ESBLs大肠埃希菌（%）产ESBLs肺炎克雷伯菌（%）HayakawaKetal(2013)10.9-LingTKetal(2006)1617HawserSPetal(2009)3615.2王辉等（2012）-38.8赵德军等（2008）13.5-社区感染产ESBLs细菌的比例AntimicrobAgentsChemother.2013Aug;57(8):4010-8.AntimicrobAgentsChemother.2006Jan;50(1):374-8.AntimicrobAgentsChemother.2009Aug;53(8):3280-4.中华结核和呼吸杂志.2012，35（2）:113-119中华医院感染学杂志.2008，18（11）：1627-1631耐药背景抗生素选择近10年中国CTX-M型占ESBLs所有基因型的70%以上。CTX-M-15型ESBLs比例明显上升。AntimicrobAgentsChemother.2013Aug;57(8):4010-8.耐药背景抗生素选择A.Vasudevanetal.JournalofGlobalAntimicrobialResistance.2013(1)123–130.产ESBLs肠杆菌科细菌重症感染显著增加死亡死亡风险因素(RR)一项对纳入16项相关的研究，对产ESBLs肠杆菌科细菌菌血症等重症感染患者的死亡率和延迟治疗方案对临床治疗结果的影响的荟萃分析风险(RR:1.8595%CI:1.39-2.47,P＜0.001)耐药背景抗生素选择既往抗菌治疗(尤其是头孢菌素和青霉素治疗)医院获得性感染住院时间>14天入住ICU插管(包括胃造口术/经鼻胃管、尿路插管、中心静脉插管)机械通气KangCIetal.AnnHematol.2012Jan;91(1):115-21.产ESBL肠杆菌感染的高危因素耐药背景抗生素选择当今对MDR肠杆菌科临床有效抗生素的认识PitoutJDD.Drugs2010;70(3):313-333碳青霉烯类酶抑制剂复合剂头孢他啶、头孢吡肟头霉素类氨基糖苷类氟喹诺酮类替加环素NDM-1—耐药背景抗生素选择2014耐药背景抗生素选择2014耐药背景抗生素选择

碳青霉烯类对产ESBLs细菌敏感性很高，临床疗效显著，

在严重感染或其他抗菌药物治疗疗效不佳时，可选择碳青

霉烯类抗菌药物。

大多临床医生倾向于运用碳青霉烯类联合氨基糖苷类治疗

产ESBLs细菌引起的严重感染，但迄今尚无确切临床研究证明。我国产超广谱

β-内酰胺酶细菌感染防治专家共识中华医学杂志2014年6月24日第94卷第24期耐药背景抗生素选择β内酰胺类/β内酰胺酶抑制剂复方药物可首选用于产ESBLs

细菌所致的轻度至中度感染，但由于对产ESBLs细菌感染

的临床疗效不够理想，故对产ESBLs细菌严重感染的患者，

不宜作为首选药物。

在已上市的β内酰胺类/β内酰胺酶抑制剂复方中，以头孢

哌酮/舒巴坦和哌拉西林/他唑巴坦的抗菌作用较强。

当细菌产生大量

β内酰胺酶时，β内酰胺类/β内酰胺酶抑制

剂复方的抗菌活性也会降低。我国产超广谱

β-内酰胺酶细菌感染防治专家共识中华医学杂志2014年6月24日第94卷第24期耐药背景抗生素选择酶抑制剂复合制剂的地位轻中度感染：可选择头孢哌酮/舒巴坦，哌拉西林/他唑巴坦需加大剂量使用：头孢哌酮/舒巴坦2g/3g，q8h；

哌拉西林/他唑巴坦4.5g，q6h其他β-内酰胺/β-内酰胺酶复合制剂不推荐使用AJIC,Vol.36No.4Supplement2013:S83针对产ESBL肠杆菌耐药背景抗生素选择其他抗菌药物

氨基糖苷类可作为产ESBLs细菌严重感染时的联合用药之一。

喹诺酮类可用于治疗产ESBLs细菌引起的轻、中度尿路感染。

头霉素类抗菌活性并不很强，可以作为产ESBLs细菌的次选药物，需

要注意到是，头霉素类易诱导细菌产生诱导（AmpC酶），从而出现

耐药。

青霉素类和头孢菌素均耐药，即使体外试验对某些青霉素

类、头孢菌

素敏感，临床上也应视为耐药，原则上不选用。我国产超广谱

β-内酰胺酶细菌感染防治专家共识中华医学杂志2014年6月24日第94卷第24期耐药背景抗生素选择对CRE抗生素治疗的选择耐药背景抗生素选择耐药背景抗生素选择碳青霉烯耐药肠杆菌科细菌的风险因素JInfectControl.2013Feb;41(2)180-2.风险因素OR值95%CIP值肾功能不全2.4(0.8-6.9)0.11入住ICU2.5(0.9-7.0)0.10意识障碍2.9(0.8-10.4)0.11居住在长期护理机构3.2(0.9-11.5)0.0490天内用过碳青霉烯类等抗生素3.4(0.7-15.4)0.02伴有糖尿病4.0(1.1-14.7)0.03入院时，基础功能差4.1(0.9-18.5)0.07伴有神经系统疾病5.6(1.7-18.1)0.004耐药背景抗生素选择耐药背景抗生素选择耐药背景抗生素选择CRE≈XDR耐药背景抗生素选择耐药背景抗生素选择耐药背景抗生素选择耐药背景抗生素选择KPC-Kp感染预后的意大利研究

5个试验中心罗马、博洛尼亚、热那亚、都灵和乌迪内

截止到2013年12月，对661例患者进行了分析院内死亡率为44%14天死亡率为34%BSI为39%，其他感染为24%TumbarelloM.ECCMID10-13May2014,Barcelona耐药背景抗生素选择SouhaS.Kanj,MayoClinProc.•March2011;86(3):250-259耐药背景抗生素选择两药联合三药联合1.替加环素为基础的联合：

替加环素+氨基糖苷类

替加环素+碳青霉烯类

替加环素+磷霉素

替加环素+多粘菌素2.多粘菌素为基础的联合：

多粘菌素+碳青霉烯类

多粘菌素+磷霉素3.其他联合：

磷霉素+氨基糖苷类

头孢他啶或头孢吡肟+阿莫西林克拉维酸

氨曲南+氨基糖苷类厄他培南+多立培南替加环素+多粘菌素+碳青霉烯类治疗CRE感染的联合方案—2014中国XDR感染诊治专家共识

耐药背景抗生素选择对肠杆菌科抗生素的选择抗菌药物适应人群碳青霉烯替加环素头孢哌酮/舒巴坦哌拉西林/他唑巴坦头孢他啶头孢吡肟头孢三嗪头霉素类重症、免疫抑制、存在ESBLs高危因素患者的首选

非重症、非免疫抑制的ESBLs高危因素患者

碳青霉烯、替加环素有效后的替换非ESBLs高危因素、社区非重症患者

CRE：CRE高危因素、碳青霉烯类或酶抑制剂复合制剂治疗无效

替加环素±碳青霉烯类、氨基糖苷类、磷霉素、黏菌素

MDN-1：替加环素＋黏菌素、氨基糖苷类、碳青霉烯类、磷霉素耐药背景抗生素选择

MDR非发酵菌及碳青霉烯耐药铜绿（CRPA）和不动（CRAB）耐药背景抗生素选择MDR铜绿假单胞菌感染高危因素MDR铜绿假单胞菌感染的单因素分析参数MDR铜绿假单胞菌(n=40)对照组(n=212)OR(95%CI)P值化疗13(32.5)26(12.2)3.44(1.43–7.93)0.001皮质激素治疗19(47.5)27(12.7)6.19(2.74–13.80)<0.001中性粒细胞计数<500/mm38(20)5(2.3)10.35(2.74–42.18)<0.001外科引流14(35)24(11.3)4.21(1.77–9.72)<0.001全身营养14(35)24(11.3)4.21(1.77–9.72)<0.001住院时间41±2320±29——<0.001中心静脉插管35(87.5)45(21.2)25.97(9.25–88.40)<0.001机械通气21(52.5)22(10.3)9.54(4.14–21.84)<0.001经鼻胃管14(35)27(12.7)3.68(1.56–8.34)<0.001尿路插管24(60)56(26.4)4.17(1.95–9.02)<0.001既往接受抗菌治疗31(77.5)83(39.1)5.35(2.32–13.36)<0.001Epidemiol.Infect..2011;139:1740–1749.一项回顾性病例对照研究。病例组患者为2006-2007年入院的铜绿假单胞菌血流感染患者，其中MDR铜绿假单胞菌感染患者40例，非-MDR铜绿假单胞菌感染患者66例；在评估铜绿假单胞菌感染的高危因素及预后。耐药背景抗生素选择2014耐药背景抗生素选择2013年铜绿假单胞菌下呼吸道感染诊治专家共识中华医学会呼吸病学分会感染学组耐药背景抗生素选择头孢哌酮/舒巴坦应对铜绿假单胞菌耐药率较低舒普深3.0q8~6h，增加临床疗效较好的药物经济学符合治疗原则的作为联合的核心对CRAB、CRE、CRPA筛选和播散压力小耐药背景抗生素选择耐药背景抗生素选择耐药背景抗生素选择

泛耐药铜绿假单胞菌感染常见感染--VAP术后腹腔感染--ICU重症病人等治疗多粘菌素B、多粘菌素E（colistin）：肾毒性、神经系统不良反应下述抗菌药大剂量、延长滴注时间、联合并应用“时间差”

亚胺（美罗）培南、头孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦

磷霉素、环丙沙星、阿米卡星、利福平、氨曲南新药研发？合用丙球（老年患者）？Drugs2013;670:351-368耐药背景抗生素选择MDR鲍曼不动杆菌感染高危因素参数非MDR-AB(n=25)MDR-AB(n=24)OR(95%CI)P值鲍曼不动杆菌定植4(16)11(45.8)4.42(1.17-16.92)0.02感染前住院时间3(0-50)15.5(0-94)1.04(1.002-1.08)0.008入住ICU3(12)9(37.5)4.40(1.02-18.99)0.04既往使用抗菌药物14(56)24(100)——<0.001抗菌药物数量2(1-6)4.5(2-9)1.89(1.16-3.07)0.003经鼻胃管6(24)16(66.7)6.33(1.81-22.11)0.003中心静脉插管3(12)17(70.8)17.81(4.00-79.28)<0.001机械通气4(16)14(58.3)7.35(1.92-28.14)0.002APACHEII评分17(4-35)24(14-45)1.11(1.02-1.21)0.005SoutheastAsianJTropMedPublicHealth.2011;42(3):693-703.一项前瞻性病例分析，评估MDR鲍曼不动杆菌所致菌血症的高危因素耐药背景抗生素选择耐药背景抗生素选择耐药背景抗生素选择2014耐药背景抗生素选择头孢哌酮/舒巴坦应对不动杆菌舒巴坦对不动杆菌的亲和力高耐药率最低临床疗效好对ESBLs、VRE的抗生素选择性压力小舒巴坦对染色体天然携带AmpC酶没有诱导性耐药背景抗生素选择药物选择方案与推荐剂量（国内）药物方案剂量（菌株及严重程度）舒巴坦单用/联合4g/d，可增至6~8g，分3~4次（国外）头胞哌酮/舒巴坦

单用/联合3g（2:1）q8h或q6h碳青霉烯类

单用/联合IMP或EMP1gq8h或q6hCNS中EMP可加至2gq8h多西环素联合100mgq12h静脉或口服氨基糖苷类（丁卡）联合15~20mg/kg/d（国外）0.6/d（国内）严重感染且肾功能正常加至0.8/d多粘菌素E联合2.5~5mg/kg/d或200~400万u，分2~4次替加环素联合100mg首剂，以后50mgq12h中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识。中华医学杂志2012,92(2):76-85耐药背景抗生素选择耐药背景抗生素选择PDR-AB感染抗生素选择常见感染--VAP术后腹腔感染--ICU重症病人上述病人--血流感染治疗替加环素、多粘菌素B、多粘菌素E（colistin）无上述药物时，可选用本单位敏感性最高的不同类药物

大剂量联合应用，如：下述抗菌药大剂量、延长滴注时间、联合

头孢哌酮/舒巴坦、碳青霉烯类——为核心

磷霉素、环丙沙星、阿米卡星、利福平——联合

碳青霉烯类+头孢哌酮/舒巴坦

头孢哌酮/舒巴坦+氨苄西林/舒巴坦合用丙球？Drugs2013;670:351-368耐药背景抗生素选择2013CHINET

舒普深是唯一一个对院内临床常见G-菌耐药率最低的抗生素舒普深亚胺培南美罗培南哌拉西林/他唑巴坦头孢吡肟头孢他啶大肠埃希菌6133.921.728.4肺炎克雷伯菌15.81013.513.820.530.6铜绿假单胞菌16.627.125.116.716.424.4不动杆菌34.559.362.5596170.4肠杆菌属9.24.36.49.79.19.1嗜麦芽窄食单胞菌27.3CLSI无推荐CLSI无推荐CLSI无推荐CLSI无推荐44.9非发酵菌26.146.343.538.440.747.2绿色表示耐药率<40%橙色表示耐药率>40%CLSI（ClinicalandLaboratoryStandardsInstitute）美国【临床实验室标准化协会】

耐药背景抗生素选择阳性球菌MRS、VRE耐药背景抗生素选择2014耐药背景抗生素选择2014耐药背景抗生素选择MRSA感染重要的高危因素长期住院高龄、营养不良及慢性疾病病人前期使用多种抗生素侵袭性治疗在ICU内机体免疫低下外科手术、创伤及烧伤使用呼吸机

MRSA的鼻部定植

抗革兰阴性抗生素

屏障功能丧失耐药背景抗生素选择2014耐药背景抗生素选择2014耐药背景抗生素选择当今MRSA感染抗生素治疗关键

临床有效性用药时效性脏器损害性疾病复杂性总体预后性

而非单纯敏感性耐药背景抗生素选择耐药背景抗生素选择耐药背景抗生素选择小结（1）我国院内感染主要责任菌是肺克、大肠、铜绿、不动和金葡肠杆菌正从ESBL走向CRE时代；非发酵菌已进入XDR、PDR时代；金葡菌早处于MRS年代更为棘手的问题是上述耐药菌的院内、外夹攻针对MDR感染抗生素选择的策略是：既要抗感染有效，又要防止群体耐药病情评估、参照时间、把握因素、分层选药、尽早针对、有效联合、确定最佳给药方案进行“精准抗感染”为当今抗生素治疗的追求目标耐药背景抗生素选择头孢哌酮/舒巴坦当今使用特点（小结2）不动杆菌的首选铜绿假单胞菌单药治疗或联合治疗的最佳选择之一嗜麦芽窄食假单胞菌的最佳选择之一产ESBLs肠杆菌科非重症感染的最佳选择之一重症混合感染的最佳选择之一碳青霉烯类敏感肠杆菌科或非发酵菌的最佳转换减轻碳青霉烯类暴露的最佳替代药物耐药背景抗生素选择浙江大学医学院附属第二医院感染性疾病科刘进抗感染领域若干老问题与新回答耐药背景抗生素选择问题1：杀菌剂是否可与抑菌剂联用？理论上成立：抑菌剂（静止期）

杀菌剂（繁殖期）拮抗杀菌剂与抑菌剂

不能合用杀菌剂到底能不能与抑菌剂合用？历史上：治疗脑膜炎双球菌：

青霉素死亡率16%

磺胺嘧啶死亡率31%

青霉素联合磺胺死亡率43%此后未再有相关文献报告上世纪80年代报道“β-内酰胺类联合阿奇霉素减低CAP死亡率”耐药背景抗生素选择问题2-1：头孢菌素是否可与碳青霉烯类联用？抗菌药物联合应用的结果协同作用1＋1>2相加作用1＋1=2无关作用1＋1=1拮抗作用1＋1<1联合用药的目的是获得协同作用或相加作用，避免拮抗作用责任菌A：仅对头孢菌素敏感责任菌B：仅对碳青霉烯敏感联合：1+1=1+1当今回答耐药背景抗生素选择主要针对GPB的β-内酰胺类与主要针对GNB的β-内酰胺类在特定情

况下可以应用：β-内酰胺类联合氨基糖苷类是治疗重症感染的经典联合方案，但

是氨基糖苷类的耳肾毒性多见，有人推荐在特殊人群，特别是老

年人和有肾功能减损者，以氨曲南取代氨基糖苷类：氨曲南+头孢

拉定，即“双β-内酰胺类联合”，而且研究表明二者亦具有相当程

度的协同作用。问题2-2：头孢菌素之间是否可以联用？当今回答耐药背景抗生素选择问题2-3：碳青霉烯之间是否可以联用？当今回答

1.替加环素为基础的联合：

替加环素+氨基糖苷类

替加环素+碳青霉烯类

替加环素+磷霉素

替加环素+多粘菌素2.多粘菌素为基础的联合：

多粘菌素+碳青霉烯类

多粘菌素+磷霉素3.其他联合：

磷霉素+氨基糖苷类

头孢他啶或头孢吡肟+阿莫西林克拉维酸

氨曲南+氨基糖苷类

厄他培南+多立培南（双碳青霉烯）

治疗CRE感染的联合方案—2014中国XDR感染诊治专家共识

两药联合耐药背景抗生素选择具有抗厌氧菌活性药物专性抗厌氧菌活性

甲硝唑、替硝唑

几乎总有抗厌氧菌活性碳青霉烯类BL/BLI氯霉素

通常含有抗厌氧菌活性头霉素类林可酰胺类广谱青霉素

呈现不同抗厌氧菌活性青霉素四环素万古霉素大环内酯类FQs问题3：已选择具有抗厌氧菌活性抗生素

是否还要联合专性抗厌氧菌抗生素？耐药背景抗生素选择混合感染中厌氧菌感染的强度份额（厌氧菌菌量）不大时，如吸入性肺炎或腹腔感染（混合感染50%，其中厌氧菌强度

份额一般为30%左右）但在治疗过程中，当混合感染中厌氧菌强度份额≥50%时，如脓肿形成、包裹、引流不畅等经判断混合感染中厌氧菌为主要责任菌

中-重度单一厌氧菌感染，选用专性抗厌氧菌抗生素当今回答可以不加用考虑加用须加用单用耐药背景抗生素选择问题4：降价治疗的说法正确吗？

应用广谱抗生素改善预后

(降低死亡率，预防器官功能障碍，缩短住院时间)随后(48~72小时)根据微生物学检查注重降级治疗，减少耐药发生、提高成本效益比Chest.2001;120(3):955-70.降阶梯治疗

(De-escalationTherapy)耐药背景抗生素选择碳青霉烯类头孢哌酮/舒巴坦+万古霉素

VRE

PSSP

青霉素

达托霉素

对责任菌是“升阶”治疗

转换治疗switchtherapy从经验针对

从广谱窄谱

从抗菌谱是“降阶”

对责任菌是“升阶”或“平阶”当今回答耐药背景抗生素选择问题5：何时静脉给药可转为口服？不同品种的转换：静脉头孢哌酮/舒巴坦口服莫西沙星相似品种的转换：静脉头孢他啶口服头孢地尼同一品种的转换：静脉莫西沙星口服莫西沙星

静脉利奈唑胺口服利奈唑胺合适的转换时机？需要重叠1~2个剂量吗？

转换后疗效反复，可以再逆转换重回静脉给药吗？……耐药背景抗生素选择问题6：BBB功能在颅脑损伤和开颅手术后

是否依然存在？耐药背景抗生素选择

沙门菌属、志贺菌属

第一和第二代头孢菌素、头霉素、氨基糖苷类

李斯特菌

头孢菌素

ESBLs产生菌、MRSA、MRCNS

氨曲南、头孢菌素、青霉素等所有β内酰胺类

肠球菌

头孢菌素、克林霉素、复方新诺明、氨基糖苷类（除高浓度）问题7：哪些抗菌药物体外敏感但在体内无效？当今回答耐药背景抗生素选择问题8：究竟哪些抗生素属于时间依赖或是浓度依赖InternationalJournalofAntimicrobialAgents32(2008)294–301a.轻度感染（免疫功能正常）；b.严重感染且免疫功能异常；c.7.5mg/kgQ12h;d.7.5mg/kgQ8h;e.根据临床前研究；f.葡萄球菌和链球菌。时间依赖型理想PD参数达到临床疗效的PK/PD值β-内酰胺类T>MIC>50a;>70