个体化用药基因检测在心脑血管疾病诊疗中的应用

个体化用药基因检测在心脑血管疾病诊疗中的应用据联合国世界卫生组织统计，全球死亡患者中三分之一是死于不合理用药，而非死于自然疾病本身。药物是把双刃剑，既能治病，也能“致病”。基因组的多态性是导致药物反应差异性的重要因素。为什么？国内外个体化用药基因检测的背景2013年10月FDA发表了《为个体化用药铺平道路：FDA在医疗产品发展新时代中的作用》。共识：成功的个体化用药需要的不仅是单纯地针对疾病的药物治疗，还需要包括疾病诊断和药物选择等辅助措施的同时跟进。2005年3月FDA颁布了《药物基因组学资料呈递指南》。规定：药厂在提交新药申请时，必须同时提供该药的药物基因组学资料，以推进个体化用药进程。国外2015年1月20日奥巴马在国情咨文演讲中提出了“精准医学”(PrecisionMedicine)计划。国内外个体化用药基因检测的背景2015年7月31日国家卫计委医政医管局下达关于印发《药物代谢酶和药物作用靶点基因检测技术指南(试行)》和《肿瘤个体化治疗检测技术指南(试行)》的通知意味：开展基于个体差异的个性化用药指导的必要性和紧迫性已经在宏观层面达成共识。2007年我国国家卫生部已明确将个体化用药基因检测项目列入临床检测目录，国家食品药品监督管理局（CFDA）也明确将基因检测诊断试剂产品归为Ⅲ类体外诊断试剂管理。国内标志：中国版“精准医疗”实质推进阶段的开始。心脑血管用药中的个体化基因检测一项协议2014年目前全美有71,000,000人患有高胆固醇症，其中43,000,000人使用他汀类药物来降低胆固醇。双方共同研究出一套基于基因检测和DNA差异的治疗方案，该方案能具体指导他汀类药物在治疗心脏病、肥胖、糖尿病上的使用。CDC心脑血管用药中的个体化基因检测我国每年约有350万人死于心血管病，预计到2030年中国的心血管疾病发病率还将增长50%以上。心脑血管用药中的个体化基因检测目前高血压患者服用降压药物的比例约50%，但在使用降压药的患者中，仅大约30%的病人血压控制在适当水平心脑血管用药中的个体化基因检测《药物代谢酶和药物作用靶点基因检测技术指南（试行）》中，推荐了25个检测项目。其中，有8个项目的检测试剂盒获得了CFDA的认证。其中，6个项目与心脑血管用药有关。序号检测项目涉

及

药

物用

药

指

导1ALDH2*2多态性检测硝酸甘油携带ALDH2*2等位基因的心绞痛患者尽可能改用其他急救药物，避免硝酸甘油舌下含服无效。2CYP2C9*3多态性检测华法林、塞来昔布、洛沙坦将CYP2C9和VKORC1基因型代入华法林剂量计算公式计算初始用药剂量；减少携带CYP2C9*3的个体塞来昔布的用药剂量；适当增加携带CYP2C9*3等位基因的高血压患者洛沙坦的用药剂量。3CYP2C19*2和*3多态性检测氯吡格雷、S-美芬妥英、奥美拉唑、阿米替林、伏立康唑、安定、去甲安定增加PM基因型个体氯吡格雷的剂量，或选用其他不经CYP2C19代谢的抗血小板药物如替格瑞洛等；PM基因型个体阿米替林的起始剂量降低至常规剂量的50％并严密监测血药浓度；PM基因型患者应用伏立康唑时容易出现毒副反应，建议适当减少剂量。4SLCO1B1521T>C多态性检测辛伐他汀、西立伐他汀、匹伐他汀、阿托伐他汀携带521C等位基因的患者慎用辛伐他汀和西立伐他汀，以降低发生肌病的风险，具体可根据FDA推荐剂量表（附表2）。5APOE多态性检测普伐他汀基因型为E2/E2的高血脂症患者建议选用普伐他汀治疗，以提高降脂疗效。6VKORC1-1639G>A多态性检测华法林携带-1639A等位基因的个体应减少华法林的用药剂量，具体可根据华法林剂量计算公式确定华法林的起始用药剂量。与心脑血管用药相关的基因多态性临床检测项目介绍

ALDH2多态性检测与心脑血管用药相关的基因多态性临床检测项目介绍

ALDH2多态性检测ALDH2基因型硝酸酯酶活性用药建议中国人群发生频率Glu504Glu(*1/*1）100%可用硝酸甘油61%Glu504Lys(*1/*2)8-15%慎用32%Lys504Lys(*2/*2)6-7%不用7%与心脑血管用药相关的基因多态性临床检测项目介绍

CYP2C9和VKORC1基因多态性检测与心脑血管用药相关的基因多态性临床检测项目介绍国际华法林药物基因组学联合会(theInternationalWarfarinPharmaeogeneticsConsortium)制定的个体华法林剂量方案。与心脑血管用药相关的基因多态性临床检测项目介绍

CYP2C19多态性检测基因型图示备注代谢速度中国人频率(n=283)*1/*1（636GG,681GG）EM快42.4%*1/*2(636GG,681GA)IM中43.4%*1/*3(636GA,681GG)*2/*2(636GG,681AA)PM慢14.2%*3/*3(636AA,681GG)*2/*3(636GA,681GA)与心脑血管用药相关的基因多态性临床检测项目介绍

SLCO1B1多态性检测

与心脑血管用药相关的基因多态性临床检测项目介绍

SLCO1B1多态性检测

PhenotypeExamplesofdiplotypes

Genotypeatrs4149056ImplicationsforsimvastatinDosingrecommendationsforsimvastatin

ClassificationofrecommendationsNormalfunction,Homozygouswild-type*1a/*1a,*1a/*1b,*1b/*1bTTNormalmyopathyriskPrescribedesiredstartingdoseandadjustdosesofsimvastatinbasedondisease-specificguidelines.StrongIntermediatefunction,Heterozygous*1a/*5,*1a/*15,*1a/*17,*1b/*5,*1b/*15,*1b/*17TCIntermediatemyopathyriskPrescribealowerdoseorconsideranalternativestatin(e.g.pravastatinorrosuvastatin);considerroutineCKsurveillance.StrongLowfunction,Homozygousvariantormutant*5/*5,*5/*15,*5/*17,*15/*15,*15/*17,*17/*17CCHighmyopathyriskPrescribealowerdoseorconsideranalternativestatin(e.g.pravastatinorrosuvastatin);considerroutineCKsurveillance.Strong与心脑血管用药相关的基因多态性临床检测项目介绍

APOE多态性检测近期心脑血管药物的遗传药理学的研究状况及未来发展方向遗传药理学（pharmacogenetics）是研究临床药物治疗中个体反应差异的遗传学因素的学科，认为遗传多态性可引起不同个体在服用药物时的药理学及毒理学的不同效果，从而引起药物治疗效果的差异。近期心脑血管药物的遗传药理学的研究状况及未来发展方向最近五年心脑血管药物的遗传药理学的研究方向1.探讨遗传药理学对各种心血管疾病治疗的影响Pirmohamed,M.,Burnside,G.,Eriksson,N.,Jorgensen,A.L.,Toh,C.H.,Nicholson,T.etal.Arandomizedtrialofgenotype-guideddosingofWarfarin.N.Engl.J.Med.（IF=55.873）369,2294–2303(2013).Mega,J.L.,Simon,T.,Collet,J.P.,Anderson,J.L.,Antman,E.M.,Bliden,K.etal.Reduced-functionCYP2C19genotypeandriskofadverseclinicaloutcomesamongpatientstreatedwithclopidogrelpredominantlyforPCI:ameta-analysis.JAMA（IF=35.289）304,1821–1830(2010).Verhoef,T.I.,Ragia,G.,deBoer,A.,Barallon,R.,Kolovou,G.,Kolovou,V.etal.Arandomizedtrialofgenotype-guideddosingofacenocoumarolandphenprocoumon.N.Engl.J.Med.（IF=55.873）369,2304–2312(2013).探讨基因多态性的临床治疗有效性近期心脑血管药物的遗传药理学的研究状况及未来发展方向最近五年心脑血管药物的遗传药理学的研究方向2.比较不同种族或人群中药物相关基因的差异Perera,M.A.,Cavallari,L.H.,Limdi,N.A.,Gamazon,E.R.,Konkashbaev,A.,Daneshjou,R.etal.GeneticvariantsassociatedwithwarfarindoseinAfrican-Americanindividuals:agenome-wideassociationstudy.Lancet（IF=45.217）382,790–796(2013).Kurose,K.,Sugiyama,E.&Saito,Y.Populationdifferencesinmajorfunctionalpolymorphismsofpharmacokinetics/pharmacodynamics-relatedgenesinEasternAsiansandEuropeans:implicationsintheclinicaltrialsfornoveldrugdevelopment.DrugMetab.Pharmacokinet.（IF=2.568）27,9–54(2012).Roth,J.A.,Boudreau,D.,Fujii,M.M.,Farin,F.M.,Rettie,A.E.,Thummel,K.E.etal.GeneticriskfactorsformajorbleedinginWarfarinpatientsinacommunitysetting.Clin.Pharmacol.Ther.（IF=7.903）95,636–643(2014).探讨不同人群遗传药理学的异同近期心脑血管药物的遗传药理学的研究状况及未来发展方向最近五年心脑血管药物的遗传药理学的研究方向3.应用先进或特别的分析或实验手段对临床数据或数据库数据进行分析Holmes,M.V.,Perel,P.,Shah,T.,Hingorani,A.D.&Casas,J.P.CYP2C19genotype,clopidogrelmetabolism,plateletfunction,andcardiovascularevents:asystematicreviewandmeta-analysis.JAMA（IF=35.289）306,2704–2714(2011).Elens,L.,Becker,M.L.,Haufroid,V.,Hofman,A.,Visser,L.E.,Uitterlinden,A.G.etal.NovelCYP3A4intron6singlenucleotidepolymorphismisassociatedwithsimvastatin-mediatedcholesterolreductionintheRotterdamStudy.Pharmacogenet.Genomics（IF=3.481）21,861–866(2011).Ellinor,P.T.,Lunetta,K.L.,Albert,C.M.,Glazer,N.L.,Ritchie,M.D.,Smith,A.V.etal.Meta-analysisidentifiessixnewsusceptibilitylociforatrialfibrillation.Nat.Genet.（IF=29.352）44,670–675(2012).用到特别的分析手段近期心脑血管药物的遗传药理学的研究状况及未来发展方向最近五年心脑血管药物的遗传药理学的研究方向4.研究新的或不常见的遗传药理学相关基因Peters,B.J.,Rodin,A.S.,Klungel,O.H.,Stricker,B.H.,deBoer,A.&Maitland-vanderZee,A.H.VariantsofADAMTS1modifytheeffectivenessofstatinsinreducingtheriskofmyocardialinfarction.Pharmacogenet.Genomics（IF=3.481）20,766–774(2010).Mega,J.L.,Close,S.L.,Wiviott,S.D.,Shen,L.,Walker,J.R.,Simon,T.etal.GeneticvariantsinABCB1andCYP2C19andcardiovascularoutcomesaftertreatmentwithclopidogrelandprasugrelintheTRITON-TIMI38trial:apharmacogeneticanalysis.Lancet

（IF=45.217）376,1312–1319(2010).Bouman,H.J.,Schomig,E.,vanWerkum,J.W.,Velder,J.,Hackeng,C.M.,Hirschhauser,C.etal.Paraoxonase-1isamajordeterminantofclopidogrelefficacy.Nat.Med.（IF=27.363）17,110–116(2011).研究对象不常见近期心脑血管药物的遗传药理学的研究状况及未来发展方向最近五年心脑血管药物的遗传药理学的研究方向5.受过去研究启发的具有新意的研究MyocardialInfarctionGeneticsConsortium,I.,Stitziel,N.O.,Won,H.H.,Morrison,A.C.,Peloso,G.M.,Do,R.etal.InactivatingmutationsinNPC1L1andprotectionfromcoronaryheartdisease.N.Engl.J.Med.（IF=55.873）371,2072–2082(2014).思路奇特新颖NPC1L1蛋白质抑制剂LDL突变NPC1L1LDL?近期心脑血管药物的遗传药理学的研究状况及未来发展方向最近五年心脑血管药物的遗传药理学的研究方向6.规模庞大的研究项目TheTGandHDLWorkingGroupoftheExomeSequencingProject,N.H.,Lung,andBloodInstitute.Loss-of-functionmutationsinAPOC3,triglycerides,andcoronarydisease.N.Engl.J.Med.（IF=55.873）371,22–31(2014).参与人数多、耗时长、体量巨大3734检测18666发现APOC3降低甘油三酯验证110,970近期心脑血管药物的遗传药理学的研究状况及未来发展方向最近五年心脑血管药物的遗传药理学的研究方向7.唱反调Kimmel,S.E.,French,B.,Kasner,S.E.,Johnson,J.A.,Anderson,J.L.,Gage,B.F.etal.ApharmacogeneticversusaclinicalalgorithmforWarfarindosing.N.Engl.J.Med.（IF=55.873）369,2283–2293(2013).并没有完全颠覆根本理论2.建立在充足的数据基础上基因涉及药物药理文献CYP2C19氯吡格雷、普拉格雷抗凝（1）、（4）、（9）、（13）CYP2C9华法林、醋硝香豆素、苯丙香豆素抗凝（2）、（3）、（4）、（5）、（6）VKORC1华法林、醋硝香豆素、苯丙香豆素抗凝（2）、（3）、（5）、（6）SLCO1B1辛伐他汀、瑞舒伐他汀、西立伐他汀降脂（4）、（8）、（17）CYP4F2华法林抗凝（6）ATP-结合盒G2基因瑞舒伐他汀降脂（7）V257M瑞舒伐他汀降脂（7）CYP3A4辛伐他汀降脂（10）CLMN降脂（11）APOC1降脂（11）ABCB1普拉格雷、氯吡格雷抗凝（13）PON1氯吡格雷抗凝（14）ADAMTS1他汀类药物降脂（16）近PITX2、ZFHX3、KCNN3AADs抗心律失常（18）NPC1L1基因降脂（20）APOC3降脂（21）近期心脑血管药物的遗传药理学的研究状况及未来发展方向最近五年心脑血管药物的遗传药理学的研究方向总结近期心脑血管药物的遗传药理学的研究状况及未来发展方向遗传药理学研究未来可能的发展方向1.与其他学科交叉形成的研究方向Koeth,R.A.,Wang,Z.,Levison,B.S.,Buffa,J.A.,Org,E.,Sheehy,B.T.etal.IntestinalmicrobiotametabolismofL-carnitine,anutrientinredmeat,promotesatherosclerosis.Nat.Med.（IF=27.363）19,576–585(2013).Tang,W.H.,Wang,Z.,Levison,B.S.,Koeth,R.A.,Britt,E.B.,Fu,X.etal.Intestinalmicrobialmet