化学制药生产的工艺条件（化学制药技术课件）

化学制药生产工艺条件的探索主要内容第一节影响化学反应及产品质量的工艺条件第二节通过实验室小试探索工艺条件第三节中试放大研究工艺条件第四节药品生产中工艺条件的确定第五节生产工艺规程和岗位操作法探讨药物工艺研究中的实践及其有关理论，需要研究反应物分子到生成物分子的变革及其过程。反应过程的内因（物质的性能）反应过程的外因（反应条件）合成药物工艺研究需要探索化学反应条件对反应物所起作用的规律性。只有对化学反应的内因和外因，以及它们之间的相互关系深入了解后，才能正确地将两者统一起来考虑，才有可能获得最佳的工艺。第一节影响化学反应及产品质量的工艺条件一、反应物的配料比与浓度基元反应凡反应物分子在碰撞中一步直接转化为生成物分子的反应称为基元反应。非基元反应凡反应物分子要经过若干步，即若干个基元反应才能转化为生成物的反应，称为非基元反应。对于任何基元反应，反应速度总是与它的反应物浓度的乘积成正比。如伯卤代烃的水解：1、化学反应过程化学反应按其过程，可分为：简单反应—由一个基元反应组成的化学反应，称为简单反应。复杂反应—两个基元反应构成的化学反应则称为复杂反应。如可逆反应、平行反应和连续反应等。质量作用定律当温度不变时，反应当瞬间反应速度与直接参与反应的物质瞬间浓度的乘积成正比，并且每种反应物浓度的指数等于反应式中各反应物的系数。2、反应机理（1）单分子反应

在一基元反应过程中，若只有一分子参与反应，则称为单分子反应。反应速度与反应物浓度成正比。

热分解反应、异构化反应、分子重排、酮型和烯醇型的互变异构。（2）双分子反应

当两分子碰撞时相互作用而发生的反应称为双分子反应，也即二级反应。反应速度与反应物的乘积（相当于二次方）成正比。2、反应机理加成反应、取代反应、消除反应等。（3）零级反应

若反应速度与反应物浓度无关，而仅受其它因素影响的反应为零级反应，其反应速度为常数。2、反应机理如某些光化学反应、表面催化反应、电解反应等。正反应速度随着时间逐渐减小，逆反应速度逐渐增大，直到两个反应速度相等。利用影响化学平衡移动的因素，使得化学反应向有利于生产需要的方向移动。（4）可逆反应2、反应机理（5）平行反应2、反应机理酸性重排平行反应，增加氯化铵用量（5）平行反应2、反应机理控制乙烯与苯的摩尔比，过量苯可以循环套用CH2CH2CH2CH2CH2CH2C2H5(C2H5)2(C2H5)n,AlCl3,AlCl3,AlCl3（6）连串反应2、反应机理二、加料次序对热效应较小、无特殊副反应的反应，加料次序对收率的影响不大。热效应较大同时也可能发生副反应的反应，加料次序往往直接影响收率的高低。

维生素C生产过程中的酮化反应（老工艺）是在酮化罐内加入含量96~98％、水分0.5％以下的丙酮，冷却至5℃，缓缓加入发烟硫酸，然后再加入山梨糖。次序不能颠倒，否则糖易碳化。酮化反应的中和反应是先将液碱(38％)在中和罐中冷却至-5℃，然后将酮化液(-8℃)一次迅速地倾注入中和罐中，控制pH7.5-8.5。因为双酮糖在酸中不稳定，所以迅速中和使之保持碱性是非常重要的。应用实例1

在巴比妥生产中的乙基化反应中，除配料比中溴乙烷的用量要超过理论量10%以上外，加料次序对乙基化反应至关重要。应用实例2正确的加料次序应该是先加乙醇钠，再加丙二酸二乙酯，最后滴加溴乙烷。若将丙二酸二乙酯与溴乙烷的加料次序颠倒，则溴乙烷和乙醇钠的作用机会大大增加，生成大量乙醚，而使乙基化反应失败。三、反应时间与终点控制GMP规定原料药的生产工艺对合成终点有两类控制：时间控制、反应终点控制。适宜反应时间：主要取决于反应过程化学变化的完成情况，或者说反应是否已达到终点。反应终点的控制：主要测定反应系统中是否尚有未反应的原料存在或其残存量是否达到一定的限度。

Q7A（原料药的优良制造规范指南）规定“如果工艺规程规定有时限，应当遵守，以保证中间体或原料药的质量”。时间上的任何偏差都应当记录并解释原因。1.薄层色谱法三、反应终点控制方法2.高效液相色谱（HPLC）法三、反应终点控制方法3.气相色谱（GC）法三、反应终点控制方法4.纸色谱法三、反应终点控制方法

以反应物或生成物的物理性质判断反应终点

。

根据反应现象，若反应物或产物的物理性质发生明显变化，可以此作为反应终点监控的依据，判断反应终点。如密度、溶解度、结晶形态。

如催化氢化反应一般以吸氢量来控制反应终点，当氢气吸收达到理论量时,氢气压强不再下降或下降速度很慢，即表示反应已达到终点。三、反应终点控制方法注意：问：实际原料药制备过程中，对反应终点的控制，有时不单以反应时间来控制，也用到TLC、HPLC等在控制。如果两样都在同时运用，申报资料时用哪种方式来表述？答：由于有机化学反应一般难以定量进行，为尽量提高反应原料的转化率、降低副反应的发生，选择合适的反应终止时间非常重要。一般在研究中，常常采用TLC、HPLC等方法来监控反应进程，并根据监控情况选择合适的时间终止反应。通过上述研究，会发现一些反应在反应条件得到较好控制后，其反应进程与时间相关性较好，则可直接依据时间控制反应终点，而不再采用TLC、HPLC等方法来监控，可以减少一些工作量。如果单用反应时间控制反应终点，需要说明反应时间确定的依据；对于单用TLC、HPLC或者TLC、HPLC与反应时间同时运用控制反应终点的情况，在申报资料中按照实际情况表述即可。四、反应温度和压强1、反应温度（1）温度对反应速率的影响范特霍夫近似规则

如果不需要精确的数据或数据不全，可用范特霍夫规则大略估计出温度对反应速率的影响。例题：若某一反应A→B近似地满足范特霍夫规则。今使这个反应在两个不同的温度下进行，且起始浓度相同，并达到同样的反应程度（即相同的转化率），当反应在390K下进行时，需要10分钟。试估计在290K进行时，需要多少时间？解：这是一个未知级数的反应，只能从n级反应通式找k与T的关系由于初始浓度与反应程度都相同，所以得到：若取范特霍夫规则中的低限温度T对k的影晌：

Ｔ稍有变化，k有较大变化，尤其Ｅa较大时其变化更明显。

（１）升高温度更有利于Ｅa较大的反应进行；

（２）一个反应在低温时速率随温度变化比在高温时显著得多。

如由实验测得某一反应在一系列不同温度时的k值，以lgk对1/T作图，可得一直线，直线的斜率为－Ｅa/(2.303R)，在纵坐标的截距为lgA，利用直线的斜率，可求反应的Ｅa。在Ｔ1、T2时，

①

②

②－①得：

或阿仑尼乌斯公式圆满解决了两个问题：

①Ｔ对速率的影响：Ｅa一定，Ｔ越高，越大，k越大，速率越大，k与Ｔ呈指数关系，Ｔ稍有变化，k有较大变化

②Ｅa对速率的影响：Ｔ一定，Ea越小，越大，k越大，速率越大。

（1）一般反应：反应速率k与温度t是指数关系可用阿累尼乌斯方程计算（2）爆炸反应四种类型四种类型（4）特殊反应（3）催化加氢或酶催化反应吸热反应（ΔHo>0），T

，K，有利。放热反应（ΔHo<0），T

，K

，不利。（2）温度对化学平衡的影响2、压强

由于压强对固体和液体几乎无影响，因此，对无气体参加的反应，压强对化学反应速率的影响可忽略不计。对于有气体参加的反应，其他条件不变时，改变压强，对化学反应速率产生显著的影响。根本原因是引起浓度的改变。1、压力影响化学平衡；2、加压可增加气体在液体中的溶解度或催化剂表面的浓度，促进反应进行；3、加压可提高反应物或溶剂的沸点，提高反应温度，缩短反应时间。2、压强五、溶剂

1.溶剂的作用

稀释剂，帮助反应散热或传热，并使反应分子能够均匀分布，增加分子间碰撞和接触机会，从而加速反应进程。重结晶法精制产品。要求：不活泼性:即不要在反应物、试剂和溶剂之间产生副反应，或在重结晶时，溶剂与产物发生化学反应。2.溶剂的分类按化学组成分：（1）无机溶剂：水、液氨、液体二氧化硫、氟化氢、浓硫酸、熔融氢氧化钠和氢氧化钾、四氯化钛、三氯化磷合三氯氧磷等。（2）有机溶剂：脂烃、环烷烃、芳烃、卤代烃、醇、醚、酚、醛、酮、羧酸、

羧酸酯、硝基物、胺、腈、酰胺、砜和亚砜、杂环化合物等。按是否含有易取代的氢原子：质子溶剂：

含有易取代的氢原子。往往分子中带有羟基或氨基的溶剂，即可以给出H+的溶剂都可以被叫做质子化溶剂。如水、甲醇、乙醇、甲酸、氟化氢和氨等。与含阴离子的反应物发生氢键结合；与阳离子的孤电子对配价；与中性分子中的氧原子或氮原子形成氢键；由于偶极矩作用产生溶剂化作用。非质子溶剂：不含易取代的氢原子。如二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、二恶烷、六甲基磷酰胺与四氢呋喃等。主要依靠偶极矩或范德华力相互作用而产生溶剂化作用。介电常数>15极性溶剂；介电常数<15非极性溶剂（惰性溶剂）非质子性极性溶剂：醚类、酮类、卤素化合物、硝基烷类、苯系、酰胺系等等惰性溶剂：脂肪烃类（正己烷、环己烷、石油醚）2.溶剂的分类3、溶剂对反应速度的影响化学制药工艺学离子型反应如：贝克曼重排，催化剂为硫酸、多聚磷酸、苯磺酰氯等

质子性溶剂，甲醇？4.溶剂对反应方向的影响例1：甲苯与溴进行溴化时，取代反应发生在苯环上，还是在甲基侧链上，可用不同极性的溶剂来控制。例2苯酚与乙酰氯进行Friedel－Crafts反应，在硝基苯溶剂中，产物主要是对位取代物。若在二硫化碳中反应，产物主要是邻位取代产物。4.溶剂对反应方向的影响以前认为产品的立体构型是无法控制的，因而，只能得到顺反异构体混合物。控制反应的溶剂和温度可以使某种构型的产物成为主要的。研究表明，当反应在非极性溶剂中进行时，有利于反式异构体的生成；在极性溶剂中进行时则有利于順式异构体的生成。5.溶剂对产品结构的影响溶剂极性的不同影响了化合物酮型－烯醇型互变异构体系中两种型式的含量，因而也影响产物收率等。

1,3-二羰基化合物存在三种互变异构体：二酮式（A）、顺式－烯醇式（B）、反式－烯醇式（C）溶剂极性降低，烯醇式含量提高。5.溶剂对产品结构的影响6、重结晶时溶剂的选择重结晶的目的：除去由原辅材料和副反应带来的杂质，达到精制和提纯的目的。

溶剂的性质：相似相溶

理想溶剂的选择：1）对杂质具有良好的溶解性；2）对结晶的药物具有所期望的溶解性；室温下微溶、接近溶剂沸点时易溶；3）结晶的状态和大小。六、催化剂一、催化剂的作用和基本特征1、定义催化剂：可明显改变化学反应速率，而本身在反应前后的化学性质和数量均不发生变化的物质。正催化剂负催化剂（阻化剂）自动催化：化学反应被其本身产物所加速的现象2、催化剂的基本特性（1）催化剂能够改变化学反应速率，但它本身不进入化学反应的计量。（2）催化剂对反应具有特殊的选择性不同类型的化学反应，有各自适宜的催化剂；对于同样的反应物系统，应用不同的催化剂，可以获得不同的产物。六、催化剂C2H5OHCH2=CH2+H2OCH3CHO+H2C2H5OC2H5+H2OCH2=CH-CH=CH2+H2O+H2Al2O3CuH2SO4ZnO.Cr2O3350~360℃200~250℃140℃400~500℃

催化剂具有特殊的选择性。不同类型的化学反应，有各自适宜的催化剂；对于同样的反应物系统，应用不同的催化剂，可以获得不同的产物。3、催化剂的活性及其影响因素催化剂的活性就是催化剂的催化能力。在工业上常用单位时间内单位重量（或单位表面积）的催化剂在指定条件下所得到的产品量来表示。例如：接触法生产硫酸，24h生产1吨硫酸需要催化剂100Kg，则活性A：影响催化剂活性的因素较多：1)温度温度对催化剂活性影响很大，温度太低时，催化剂的活性小，反应速度很慢，随着温度上升，反应速度逐渐增大，但达到最大反应速度后，又开始降低。绝大多数催化剂都有活性温度范围。3、催化剂的活性及其影响因素2)助催化剂

在制备催化剂时，往往加入少量物质（<10%），这种物质对反应的活性很小，但却能显著提高催化剂活性、稳定性或选择性。合成氨的Fe催化剂，加入45％三氧化二铝、1～2％氧化钾和1％氧化铜作为助催化剂，可使Fe催化剂活性显著提高。3、催化剂的活性及其影响因素3)载体（担体）

常把催化剂负载在某种惰性物质上，这种物质称为载体。常用的载体活性碳、硅藻土等。使用载体可以使催化剂分散，从而使有效面积增大，既可以提高其活性，又可以节约其用量。还可以增加催化剂的机械强度，防止其活性组分在高温下发生熔结现象，影响催化剂的使用寿命。减少催化剂的流失。改善后处理工艺。3、催化剂的活性及其影响因素4)催化剂毒物

对于催化剂的活性有抑制作用的物质，叫做催化毒物。有些催化剂对毒物非常敏感，微量的催化毒物即可以使催化剂的活性减少甚至消失。3、催化剂的活性及其影响因素酸碱催化是指在溶液中的均相酸碱催化反应，它在有机合成中的应用广泛。Lewis酸—这个中性分子，虽无酸的功能基团，但如其结构中有一个原子尚未完全满足的价电子层，且能与另一个具有一对未共享电子的原子发生结合，形成配位键化合物的称Lewis酸。4、酸碱催化通常，催化反应是将反应过程分成几步降低活化能。催化剂必须容易与反应物之一作用，形成中间络合物；这中间络合物又必须是活泼的，即容易与另一反应物发生作用，重新释放出催化剂。对于许多极性分子间的反应，容易放出质子或接受质子的物质，如酸碱很符合这个条件，故而成为良好的催化剂。4、酸碱催化常用酸性催化剂有无机酸，如盐酸，氢溴酸、氢碘酸、硫酸、磷酸等；弱碱强酸盐，如氯化铵、吡啶盐酸盐；有机酸，如对甲苯磺酸、草酸、磺基水杨酸等。卤化物作为Lewis酸类催化剂，有AlCl3、ZnCl2、FeCl3、SnCl4、BF3、TiCl4等。（无水条件）碱性催化剂有：金属的氢氧化物、金属氧化物、弱酸的强碱盐类、有机碱、醇钠、和金属有机化合物。强酸型阳离子交换树脂（固体酸）强碱型阴离子交换树脂（固体碱）4、酸碱催化贵金属催化剂1.

概述贵金属催化剂是一种能改变化学反应速度而本身又不参与反应最终产物的贵金属材料。几乎所有的贵金属都可用作催化剂，但常用的是铂、钯、铑、银、钌等，其中尤以铂、铑应用最广。它们的d电子轨道都未填满，表面易吸附反应物，且强度适中，利于形成中间“活性化合物”，具有较高的催化活性，同时还具有耐高温、抗氧化、耐腐蚀等综合优良特性，成为最重要的催化剂材料。2、分类及应用（1）按催化反应类别，可分为均相催化用和多相催化用两大类。相催化用催化剂通常为可溶性化合物(盐或络合物)，如氯化钯、氯化铑、醋酸钯、羰基铑、三苯膦羰基铑等。多相催化用催化剂为不溶性固体物，其主要形态为金属丝网态和多孔无机载体负载金属态。金属丝网催化剂(如铂网、银网)的应用范围及用量有限。绝大多数多相催化剂为载体负载贵金属型，如Pt／A12O3、Pd／C、Ag／Al2O3、Rh／SiO2、Pt-Pd／Al2O3、Pt-Rh／Al2O3等。在全部催化反应过程中，多相催化反应占80％～90％。2、分类及应用实例：5.0%钯炭催化剂(钯碳催化剂)--贵金属加氢催化剂用于苯胺和丁二酸等医药中间体的生产，其中包括：1.炔烃加氢生成烷烃2.芳香醛加氢生成醇

3.芳香酮加氢脱羰4.芳香酮加氢生成醇

5.芳香酮还原生成烃6.芳香腈还原生成胺

7.氯代芳香烃脱卤8.芳香硝基化合物成胺

9.还原吡啶生成哌啶10.还原呋喃七、pH（酸碱度）反应介质的pH值对水解、酯化等反应的速率影响较大。对酶促反应，pH值影响很大。大多数酶适合在中性，就是pH=7时活性大，但是，少数的酶，例如胃蛋白酶，它的最适酸碱度则是在pH=2左右。强酸强碱都会使酶失活。八、搅拌搅拌的作用：使物料质点相互接触使反应介质充分混合提高热量的传递速率增加表面吸附作用促进析出均匀的结晶

化学制药生产工艺条件的探索主要内容第一节影响化学反应及产品质量的工艺条件第二节通过实验室小试探索工艺条件第三节中试放大研究工艺条件第四节药品生产中工艺条件的确定第五节生产工艺规程和岗位操作法一、小试的重要性小试是制药生产的小型模拟试验，是进行产品开发不可缺少的基本步骤。小试一般在实验室中进行，采用小量的原材料和小型的仪器设备，通过研究提示出大生产的基本原理和规律，并加快研究的速度，降低研究的费用。第二节通过实验室小试探索工艺条件1.原料的筛选原料应充分考虑原料的价格、利用率、来源供应、稳定性、毒性和安全性等因素。对选用的原料路线，进行实验筛选，并计算各种原辅材料的单耗、成本和总成本，比较技术经济可靠性和合理性，否则，小试研究成果就很难实现工业转化。小试原料通常先采用纯度较高的试剂（杂质少），可真实地反映出操作条件与原料配比对产品性能和收率的影响，容易得出可靠的结果，以减少研制新产品的阻力。纯试剂研究取得成功后，再逐一改用工业原料进行试验。工业原料中含的杂质，若对产品质量影响很小，可不加处理而直接使用；若杂质严重影响工艺过程和产品质量，就应纯化处理以后才能使用。二、小试的内容2.确定工艺流程和操作条件

当原料路线和生产方法确定之后，就需要进一步研究产品制备的工艺流程。工艺流程的可行性、可靠性和先进性，是确保产品优质、高产、低耗的关键。无论是研制新产品，还是改进旧工艺，都应该对庙宇的多种工艺进行实验选择。工艺路线确定后，还需对影响过程的因素进行比较实验，如温度、压力、时间、催化剂和某些工艺单元操作条件，都应该逐一考察。通过对实验结果的分析和总结，得出最佳的工艺条件范围和产品指标。

二、小试的内容3.毒性实验许多药物产品由于使用的需要，常常应该作毒性实验。LD50表示产品的急性毒性，即进行动物实验，一次口服、注射或皮肤用药后，到50%动物死亡的半数用药致死量，其单位为mg/kg。LD50的值越小，药剂量的毒性越大。对于食品、饮料添加剂、医药、农药及与为类健康密切相关行业使用的精细化工产品，还应该增加亚急性和慢性毒性实验。二、小试的内容4.质量分析

无论是小试、中试还是工业实验，都需要对原料、中间控制过程及三废处理利用进行准确的分析检测，才能得出有价值的结果。分析检测的方法，一般应根据需要按照现有的标准选定，如果没有标准可以借用，还应该进行分析方法的研究。二、小试的内容合成反应一般要用大量溶剂，多数情况下反应前后溶剂没有明显变化，可直接回收套用。有时溶剂中可能含有反应副产物，反应不完全的剩余原料，挥发性杂质，或溶剂的浓度改变，应通过小试研究找出回收处理的办法，并以数据说明，用回收的原料和溶剂不影响产品的质量。原料和溶剂的回收套用，不仅能降低成本，而且有利于三废处理和环境卫生。5.原料和溶剂的回收套用二、小试的内容化学制药工艺学1.问题的提出-多因素实验问题

例：某药厂为提高某产品的收率，选择了三个主要因素进行实验研究，即反应温度(A)，反应时间(B)和用碱量(C)，并确定了它们的实验范围：A：80-90℃；B：90-150Min；C：5-7%。实验目的是确定因素A、B和C对收率的影响，及哪些是主要因素，哪些是次要因素，从而确定最优生产条件，即温度、时间及用碱量各为多少才能使收率最高，试制定实验方案。三、小试实验方法设计化学制药工艺学1.问题的提出-多因素实验问题

这里，对因素A、B和C在实验范围内分别选取三个水平：A：A1=80℃、A2=85℃、A3=90℃;B：B1=90Min、B2=120Min、B3=150Min;C：C1=5%、C2=6%、C3=7%。全面实验法：A1B1C1

A2B1C1

A3B1C1A1B1C2

A2B1C2

A3B1C2A1B1C3

A2B1C3

A3B1C3A1B2C1

A2B2C1

A3B2C1A1B2C2

A2B2C2

A3B2C2A1B2C3

A2B2C3

A3B2C3A1B3C1

A2B3C1

A3B3C1A1B3C2

A2B3C2

A3B3C2A1B3C3

A2B3C3

A3B3C3化学制药工艺学

全面实验法的优点：对各因素与实验指标之间的关系剖析得比较清楚。缺点：①实验次数太多，费时、费事，当因素水平比较多时，实验将无法完成。比如选六个因素，每个因素选五个水平时，全面实验的数目是56=15625次；②不做重复实验无法估计误差；③无法区分因素的主次。1.问题的提出-多因素实验问题

化学制药工艺学简单比较法：变化一个因素而固定其它因素：固定B、C于B1、C1，使A变化，得出结果A3最好：则固定A于A3，C还是C1，使B变化，得出结果B2最好：则固定B于B2，A于A3，使C变化，实验结果以C2最好：于是得出最佳工艺条件为A3B2C2。(1)简单比较法化学制药工艺学简单比较法的优点：实验次数少；缺点：①实验点不具代表性。考察的因素水平仅局限于局部区域，不能全面地反映因素的影响；②无法分清因素的主次；③如果不进行重复实验，实验误差就估计不出来，无法确定最佳条件的精度；④无法利用数理统计方法对实验结果进行分析，展望好条件。(1)简单比较法化学制药工艺学用正交表来安排实验及分析实验结果，这种方法叫做正交实验法。正交实验的优点：①实验点代表性强，实验次数少；②不需做重复实验，就可以估计实验误差；③可以分清因素的主次；④可以使用数理统计的方法处理实验结果，展望好条件。(2)正交设计法正交实验法(表)的特点：①均衡分散性-代表性；②整齐可比性-可以用数理统计方法对实验结果进行处理。化学制药工艺学用正交表安排实验时，对于例题，有：(2)正交设计法化学制药工艺学（1）用正交表安排实验实验需要考虑的结果称为实验指标(简称指标)，可以直接用数量表示的叫定量指标，不能用数量表示的叫定性指标。定性指标可以按评定结果打分或者评出等级，可以用数量表示，称为定性指标的定量化。对实验指标可能有影响的变量称为因素，用大写字母A、B、C…表示。每个因素可能出现的状态(取值)称为因素的水平(简称水平)。(2)正交设计法化学制药工艺学（2）正交表符号的意义L9(34)

、L8(27)

(2)正交设计法化学制药工艺学（3）正交表的正交性正交表，以L9(34)为例：(2)正交设计法化学制药工艺学正交表的特点：①每个列中，“1”、“2”、“3”出现的次数相同；②任意两列，其横方向形成的九个数字对中，恰好(1,1)、(1,2)、(1,3)、(2,1)、(2,2)、(2,3)、(3,1)、(3,2)和(3,3)出现的次数相同。这两点称为正交性：均衡分散(实验点在实验范围内排列规律整齐)，整齐可比(实验点在实验范围内散布均匀)，代表性强，效率高。(2)正交设计法（4）用正交表安排实验①确定实验指标，本例中，实验目的是研究反应温度，反应时间和用碱量对收率的影响，实验指标为收率。②确定因素-水平表。(2)正交设计法化学制药工艺学③选用合适的正交表，本例可取L9(34)正交表，安排实验(因素顺序上列，水平对号入座)。④实施实验方案，获得实验结果。(2)正交设计法（5）正交实验结果的直观分析-极差分析法分析内容：①哪些因素对收率影响大，哪些因素影响小；②如果某个因素影响大，那么它取哪个水平对提高收率有利。对于因素A：A1、A2和A3各自所在的那组实验中，其它因素的1、2和3水平都分别出现了一次，于是，K1A=31+54+38=123，k1A=K1A/3=123/3=41；同理，K2A=144，k2A=48；K3A=183，k3A=61。比较k1A、k2A和k3A时，可以认为B、C和D对k1A、k2A和k3A的影响是大体相同的，于是，可以把k1A、k2A和k3A之间的差异看作是A取了三个不同水平引起的。这就是正交设计(表)的整齐可比性。(2)正交设计法化学制药工艺学类似地，K1B=141，k1B=47；K2B=165，k2B=55；K3B=144，k3B=48。在比较k1B、k2B和k3B时，可以认为A、C和D对k1B、k2B和k3B的影响是大体相同的。于