细菌和病毒双重感染性肺炎

细菌和病毒双重感染性肺炎

广州市第一人民医院呼吸内科林材元哦。2018.7.31综述的目的

回顾细菌和病毒双重感染肺炎的流行病学双重感染的发病机理和临床影响现阶段的治疗和预后。最新发现

重点介绍细菌和病毒双重感染的发病机制特别强调的流感病毒、鼻病毒、呼吸道合胞病毒和巨细胞病毒对目前诊断和管理的更新专注于提高有关于病毒和细菌双重感染病人的临床预后的未来研究方向概述

社区获得性肺炎（CAP）和医院获得性肺炎（HAP）是发病率和死亡率，住院，健康护理费和再入院的主要原因。既往观点，肺炎被认为是原发的细菌感染，然而现在公认的是原发的病毒感染以及细菌和病毒双重感染均为肺炎的病因。随着对双重感染的认识的增加，流行病学、临床表现、诊断、治疗和病人预后不断的演变，并改变了对下呼吸道感染的医学观点。流行病学

在医院和ICU里，对病毒感染的认识不断的增加。虽然双重感染的临床意义停留在调查研究领域，但是据报道病毒和细菌双重感染率在10-68%。当考虑致病菌时，肺炎链球菌仍是社区获得性肺炎最常见的单一致病菌。此外，最新研究表明很多病例同时发现了病毒感染。社区获得性肺炎有大数据支持存在双重感染，医院内双重感染也有报道。在ICU中，包括金葡菌、军团菌属和G-杆菌等致病菌在内的，继续发挥着显著的因果作用。流行病学吸道病毒流行病学近年来有所改变。病毒被认为是社区获得性肺炎的主要致病体，大约有40%的病人主要的感染原因是病毒。流感合并金葡菌、肺炎链球菌、流感嗜血杆菌和化脓性链球菌等的细菌性感染都有很好的描述。除了流感病毒以外，进一步的呼吸道病毒被描述为肺炎的潜在原因，包括呼吸道合胞病毒、鼻病毒、冠状病毒、腺病毒、人类偏肺病毒和副流感病毒。流行病学Self等人做了一个前瞻性的研究评估病毒的流行程度，包括1024名社区获得性肺炎的住院患者和759例非症状对照患者。在所有年龄层的社区获得性肺炎中，流感病毒、鼻病毒、人类偏肺病毒、副流感病毒和冠状病毒感染更常见。与对照组对比，鼻病毒在成人社区获得性肺炎中更常见，腺病毒在儿童社区获得性肺炎中更常见。虽然检测因病毒和年龄而异，但是与对照组相比，在CAP中有着更高的发病率，提示为CAP潜在的病原体。流行病学HAP的病毒感染也得到日益关注。Hong等人描述了262例入住ICU成人重症HAP患者，59例患者（22.5%）检测为病毒感染，21例（8%）为病毒细菌双重感染。Shorr等人对HAP的病毒性病原体进行评估，发现在174例HAP中，有80例微生物结果阳性，41例（22.4%）可检测到病毒。另一项最近已出版的关于ICU中HAP的回顾性研究，Loubet等人也论证了95例已行病毒检测的HAP患者中，32%可检测到病毒和14%是双重感染。因此，ICU中HAP病人病毒性感染是常见的，这种认识日益增长。流行病学对肺炎病毒感染有更深认识的一个关键原因是核酸扩增实验和PCR检测实用性的日益增长，其中有些已被组合成多元检测平台，可以检测多种潜在的病原体。尽管改良了检测，困难在于确定定植、病毒排出和感染之间的差异，这就引发了关于病毒排出是否只是疾病严重程度的标记，或者病毒存在是否会对宿主产生显著影响的问题。另外，明确细菌感染可以促进病毒排出，而病毒感染会导致继发性细菌感染这个问题是复杂的。尽管存在这种不确定性，但双重感染被认为是ICU入院、疾病严重程度和死亡率的独立危险因素。流感

流感是与病毒双重感染相关的，并且2009年H1N1病毒常常被描述成是呼吸道双重感染的经典表现。细菌双重感染可以追溯到1918年流感大流行。大约10%的下呼吸道感染患者入住ICU是继发于流感，双重感染的病理生理学是多因素的，与有利于细菌入侵肺脏解剖结构变化有关，由于宿主免疫系统与细菌毒力增强之间的直接相互作用导致毒力因子的产生，促进细菌感染。Martin-Loeches等人在一项前瞻性观察多中心研究评估流感重症患者的双重感染表明：16.6%患者有共同感染肺炎链球菌、铜绿假单胞菌、金黄色葡萄菌是最常见的病原体。双重染也是死亡率的一个具有统计学意义的独立危险因素。认识到这种复杂的相互作用，对管理流感导致的急性呼吸衰竭是极有价值的。鼻病毒

鼻病毒是上呼吸道感染的最常见病毒且是阻塞性肺病发作和肺炎的一个原因，尤其是免疫功能不全的患者。在社区获得性肺炎的住院病人中，鼻病毒被报道过，在某些研究中，作为最常见的病毒性病原体。ICU中大约10%的呼吸衰竭病人的鼻病毒检测阳性。至于双重感染，鼻病毒与肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、金黄色葡萄球菌和莫拉克氏菌属有关。一项由To等人做的回顾性研究评估了在294例成人重症患者之中鼻病毒的临床表现。其中22例（7.5%）PCR检测鼻病毒检测阳性。13例（59.1%）合并肺炎，肺炎链球菌是最常见共同病原体。进一步提高由于鼻病毒导致的临床疾病问题的深度和广度。呼吸合胞病毒

呼吸合胞病毒尽管在年长或者免疫功能不全的成人中被认为是肺炎的原因，但是也可在儿童之中引发原发感染。像流感一样，RSV导致季节性爆发，并且被检测到大约使高达约7%成年患者住院，或者因呼吸衰竭入住ICU。RSV与肺炎链球菌、莫拉克氏菌和H型流感有关，RSV与肺炎链球菌的相关性和流感一样紧密，至少在儿童中是这样。巨细胞病毒

巨细胞病毒是一种常见的病毒感染，在免疫低下人群中长期受到临床研究者的关注，但是可能会对免疫功能正常患者入住ICU有着重大的临床影响。从历史观点上来说，呼吸道检测到巨细胞病毒被认为是病毒排出。然而，CMV单独预示着存在明确免疫系统瘫痪宿主的免疫抑制状态，包括关键细胞的功能失调诸如自然杀伤细胞和T细胞，可能导致继发性感染的易感性增加。巨细胞病毒肺炎在免疫功能不全的患者更常见，但在免疫功能正常患者中机械通气相关肺炎的一个原因。CMV可能是ICU患者发病和死亡的一个独立的危险因素。发病机制

双重感染提高了C反应蛋白和PCT水平。有许多相互作用的机制，包括病毒诱导的气道损伤，促进细菌粘附，减少粘膜清除率和损害免疫系统。由于许多病毒可以破坏气道上皮层，这可能增加了呼吸道粘附合细菌易位的可能性，这是导致感染的两个关键的第一步。病毒可引起免疫系统的许多成分的失调，在细菌感染方面可能仍有类似的影响。相反，原发性细菌感染可能改变了病毒在呼吸系统中传播和感染的容易程度，导致病毒感染。进一步强调了肺微生物群系的潜在影响。诊断

获得明确细菌或者病毒性肺炎微生物学诊断可能受到检测方法的限制。痰培养和鼻咽检测依赖于患者的配合，以及咳痰和插管期间获得下呼吸道标本的能力。鼻咽标本与支气管肺泡灌洗（BAL）之间的不一致（支持BAL）。从诊断学的角度来看，是提高基于分子的病原菌培养基的利用率，包括多个病毒和难于培养的细菌性致病体。然而，检测阳性并不表示活性复制或者感染，因此需要临床医生工作并考虑阳性结果的影响。生物标志物的利用率是一个吸引人的辅助诊断。C反应蛋白和PCT是生物标记物，已被用于识别细菌感染（区别病毒），包括下呼吸道，PCT显示了在原发性病毒性肺炎患者中识别细菌感染的潜力。治疗

在支持性措施的背景下，抗生素耐药性不断上升，然而肺炎的治疗仍然依赖于抗生素。对于流感、RSV和CMV的有效治疗方法，对病毒性病原体的治疗基本上是有限的；至于其余的病毒，治疗通常仅限于支持性治疗。有越来越多的临床家对可能的辅助治疗感到兴趣，包括皮质醇减轻炎症反应，大环内酯类的免疫调节效应和提供免疫球蛋白的效用，但目前缺乏证据。预后与预防

在ICU患者中，CAP的死亡率高达40%。在双重感染中，疾病的严重程度和存活率可能进一步下降，尽管这在文献中是不一致的。需要更高的治疗水平、住院时间延长、急性呼吸窘迫综合征的发展以及抗菌疗法的并发症也都被报道过。Voiriot等人运用了代表院内死亡率与机械通气时间大于7天复杂过程的复合终点指标，阐述了双重感染对严重CAP预后的影响。在174名患者中，45名（26%）在总体上与该终点相关的双重感染，并在亚组分析中得到证实，包括基于细菌的匹配，再次表明双重感染对患者有更高的发病率和死亡率。预后与预防还有其他危险因素需要考虑，诸如被描述过的肺炎和急性心脏事件之间的联系。此外，双重感染和慢性疾病的恶化有关。最后，双重感染与最初