药物不良反应与药源性疾病

第14章

药物不良反应与药源性疾病1主要内容基本概念ADR的分型我国ADR的发生情况药源性疾病的概念诊断与治疗监测23“反应停”致“海豹样婴儿”6/7/202434蝮蛇抗栓酶致出血6/7/202445环丙沙星致皮下出血6/7/202456环丙沙星致光敏性皮炎6/7/202467环丙沙星和诺氟沙星致过敏性紫癜6/7/202478环丙沙星致双手剥脱性皮炎6/7/20248一、概念药物不良反应（AdverseDrugReaction，ADR）

合格药品在正常用法用量情况下，出现的与用药目的无关的或意外的有害反应注：《药品不良反应监察管理办法》及WHO定义9ADR辨析药物滥用（吸毒）超量误用伪劣药品差错、事故未按规定方法用药10不良事件/不良经历（ADE）

adversedrugevent/experience药物治疗期间所发生的任何不利的医疗事件或经历，该事件/经历并非一定与该药有因果关系AE→ADE→ADR11非预期不良反应

Unanticipatedadversereaction根据药物特性预料不到的ADR，性质和严重程度与文献报道或上市批文不一致的ADR12ADR的种类和临床表现形式（1）副作用（sideeffect）毒性作用（toxiceffect）后遗效性(aftereffect)变态反应（allergicreaction）继发反应（secondaryreaction）13ADR的种类和临床表现形式（2）特异质反应（idiosyncraticreaction）药物依赖性（drugdependence）致癌作用（carcinogenesis）致突变（mutagenesis）致畸作用（teratogenesis)14副作用（sideeffect）指在治疗量时出现的与治疗目的无关的不适反应较轻微，多为一过性可逆的机能变化伴随治疗作用同时出现药理学基础：作用的选择性低15毒性作用（toxiceffect）由于病人的个体差异、病理状态或合用其它药物引起敏感性增加，在治疗量时造成某种功能或器质性损害因剂量过大而发生的毒性作用，不属于ADR

16后遗效性(aftereffect)指停药后血药浓度已降至有效浓度以下，仍遗留的生物效应遗留时间可长可短、危害轻重不一与初始效应的性质可以相同、也可以不同时间过程作用部位浓度滞后于血药浓度效应过程滞后于浓度变化过程17变态反应（allergicreaction）药物作为半抗原或全抗原刺激机体而发生的非正常的免疫反应这种反应的发生与药物剂量无关或关系甚少，治疗量或极小量都可能发生临床表现：皮肤反应\系统反应（如shock）18继发反应（secondaryreaction）由于药物的治疗作用所引起的不良后果，又称为治疗矛盾二重感染（Superinfection）不是药物本身效应，而是其作用诱发的反应19特异质反应（idiosyncraticreaction）因先天性遗传异常，少数病人用药后发生与药物本身药理作用无关的有害反应红细胞葡萄糖6-磷酸脱氢酶缺损者服用伯氨喹时发生严重溶血性贫血反应严重程度一般与剂量成正比20药物依赖性（drugdependence）精神依赖性一些药物连续使用后，用药者表现出强迫性地要定期连续地使用该药的行为身体依赖性一旦停药会产生严重的戒断症状21致癌作用（carcinogenesis）化学物质诱发恶性肿瘤的作用人类恶性肿瘤80-85%为化学物质所致22致突变（mutagenesis）指引起遗传物质（DNA）的损伤性变化为实验室结论，可能是致畸、致癌作用的原因，有参考价值23致畸作用（teratogenesis)指药物影响胚胎发育而形成畸胎的作用畸胎有一定自然发生率，因果判断困难，只能估计危险度24FDA关于药物对胎儿危险度的分类？25FDA关于药物对胎儿危险度的分类类别临床对照观察动物致畸试验举例A未见胎儿损害未见胎仔损害维生素CB缺乏资料未见胎仔损害青霉素B未能证实胎损对胎仔有损害磺胺C缺乏资料对胎仔有损害利福平C缺乏资料缺乏资料喹诺酮类D有损害报道－乙胺嘧啶X已证实有损害－四环素26首剂效应（first-doseresponse）指某些药物在首剂使用时，机体对药物的反应较为强烈机体对药物作用尚未适应只发生在用药最初阶段，多为一过性27撤药反应（withdrawalreaction）由于药物长期使用，参与了机体的代谢和调节，一旦停药则使机体处于不适状态，而出现原有症状反跳或新的症状停药反跳28什么是A型ADR？29ADR的分型

（Rawlins&Thompson，1977）A型ADR（量变型异常）是由于药物的药理作用过强所致可以预测通常与剂量有关发生率高，但死亡率低30什么是B型ADR？31

与正常药理作用完全无关的一种异常反应难预测，常规毒理学筛选不能发现发生率低，但死亡率高又可分为药物异常性和病人异常性两种★药物有效成分分解、添加剂、特异质反应、过敏反应、以及致癌、致畸、致突变作用★慢乙酰化者中,肝脏N-乙酰转移酶活性低,易发生异烟肼神经毒性B型ADR（质变型异常）32ADR的分型（Rawlins&Thompson,1997）33AB分类的局限B类实际为“不属于A类的各种ADR”高度混杂★赋形剂也有其药理作用，应与主药同样对待，不宜笼统归入B类34基于机制的ADR分类A类的ADR(augmented)扩大增强反应，如毒性反应B类ADR(bizarre)促进微生物生长，如二重感染C类ADR(chronic)化学刺激反应，如静脉炎D类ADR（delivery）给药反应，如干粉吸入呛咳35基于机制的ADR分类E类（exit）撤药反应F类（familial）家族性反应，如特异质反应G类（genetoxicity）基因毒性反应，如三致H类（Hypersensitivity）过敏反应，如变态反应U类（unclassified）未分类反应，如机制不明36ADR程度分级（severity）轻度轻度不适，不影响正常功能，不需特别处理中度明显的不适，影响日常活动，需要减量/撤药或做特殊处理重度不能从事日常活动，对症治疗不缓解，需立即撤药或做紧急处理37ADR的严重性（seriousness）严重的（Seriousnessadverseevent，SAE）死亡威胁生命需住院治疗或延长住院时间永久或显著型致残、失能导致先天畸形或出生时缺陷38ADR发生时间分类最后一次给药至首次出现ADE的时间急性：0-60分钟；占4.3%亚急性：1-24小时；占86.5%潜伏性：1天-数周；占3.5%39

ADRprofile8要素临床表现严重性分级发生频率发生机理因果关系易发因素治疗及效果可逆性及结局40我国ADR发生情况每年住院病人5000多万约5%（250万）与ADR相关住院病人ADR发生率约10-20%

残疾人5000-8000万中1/3聋哑人60-80%与氨基甙类抗生素药相关41治疗ADR的费用1992年全国住院患者5222万人，45.3元/日抽样调查ADR中的10%平均延长住院6.6天费用推算共需3300万个住院日，所需费用达15亿元以上42各类药物的ADR发生率排序1、抗感染药物41.58%2、心血管药物17.22%3、神经系统药物10.71%4、生物制品及生化制品5、抗肿瘤药物6、消化系统药物

43ADR累及各系统的频率皮肤40.43%全身损害12.50%神经系统损害9.57%胃肠道损害8.16%心血管系统损害5.10%肝损害4.46%44药源性疾病的概念药源性疾病（Drug-induceddisease）是指因ADR致使机体某（几）个器官或局部组织产生功能性或器质性损害而出现的一系列临床症状与体征。45ADR与药源性疾病的关系46药源性疾病分类A型药源性疾病为药理作用增强所致，与剂量有关，发生率高（70-80%），死亡率低。B型药源性疾病与正常药理作用无关，与剂量有关，发生率低（20-30%），死亡率高。如过敏反应。47诱发药源性疾病的因素药物方面的原因剂量、剂型、杂质、污染机体方面的因素年龄、性别、病理状态给药方法的影响误用、滥用、配伍、途径用药持续时间过长联合用药不当减药或停药48常见药源性疾病1.药源性肝脏疾病2.药源性肾脏疾病3.药源性心脏病4.药源性肺疾病5.药源性血液系统疾病6.药源性神经系统疾病49药源性肝病(1)肝细胞坏死型对乙酰氨基酚、西咪替丁可致肝细胞大量坏死肝炎型异烟肼、保泰松等常可引起急性肝炎型损害脂肪变性型乙醇、糖皮质激素、四环素等50药源性肝病（2）胆汁淤积型和胆管坏死型

氯丙嗪、利福平、红霉素、甾体类药物肿瘤型长期口服避孕药可诱发肝细胞癌51药源性肾病根据药物肾毒性分类分为三类严重肾毒性药物两性霉素B、新霉素、头孢噻啶等容易有肾毒性药物氨基甙类、万古霉素可能有肾毒性药物青霉素类、四环素、利福平等52药源性肾病临床类型肾功能障碍影响肾小球滤过、肾小管分泌、重吸收、浓缩功能的药物均可引起，如非甾体类抗炎药急性肾功能衰竭

如非甾体类抗炎药、环孢素、西咪替丁等肾小球肾炎和肾病综合症如青霉素、卡托普利、锂盐等狼疮型肾炎如奎尼丁、苯妥英钠等53药源性心脏病心律失常所有抗心率失常药、强心甙类等心功能损害β-受体阻断剂、奎尼丁等心肌缺血硝酸甘油、普奈洛尔、维拉帕米54药源性心脏病心瓣膜损害、心包病变青霉素过敏可并发心包炎，保泰松可致急性心包炎外周血管痉挛和血栓栓塞性疾病静滴去甲肾上腺可引起血管痉挛、组织坏死万古霉素、四环素静滴可引起血栓性静脉炎55药源性肺脏疾病肺水肿

海洛因易引起肺水肿，是其主要死因吗啡、可待因、肾上腺皮质激素可引起肺水肿过敏性肺泡炎青霉素类、磺胺类、甲硝唑等可引起过敏性肺泡炎56药源性血液系统疾病较常见，约占全部药源性疾病的10%，其中以白细胞减少、粒细胞减少症最为常见药物对造血系统的毒性可分为两类：与药物剂量有关,如抗癌类药物与剂量无关,如氯霉素、甲硫氧嘧啶、阿司匹林等57常见药源性血液系统疾病再生障碍性贫血氯霉素、磺胺类、保泰松、苯妥英钠等。溶血性贫血伯氨喹、磺胺类、非甾体类抗炎药、青霉素类高铁血红蛋白症非那西丁、利多卡因、维生素K、硝酸甘油等白血病氯霉素、抗癌药物、西咪替丁等。58药源性神经系统疾病脑部损害中枢类镇静催眠药、阿托品、异烟肼等锥体外系综合症抗精神病药物、抗癫痫药物等周围神经损害异烟肼、苯妥英钠、甲硝唑等5960ADR和药源性疾病的病因学基础

病人反应先天性异常获得性异常药物因素药物相互作用间接反应6/7/20246061病人反应先天性异常

变态反应Ⅰ型、Ⅱ型、Ⅲ型、Ⅳ型和自身免疫反应遗传因素决定的不良反应药动学、药效学、特异反应性异常先天性敏感性增高引起的其他反应6/7/20246162获得性异常

肝脏疾患肾脏疾患药物受体异常6/7/20246263药物因素

由于剂量过大、生物利用度改变、不恰当的给药途径等引起的不良反应停药反应立体异构药物和不良反应6/7/20246364联合用药数(种)不良反应发生率(%)2-546-101011-152816-2054药物相互作用

6/7/20246465间接反应

胎儿畸形反应停引起海豹儿第三代效应己烯雌酚引起少女阴道癌对其它第三者的作用6/7/20246566ADR和药源性疾病的

诊断和处理

6/7/20246667这种不良事件(adverseevent)是否发生在被怀疑的药物应用之后(时序性)以前对这种反应是否有结论性的报告在停止使用被怀疑的药物(撤药试验，dischallenge)，不良反应获得改善诊断药物不良反应的主要依据6/7/20246768再次使用被怀疑的药物后(包括皮试，rechallenge)这种不良反应又发生(激惹现象)是否有药物以外的可疑因素引起这种反应在应用安慰剂后，这种反应是否仍然发生是否从血液或其他体液内检测到了可引起毒性的药物浓度诊断药物不良反应的主要依据6/7/20246869当剂量增加或降低时，反应是否也随之加重或改善以前病人是否对该药物或相似药物有相同的反应反应是否被任何客观证据证实

诊断药物不良反应的主要依据6/7/20246970不良反应的可能度(degreeofprobability)

在确定药物和不良反应之间的因果关系时通常根据下述标准进行分类：6/7/20247071符合“肯定(definite)”的标准

用药后符合合理的时间顺序从体液或组织内测得的药物浓度获得证实符合被怀疑药物的反应特点停止用药即可改善，或者再次用药又发生不能由病人的疾病所解释6/7/20247172符合“很可能(probable)”的标准

在药物应用之后有一个合理的时间顺序符合药物已知的反应特点经停药证实，但未经再给药证实病人的疾病不能解释6/7/20247273符合“可能(possible)”的标准

有合理的时间顺序可能符合，也可能不符合已知的反应方式可以由患者的临床表现或已知的药物反应特征解释6/7/20247374符合“条件(conditional)”的标准

时间顺序合理与药物已知的不良反应不符不能以疾病来解释

6/7/20247475符合“可疑(doubtful)”的标准

反应很可能是由被怀疑药物以外的其他因素引起6/7/20247576ADR和药源性疾病的治疗原则

首先是停止应用所有药物，此后根据病情采取治疗方案药源性疾病多有自限性的特征，停药后无需特殊处理，药物消除后，可以缓解症状严重时须进行对症治疗，可选用特异性拮抗剂若是药物变态反应，应将致病药物告知病人防止日后再度发生6/7/20247677

药物不良反应和

药源性疾病的监测

6/7/202477药品上市前安全性试验的局限性？7879为何要加强药品不良反应监测?6/7/2024药品上市前安全性试验的局限性

病例有限研究时间有限观察期短试验对象选择范围有限用药条件控制严格研究目的单纯7980

不良反应 药物 发现方法

眼粘膜与皮肤综合征 普拉洛尔

自发呈报

血栓栓塞

口服避孕药 病例对照研究

肾病

解热镇痛药

自发呈报

乳酸酸中毒

苯乙双胍

列队研究

哮喘引起的死亡

拟交感气雾剂

病例对照研究

亚急性脊髓视神经病

氯碘羟喹

自发呈报

女儿发生阴道癌

己烯雌酚

病例对照研究

再生障碍性贫血

氯霉素

自发呈报

黄疸

氟烷 自发呈报

腹膜后纤维变性

美西麦角

列队研究

表1自反应停事件后发现的重要药物不良反应6/7/20248081及时发现严重罕见的ADR避免重