髓鞘发育异常与精神分裂症的关系研究进展

摘要精神分裂症是一类病理机制未明的重性精神障碍。已有研究显示髓鞘发育异常与精神分裂症可能存在因果关系。本文中主要从髓鞘发育、病理组织学、神经影像学、遗传学以及抗精神病药等5个方面阐述髓鞘发育异常与精神分裂症的关系。

精神分裂症是一类以阳性症状（幻觉、妄想、行为冲动）和阴性症状（思维贫乏、情感障碍、意志减退、社会退缩）以及认知功能（注意力、记忆力、学习能力）下降为主要表现的重性精神障碍[1]，其病因与病理机制未明。有证据表明，早期神经发育障碍可能与精神分裂症的发病有关[2]。青春期和成年早期是精神分裂症患者首次发作的重要时间窗口，此阶段与大脑皮质髓鞘发育的时间相吻合，脑白质纤维束的变化较为明显[3,4]。神经影像学、遗传学研究积累的大量证据表明，作为中枢神经系统成髓鞘细胞的少突胶质细胞发育异常以及髓鞘功能障碍参与了精神分裂症的发生和发展[5]。我们主要从髓鞘发育、病理组织学、神经影像学、遗传学以及抗精神病药等5个方面阐述髓鞘发育异常与精神分裂症的关系。

一、髓鞘与髓鞘发育髓鞘是包裹在神经细胞轴突外面的一层膜。在中枢神经系统中，髓鞘主要由少突胶质细胞包绕轴突而成。髓鞘功能主要包括3方面：一是对轴突与周围组织的支持，并使轴突具有电绝缘性，以避免动作电位传递过程中的相互干扰；二是通过"跳跃式传导"来加快动作电位的传递；三是在一些轴突受损的情况下引导轴突的再生。髓鞘发育可分为5个阶段：少突胶质细胞前体细胞增殖；少突胶质细胞前体细胞的迁移、识别和粘附到合适的轴突；成熟的少突胶质细胞合成主要的髓鞘结构蛋白[髓鞘碱性蛋白（MBP）、髓鞘蛋白质脂质蛋白（MPLP）、髓鞘相关糖蛋白（MAG）和少突胶质细胞糖蛋白（MOG）]；髓鞘包裹轴突周围以及髓鞘紧实[6]。每个阶段的发育异常均可能与精神分裂症发生相关[7]。二、病理组织学研究提示精神分裂症患者存在髓鞘发育异常少突胶质细胞是构成中枢神经系统中髓鞘的主要细胞，其主要功能是包绕轴突、形成绝缘的髓鞘结构、协助生物电信号的跳跃式高效传递并维持和保护神经元的正常功能。少突胶质细胞功能、结构或数量、分化及成熟的异常可导致包括髓鞘的起始、沉积、致密化和维持等方面的异常，从而改变脑内有髓纤维通路的功能。有证据表明精神分裂症患者髓鞘完整性与少突胶质细胞异常相关[8]。少突胶质细胞的病理改变可能是严重精神疾病的一个基本特征[9]。首先，多项研究结果显示，精神分裂症患者前额叶[10,11]BA10（第5、6层及底层白质）和BA9（第3层）、角回（第3和5层）、扣带回前皮质[12]以及海马[13,14]中少突胶质细胞的密度明显降低，海马前部和体部少突胶质细胞的数量减少，而且这种异常与阴性症状存在相关性[14]；其次，Uranova等[9]在精神分裂症患者尸检研究中发现尾状核以及前额叶的少突胶质细胞均有凋亡和坏死的超微结构，表现为少突胶质细胞的排列更加分散，凋亡的少突胶质细胞和受损的髓鞘板层形成同心板层体，少突胶质细胞中异染色质和线粒体形态以及数目异常等[9]。尽管目前的研究结果缺乏可重复性，但是少突胶质细胞的异常表明精神分裂症存在脑髓鞘化和神经纤维连接损害，进一步支持髓鞘发育异常与精神分裂症的发生有关。三、神经影像学研究提示精神分裂症与髓鞘发育异常相关有学者认为精神分裂症是一类大脑连接失调的脑疾病，而脑白质在协调脑区结构和功能的连接中发挥重要作用。白质内部聚集大量有髓的神经纤维，髓鞘以及白质的发育高峰期与精神分裂症发病年龄重叠，提示白质可以作为评价精神分裂症大脑神经发育的表型，支持髓鞘发育异常与精神分裂症发生发展相关[3]。MRI证据显示精神分裂症患者前额叶、内囊前肢[15]、额叶、颞叶[16]、颞枕区[17,18]存在白质体积缩小，同时这些脑区的白质体积缩小与精神分裂症患者的认知水平、阳性和阴性症状量表的评分相关[16,17]。在精神分裂症患者未患病的同胞中也发现了这一改变，提示精神分裂症具有一定的遗传性，白质体积减少可能是该疾病的一个内表型[19]。有研究进一步表明，这种脑白质的体积缩小可能是由于髓鞘缺失或形成这些纤维束的轴突数量减少所致[18]，支持髓鞘发生异常与精神分裂症相关。髓鞘主要由含有质子的水和非水类物质（脂质和蛋白质）组成，传统的MRI不能直接评估髓鞘，多重回波T2弛豫是一种能特异性探索不同水环境的MRI技术，髓鞘水分数（MWF）可以作为衡量髓鞘密度的参数，髓鞘水成像技术显示精神分裂症患者髓鞘水分数较低，胼胝体左侧膝部更为显著[20]。而在健康对照组中，年龄、受教育年限、认知功能与额叶髓鞘水分数正相关，但是这种相关性在首次发病精神分裂症患者中消失，这提示在精神分裂症早期可能存在髓鞘发育紊乱[4]。DTI主要是测量活脑内水分子的扩散率，各向异性分数（FA）可以评估白质纤维束的完整性和方向性。FA值的降低代表白质完整性异常，包括纤维取向失调、轴突数量减少或髓鞘断裂。1项关于早发精神分裂症的DTI的综述提示，患者额叶白质、顶叶白质、颞叶白质、胼胝体、扣带回、上纵束、下纵束、额枕束、皮质脊髓束、前丘脑辐射、视神经辐射、穹窿、后海马、小脑的FA值低于健康对照组，未发现FA值高于健康对照组的脑区[21]。然而，目前此类DTI研究缺乏一定的可重复性。在精神分裂症患者未患病的一级和二级亲属中发现内囊前肢FA值降低，提示FA值的降低可能是罹患精神分裂症的危险指标[22]。这些研究支持了白质异常在疾病的早期阶段就已经存在的观点。2项关于首次发病精神分裂症患者的研究显示，累及脑区FA值的降低与精神分裂症患者妄想症状的严重程度[18]以及整体功能评分较低、社会和角色功能评分降低[23]显著相关。磁化强度转移成像（MTI）对组织早期以及微结构的改变更敏感。磁化转移率（MTR）可以描述疾病早期髓鞘和（或）细胞膜的大分子的损伤。研究者在一组首次发病精神分裂症患者中发现，患者组前额叶内侧皮质、岛叶和合并钩束的白质MTR均显著降低[24]，但在随后的1项首次发病精神分裂症患者的纵向研究中显示，MTR在首次以及3.7年后的对比中没有发现差异[25]，另外在精神分裂症高危人群[26]中同样发现白质的MTR降低，提示髓鞘的异常在首次发作前就存在，且可能在疾病的早期阶段没有进展。另外，Palaniyappan等[27]发现胼胝体MTR值减少与妄想症状相关，推测髓鞘异常参与精神分裂症患者妄想形成的神经病理机制。这些研究为MTR可作为精神分裂症独立诊断的神经影像学生物标志提供了依据。四、遗传学提示髓鞘发育异常参与精神分裂症的发生全基因组关联研究显示超过100个基因座与精神分裂症患病风险相关[28]，其中部分基因通过影响少突胶质细胞以及髓鞘发育相关基因表达在大脑发育过程中发挥作用。这些基因包括编码髓鞘蛋白[MAG、髓磷脂/淋巴细胞蛋白（MAL）、MBP、MPLP、MOG和2′，3′，环核苷酸-3′磷酸二酯酶（CNP）]的相关基因，神经生长因子[脑源性神经营养因子（BDNF）、神经调节蛋白1（NRG1）]和神经受体[Erb-b2受体酪氨酸激酶4（ERBB4）]相关基因，转录因子[性别决定区盒基因（SRY-box10，SOX10）、少突胶质细胞转录因子1（OLIG1）和少突胶质细胞转录因子2（OLIG2）]相关基因，髓鞘相关抑制因子RTN4基因，以及其他与少突胶质细胞发育和髓鞘发育相关基因，包括：转铁蛋白相关基因、精神分裂症断裂基因1（DISC-1）、quaking基因（QKI）和少突胶质细胞跨膜蛋白11（CLDN11）基因等[12]。同时在基因多态性与疾病易感性的关联研究中，发现编码髓鞘蛋白或调节少突胶质细胞发育的基因多态性可能是精神分裂症易感性指标[29,30]。MAG、CNP以及MOG这3个基因分别定位于19q13.12、17q21.2、6p22.1，均参与编码髓鞘蛋白，与少突胶质细胞以及髓鞘发育相关。研究表明这3个基因在精神分裂症患者中表达均明显降低[30,31]，同时脑影像基因组学研究显示精神分裂症患者的MAG[32]（SNPrs756796）、CNP（SNPrs2070106）以及MOG（SNPrs2857766）[30]基因的多态性与脑白质完整性或体积存在相关性，提示精神分裂症患者神经系统存在遗传异质性，支持少突胶质细胞及髓鞘发育异常可能参与精神分裂症发生这一神经发育假说。DISC-1基因位于平衡易位t（1；11）（q42.1；q14.3）染色体上，该基因通过参与神经元、少突胶质细胞以及髓鞘的发育及成熟在神经系统发育过程中发挥重要作用。DISC-1基因的过度表达不仅可能会破坏MBP、CNP的表达，还会破坏少突胶质细胞分化成熟[33,34]。1项涉及10994例精神分裂症患者的Meta分析结果显示，DISC-1基因多态性（SNPrs821616、SNPrs821597、SNPrs3738398、SNPrs3737597以及SNPrs3738401）与精神分裂症患病风险相关，40岁以后首次发作的精神分裂症患者与SNPrs821616存在相关[35]，而男性精神分裂症患者中携带DISC-1多态性rs821597基因型GA或GA/AA的患病风险较高[29]。进一步研究显示携带DISC-1基因多态性rs821597的患者脑白质完整性受损[36]，具有较高的神经系统软体征检出率[37]，提示这些脑结构异常、认知功能损害、微小躯体运动异常的表型特征可能与神经发育相关，进一步推测神经发育异常可能是精神分裂症患者潜在的遗传学标记。Mostaid等[38]在难治性精神分裂症患者外周血中发现神经调节蛋白1-Erb-b2受体酪氨酸激酶4（NRG1-ERBB4）信号通路的相关基因表达上调，全基因组关联研究显示NRG1基因以及ERBB4（Erb-b2受体酪氨酸激酶4）基因与患者的药物治疗反应、病程以及临床症状严重程度相关[39]。提示NRG1基因以及ERBB4基因可能通过参与轴突的髓鞘化、神经递质传递以及突触可塑性调控神经元回路影响大脑神经发育，从而增加罹患精神分裂症的风险。进一步支持髓鞘发育异常参与精神分裂症的发生与发展过程。五、抗精神病药对精神分裂症患者髓鞘发育异常的影响在动物实验中，抗精神病药（喹硫平、奥氮平等）能促进少突胶质细胞的再生和损伤后修复，有助于髓鞘修复[40]，并参与少突胶质前体细胞数量增加和少突胶质前体细胞成熟过程中[41]，调控髓鞘相关基因的表达[42]。药物临床试验同样为髓鞘发育异常假说提供证据，但在众多的临床研究中缺乏一定的可重复性。Ota等[43]在1项利培酮治疗首次发病精神分裂症患者的2个月随访研究中，发现患者组外周血髓鞘碱性蛋白MBP基因表达水平上调，2个月后利培酮治疗有效患者组该基因表达水平下降，表明MBP基因上调可能受利培酮治疗影响。而Tishler等[44]在探究第2代抗精神病药（利培酮、阿立哌唑、奥氮平、喹硫平、齐拉西酮等）对皮质内髓鞘（ICM）体积影响的研究中，发现精神分裂症患者的ICM体积随年龄的增加而降低，而健康对照组的ICM体积无类似改变，同时在抗精神病药治疗早期，ICM体积逐渐增加，随后逐渐降低，此ICM体积轨迹类似于临床观察到的抗精神病药治疗反应轨迹，精神分裂症患者的抗精神病药治疗反应在治疗第1年逐步增强，从第2年开始在这种反应率逐年降低，提示髓鞘发育异常与精神分裂症发生发展有关，且抗精神病药药理机制可能参与髓鞘发育异常的修复。神经影像学相关研究显示，抗精神病药治疗有效的患者髓鞘完整性受损可在治疗后部分恢复，而药物治疗反应不佳的患者无类似改变[45,46,47]，提