索坦-根据基因型选择用药

药物基因组学与GIST个体化治疗——根据基因型选择用药GIST靶向治疗与基因型GIST是实体肿瘤分子靶向治疗的典范之一目前治疗GIST的靶向药物：伊马替尼(IM)和舒尼替尼(SU)不同的基因型是IM和SU治疗反应的重要预测因子突变位点是治疗反应和出现耐药的关键因素基因型信息有助于针对特定突变的患者制定个体化治疗GIST中的KIT和PDGFRA突变：选择IMvsSU?1.Heinrichetal.HumPathol.2002;33:484细胞膜细胞质外显子11(67.5%)外显子9(11%)外显子13(0.9%)外显子17(0.5%)外显子12(0.9%)外显子18(6.3%)KITPDGFRAGIST患者中总的突变频度为87.2%外显子14(0.3%)外显子14(<0.5%)在众多的基因突变类型中，如何来选择IM和SU？TKI的治疗反应与基因突变IM优势人群与基因突变SU优势人群与基因突变IM和SU对不同基因突变类型的疗效总结基因突变对治疗反应的预测意义——TKI治疗后疾病控制效果与突变位点有关2006年ASCO报道的一项在晚期GIST患者中进行的随机II期研究

IM治疗的患者中，KIT11突变人群获得的缓解率更高PR率(%)2040608010087%48%0%KIT11突变KIT9突变野生型(KIT/PDGFRA)2.BlankeCD,DemetriGD,etal.ProcAmSocClinOncol.2006;24:526s.Abstract9528

KIT11突变KIT9突变野生型PR率87%48%0%KIT11突变患者有更高的缓解率2006年ASCO报道的一项在晚期GIST患者中进行的随机II期研究

IM治疗的患者中，KIT11突变人群中获得的生存期更长OS率(%)时间(天)2.BlankeCD,DemetriGD,etal.ProcAmSocClinOncol.2006;24:526s.Abstract9528

KIT11突变KIT9突变野生型中位OS

尚未达到192周36周KIT11突变患者有更长的OS2008年一项前瞻性III期研究对SWOGS0033进行生物标志物分析的最新数据

IM治疗的患者中，KIT11突变人群获得的缓解率更高最近有研究检测了SWOGS0033研究中不同GIST基因型与IM治疗结果之间的相关性总体上，KIT11患者缓解率更高；对于KIT

9突变，800mg组缓解率高于400mg组CR/PR率(%)2040608071.7%44.4%KIT11突变(N=283)KIT9突变(N=32)野生型(N=67)44.6%3.HeinrichMC,etal.JClinOncol.2008Nov20;26(33):5360-7.100P=0.007P=0.0002KIT11突变KIT9突变野生型CR/PR率71.7%44.4%44.6%800mg组vs400mg组

(67%vs；P=0.02)17%2008年一项前瞻性III期研究对SWOGS0033进行生物标志物分析的最新数据

IM治疗的患者中，KIT11突变人群获得的生存期更长3.HeinrichMC,etal.JClinOncol.2008Nov20;26(33):5360-7.PFSOSKIT11突变患者中位PFS与OS均明显长于KIT9突变与野生型患者对于KIT

9突变患者，800mg组与400mg组在PFS和OS方面差异均无统计学意义(18.0个月vs9.4个月，P=0.97；38.4个月vs38.6个月，P=0.91)样本量较少(32例)9例患者交叉至800mg组

KIT11突变KIT9突变野生型PKIT11vsKIT9KIT11vs野生型中位PFS(月)24.716.712.80.00130.0005中位OS(月)6038.4490.0110.049800mgIM治疗对KIT9突变人群的影响——平行研究EORTC62005研究以及整体分析均显示，IM800mg治疗使KIT9突变患者PFS显著改善。Meta分析IM400mg和800mg两种剂量与PFS和OS之间的相关性4..IanJudson.CurrOpinOncol,200820:433–4372008年一项回顾性研究对EORTC62005与SWOGS0033进行分析KIT9突变人群例数中位PFS(年)风险比P值400mg组800mg组全部患者910.51.590.580.017EORTC62005研究590.351.620.490.0023SWOGS0033研究320.781.40.990.97耐受性？在中国医疗实践中的可行性？TKI的治疗反应与基因突变IM优势人群与基因突变SU优势人群与基因突变IM和SU对不同基因突变类型的疗效总结基因突变对治疗反应的预测意义——TKI治疗后疾病控制效果与突变位点有关5.R.G.Maki,etal.2005ASCO.abs:90112005年ASCO报道的一项在接受SU二线治疗的GIST患者中进行的I/II期研究

SU治疗的患者中，KIT9突变和野生型人群获得的PFS更长PFS根据原发突变状态分析，KIT9突变与野生型患者中位PFS更长

KIT11突变(n=44)KIT9突变(n=19)野生型(n=9)PKIT11vsKIT9KIT11vs野生型中位PFS(月)14.313.85.8≤0.01≤0.012005年ASCO报道的一项在接受SU二线治疗的GIST患者中进行的I/II期研究

SU治疗的患者中，KIT9突变和野生型人群获得的OS更长5.R.G.Maki,etal.2005ASCO.abs:9011OS

KIT11突变(n=44)KIT9突变(n=19)野生型(n=9)PKIT11vsKIT9KIT11vs野生型中位OS(月)12.7尚未达到29.20.010.005根据原发突变状态分析，KIT9突变与野生型患者中位OS更长2008年一项回顾性研究对前述I/II期研究的分析

IM治疗前/后检出的KIT突变状态对SU治疗反应的预测意义

IM治疗前后的检测结果一致显示，KIT突变状态对中位PFS具有预测意义，而且在基于IM治疗后的数据中，KIT9突变人群从SU治疗中的获益更加显著KIT11继发突变患者的预后？基于IM治疗前检测结果基于IM治疗后检测结果KIT11突变(n=44)KIT9突变(n=19)野生型(n=9)KIT11突变(n=7)KIT11突变伴继发突变(n=25)KIT9突变(n=13)野生型(n=8)中位PFS(月)14.313.85.813.85.131.83.36.T.G.Hopkins,M.Marples,D.Stark..EJSO34(2008)844-850.2008年对前述I/II期研究的更新数据分析

KIT原发突变与SU疗效的相关性PFSOS7.HeinrichMC,etal.JClinOncol.2008Nov20;26(33):5352-9.

KIT11突变(n=44)KIT9突变(n=19)野生型(n=9)PKIT11vsKIT9KIT11vs野生型中位PFS(月)5.119.419.00.00050.0356中位OS(月)12.326.930.50.0120.0132更新分析结果与前一致：KIT9原发突变和野生型患者疗效优于KIT11突变患者7.HeinrichMC,etal.JClinOncol.2008Nov20;26(33):5352-9.2008年对前述I/II期研究的更新数据分析

KIT继发突变的分布和频率65例患者中，单独继发突变的分布与频次

发生率：KIT11原发突变患者明显高于KIT9原发突变患者(27/37，73%vs3/16，19%；P=0.0003)分布：非随机，多发生于KIT13和14(编码药物/ATP结合区受体)以及17(编码激酶活化环)频率：KIT13

V654A最为常见7.HeinrichMC,etal.JClinOncol.2008Nov20;26(33):5352-9.KIT13/14继发突变的患者比KIT17/18继发突变的患者有更长的PFS和OS7.8月2.3月13.0月4.0月2008年对前述I/II期研究的更新数据分析

KIT继发突变与SU疗效的相关性PFSOS

KIT13/14继发突变(n=18)KIT17/18继发突变(n=13)P中位PFS(月)7.82.30.0157中位OS(月)13.04.00.160TKI的治疗反应与基因突变IM优势人群与基因突变SU优势人群与基因突变IM和SU对不同基因突变类型的疗效总结

基因突变对治疗反应的预测意义——TKI治疗后疾病控制效果与突变位点有关IM和SU对不同基因突变类型的疗效总结8.SomaiahN,HematolOncolClinNorthAm.2009Feb;23(1):139-50.WtKIT基于突变位点分析TKI治疗的疾病控制效果效果较差；效果较好；ND，无数据。aKIT9突变者似乎对低剂量IM治疗反应不佳。疾病控制指获得客观缓解或疾病稳定。临床研究显示，IM与SU治疗GIST获得的疗效均对基因型有选择性在体外试验中，SU对KIT11突变有效。然而，临床上大多数SU二线治疗的KIT11突变患者均应用过IM、且获益一段时间后出现疾病进展，他们通常发生了继发突变SU对KIT13/14继发突变的患者有活性，但对KIT17继发突变者无明显活性另外，IM与SU对KIT17原发突变和PFGFR18原发突变均作用甚微GIST中的KIT和PDGFRA突变：IM和SU优势人群细胞膜细胞质外显子11(67.5%)外显子9(11%)外显子13(0.9%)外显子17(0.5%)外显子12(0.9%)外显子18(6.3%)KITPDGFRA外显子14(0.3%)外显子14(<0.5%)GIST患者中总的突变频度为87.2%(无论IM治疗前/后检测)KIT9突变人群对SU治疗敏感KIT11突变人群对SU治疗的敏感性——如果不伴有继发突变/一线用药？KIT11突变人群对IM一线治疗敏感——继发突变后疗效不佳？KIT9突变人群对IM一线治疗的敏感性——大剂量的耐受性/临床可行性？8.JudsonI,DemetriG.AnnOncol.2007Sep;18Suppl10:x20-49.T.G.Hopkins,etal.EJSO34(2008)844-850基因突变对治疗反应的预测意义

——有研究建议SU用于一线治疗对于KIT9突变或野生型患者，选用SU作为一线药物KIT突变状态与IM或SU治疗反应的关系截然不同，因此可根据患者基因突变特点选择最佳药物二线治疗KIT11突变±继发突变人群选择SU

KIT9突变人群选择大剂量IM/SU？野生型人群选择SU一线治疗

KIT11突变人群选择IM

KIT9突变人群选择大剂量IM/SU？野生型人群选择SU？个体化治疗基因突变对治疗反应的预测意义

——根据基因型选择用药9.T.G.Hopkins,M.Marples,D.Stark..EJSO34(2008)844-850参考文献1.HeinrichMC,etal.Biologyandgeneticaspectsofgastrointestinalstromaltumors:KITactivationandcytogeneticalterations.HumPathol.2002May;33(5):484-952.BlankeCD,DemetriGD,etal.Long-termfollow-upofaphaseIIrandomizedtrialinadvancedgastrointestinalstromaltumor(GIST)patients(pts)treatedwithimatinibmesylate.ProcAmSocClinOncol.2006;24:526s.Abstract95283.HeinrichMC,etal.CorrelationofkinasegenotypeandclinicaloutcomeintheNorthAmericanIntergroupPhaseIIITrialofimatinibmesylatefortreatmentofadvancedgastrointestinalstromaltumor:CALGB150105StudybyCancerandLeukemiaGroupBandSouthwestOncologyGroup.JClinOncol.2008Nov20;26(33):5360-7.4.IanJudson.Imatinibinadvancedgastrointestinalstromaltumour:whenis800mgthecorrectdose?CurrOpinOncol,200820:433–4375.R.G.Maki,etal.ResultsfromacontinuationtrialofSU11248inpati