门静脉高压症的药物治疗

门脉高压症的药物治疗

门静脉高压症定义

当门静脉系统血流受阻和（或）血流量增加，导致门静脉及其属支血管内静脉水压持续升高。并在临床上出现脾大、门脉侧支循环建立、腹水等表现，则称为门静脉高压症。门静脉压力超过正常值（6-10cmmHg）或肝静脉压力梯度（HVPG）超过0.67kPa，就可诊断。食管胃底静脉曲张食管胃底曲张静脉破裂所致消化道出血是门脉高压症患者的重要死亡原因门脉高压症患者中静脉曲张的年发病率为2%~5%其中大约1/3患者出现出血，每次出血的死亡率为30%~40%，是临床常见的急症之一门静脉高压症主要为各种原因引起的肝硬化，占80~90%在我国、东南亚、南非等以肝炎后肝硬化为主西方国家以酒精性肝硬化为主酒精性肝病合并乙肝病毒感染时更易致肝硬化病因和发病机制血管结构紊乱肾上腺素系统肾素-血管紧张素系统

血管收缩因子/舒张因子失衡肝硬化代偿机制高动力循环门脉血流量增加门脉阻力增加门脉高压症病因和发病机制门脉阻力增加门脉高压的形成肝前性：门静脉主干或主要属支、窦后肝静脉或下腔静脉阻塞(畸形、血栓等)肝性：各种肝硬化

肝后性：Budd-Chiari综合症、

心衰、心包炎食管胃底静脉曲张形成与破裂出血门体交通支（portosystemiccollateralization）：1.胃底、食管下段交通支2.直肠下段、肛管交通支3.前腹壁交通支4.腹膜后交通支脾肿大、脾功能亢进交通支扩张腹水门脉高压症的主要临床表现临床表现食管胃底曲张静脉破裂出血多表现为：上消化道出血呕血

鲜红色/暗红色血液

黑便柏油样/紫红色大便外周循环衰竭心悸、心律加快、头晕、黑曚、皮肤灰白湿冷、血压下降，甚至出现休克表现临床表现内镜最可靠方法按照曲张静脉的形态和出血的危险程度分级：轻度（G1）：食管静脉曲张呈直线形或略有迂曲，无红色征。中度（G2）：食管静脉曲张呈直线形或略有迂曲，有红色征或食管静脉曲张呈蛇形迂曲隆起但无红色征。重度（G3）：食管静脉曲张呈蛇形迂曲隆起且有红色征或食管静脉曲张呈串珠状、结节状或瘤状（不论是否有红色征）。诊断①血红蛋白维持在80g/L左右②收缩压维持在90~100mmg③出血量大输血①密切观察血压及脉搏②保持气道通畅③维持水电解质和酸碱平衡①烦躁不安者可给氯丙嗪或地西泮，禁用吗啡及哌替啶②并存充血性胃病变或消化性溃疡，可采用胃降温、抗酸剂、抑酸剂等一般止血措施卧床禁食补充血容量对症处理一般治疗原则1降低门脉压首选生长抑素疗效不佳联用血管加压素2抑酸给予PPI等抑制胃酸分泌药物促进止血3抗感染应给予抗革兰阴性菌的抗生素预防感染药物治疗原则口服喹诺酮类静脉头孢菌素类

内镜下曲张静脉套扎术硬化剂治疗内镜介入治疗三腔二囊管压迫止血应用于急性食管胃底静脉曲张出血药物无法控制又无条件进行急诊内镜治疗或内镜治疗失败时

患者耐受性差，再出血率高当药物治疗、内镜治疗和气囊压迫止血治疗效果均

不理想时，可考虑TIPSS和手术治疗。手术方法大体分两类分流术；断流术。手术治疗和TIPSS经颈静脉肝内门腔静脉内支架分流术（TIPSS）主要应用于：1.肝功能较差的病人2.断流术、分流术失败者3.肝移植前的准备血管加压素及其衍生物生长抑素及其衍生物扩血管药物治疗药物分类药物治疗垂体后叶素含加压素和缩宫素血管加压素VP静脉注射后起效快，经肝脏代谢后由肾脏排出，血浆半衰期短不良反应

诱发冠脉痉挛、血栓形成、高血压、心肌梗死等严重心脑血管并发症

因水钠潴留引起稀释性低钠血症血管加压素（VP）及其衍生物收缩内脏血管减少门脉血流量降低门静脉及其侧支压力特利加压素

本身无活性氨基肽酶赖氨酸

加压素主要作用

收缩内脏血管平滑肌，减少内脏血流量，从而减少门静脉血流、降低门静脉压不良反应

常见

面色苍白、高血压、腹痛、肠蠕动加快或腹部绞痛、恶心、腹泻、头痛等

较少引起促纤维蛋白溶解以及心血管系统方面的严重并发症

血管加压素（VP）及其衍生物主要作用选择性收缩内脏血管平滑肌、抑制其他扩血管物质的作用增加食管下端括约肌压力，减少侧支循环血流抑制胃泌素分泌，减少胃酸形成，减少再出血危险性减少肝动脉血流量，降低肝内血管阻力主要用于食管胃底静脉曲张所致的出血，消化性溃疡及糜烂性胃炎所致的出血，预防和治疗胰腺外科手术后并发症等生长抑素及其衍生物生长抑素14肽胃肠激素，半衰期2~3分钟，起效快少数患者可出现头晕、嗜睡、腹痛、腹泻、恶心、呕吐、血糖异常等大剂量过快静脉推注时可导致一过性高血压、胸闷、心悸等长时间使用应警惕缺血性肝坏死生长抑素及其衍生物奥曲肽人工合成8肽生长抑素类似物，皮下注射吸收迅速而完全，30分钟可达峰值浓度，血浆半衰期为90~120分钟最常见的不良反应为局部反应和胃肠道症状

局部反应：注射局部可出现红肿、疼痛、针刺或烧灼感

胃肠道症状：食欲减退、恶心、呕吐、腹部痉挛、腹胀、胀气、稀便、腹泻和脂肪泻垂体增生或肿瘤患者慎用生长抑素及其衍生物硝酸酯类药物降低门脉压持续时间短主要作用直接扩张门静脉侧支循环血管，降低门脉阻力松弛肝血窦前纤维和窦隔肌纤维，降低肝内阻力降低动脉血压，扩张静脉系统，减少心脏前负荷通过压力感受器介导内脏血管收缩，降低门静脉血流量单硝酸异山梨酯、二硝酸异山梨酯及硝酸甘油最为常用降低门脉压力的作用

相对较弱

，并可能加重血流动力学异常，不单独用于肝硬化急性出血的治疗扩血管药主要与血管加压素联合使用增强疗效，减少副作用降低门脉压力止血生长抑素及其类似物是目前治疗急性食管胃底曲张静脉破裂出血的主要和首选药物。生长抑素：首剂250ug静推，而后以250ug/h的速度持续静滴24~48小时，前24小时内宜每隔6小时追加静推250ug。出血期间，若停药时间超过30分钟，应追加静推250ug。奥曲肽：首剂50ug静推，而后以25ug/h的速度持续静滴，或每隔6~8小时静推100ug，总量达400~600ug/d，最大时总量可达1200ug/d。治疗药物的选用生长抑素和奥曲肽疗效相当止血效果优于血管加压素对全身血液循环的影响较小，全身反应较少见疗程：出血停止后，应维持48~72小时，

如应用5天仍未止血，可考虑停用该药当标准剂量生长抑素或奥曲肽止血效果不佳时，剂量加倍，可明显提高止血效果降低门脉压力止血首选药物血管加压素

疗效确切价格便宜

不良反应发生率高且严重0.2~0.4U/min持续静滴12~24小时如奏效可减剂量，再用8~12小时停药如无效可在严密监测下提高剂量至1.0U/min滴注，但冠脉痉挛、心肌梗死等严重心脑血管反应明显增加如停药或减量过程中再出血，可恢复至出血前剂量为减少致命性不良反应，常与硝酸酯类合用降低门脉压力止血联合用药特利加压素理化性质更为稳定

副作用有所减小首剂2mg静推，以后每4~6小时静推1mg，连续使用24~36小时疗效与生长抑素类药物相近还适用于己服用过非选择性β受体阻滞剂后的急性出血内镜介入(套扎或硬化)治疗前给予特利加压素静推，能明显增加套扎及硬化治疗的安全性降低门脉压力止血替代血管加压素

25%~65%的肝硬化门脉高压症食管胃底曲张静脉破裂出血患者可合并感染伴有感染止血治疗效果差，再出血概率和发生肝肾综合征等严重并发症的可能性均明显升高，死亡率大大增加预防性应用喹诺酮类和头孢菌素类抗菌药物可明显降低感染导致的死亡率和其他并发症发生率抗感染治疗肝脏疾病较轻的患者，可使用口服诺氟沙星或可供替代的口服喹诺酮类药物有消化道出血和严重肝脏疾病的患者预防性抗生素首选第三代头孢菌素，可给予头孢曲松1g/d，静推现认为静脉使用头孢曲松预防晚期肝硬化曲张静脉出血伴发感染的疗效优于口服诺氟沙星

预防性抗生素使用的疗程尚有争议，由少于3天至7~10天不等，应视患者的肝功能状况和出血情况而定抗感染治疗氟喹诺酮类第三代头孢菌素二级预防预防再出血

门脉高压症的治疗目的主要是预防和控制食道胃底静脉破裂出血一级预防防止进展预防出血控制活动性急性出血控制出血防止再出血药物预防非选择性β-受体阻滞剂：

普萘洛尔起始剂量10mgbid，渐增至最大耐受剂量纳多洛尔起始剂量20mgqd，渐增至最大耐受剂量

应答达标的标准：

HVPG下降至12mmHg以下或较基线水平下降＞20％。

静息心率下降到基础心率的75％或静息心率达50~60次/min。

禁忌证：窦性心动过缓、支气管哮喘、慢性阻塞性肺部疾病、心功能衰竭、低血压、房室传导阻滞、胰岛素依赖性糖尿病、外周血管病变、肝功能Child-PughC级、急性出血期。

不良反应：头晕、乏力、呼吸困难、性功能障碍。

β阻断剂不应该用于急性出血

选择性β阻断剂（阿替洛尔、美托洛尔）效果较差用于静脉曲张出血的初级预防不是最佳选择降低心输出量（β1效应）通过产生内脏血管收缩（β2效应）非选择性β阻断剂减少门脉血流量降低门脉压力

药物预防硝酸酯类药物：

二硝酸异山梨醇酯起始剂量10mgtid，逐渐增至80mgqd5-单硝酸异山梨醇酯10mgbid，逐渐增至80mgqd

5-单硝酸异山梨醇酯与套扎治疗、普萘洛尔比较，在预防首次出血时虽死亡率无明显差异，但作用较弱，且不良反应较多，因此不推荐单独使用。

肝硬化患者不应该单独应用硝酸盐类药物预防非选择性β-受体阻滞剂+硝酸酯类药物：不能减少单用普萘洛尔者的出血风险，且联合用药不良反应更多，因此不推荐常规使用，但对非选择性β-受体阻滞剂效果不佳者可加用硝酸酯类药物。其他可降低门静脉压力的药物：包括血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素受体阻滞剂、钙离子拮抗剂、螺内酯等，但尚需大规模临床研究进一步验证其疗效。

药物预防出血的药物治疗BECDA生长抑素及其类似物血管加压素及其类似物

硝酸脂类药物