小儿肾病综合征的诊治进展

小儿肾病综合征的诊治进展提要肾病综合征诊断标准的变化肾病综合征的病理及肾活检的指征激素初治方案及疗效难治性肾病的治疗策略肾病并发症的治疗概述肾病综合征包括了病因不同、病理改变各异的多种原发或继发性肾小球疾病儿童时期90%是原发性肾病综合征国外报道年发病率为2－7/10万，患病率为16/10万近年来出现2个重要的指南2009年我国儿童常见肾脏疾病诊治循征指南2011年全球改善肾脏疾病预后组织（KDIGO）关于肾小球疾病的指南肾病综合征诊断标准的变化

浮肿

大量蛋白尿

低白蛋白血症

高胆固醇血症大量蛋白尿

尿试纸:尿蛋白3+－4+

尿蛋白/肌酐>2mg/mg24h尿蛋白>50mg/kg/day

低白蛋白血症<25g/L总胆固醇>5.7mmol/L原发性:肾炎型单纯型继发性先天性2009年我国儿童常见肾脏疾病诊治循征指南

－诊断标准的变化肾病综合征诊断标准的变化激素耐药泼尼松足量治疗大于4周（KDIGO:8W）尿蛋白仍阳性者复发连续3天晨尿蛋白由阴转3＋～4＋，或24h尿蛋白>50mg/kg/day，或尿蛋白/肌酐>2.0mg/mg频复发：半年内复发≧2次或1年内≧3次（KDIGO：4次）激素依赖激素敏感，但连续2次减量或停药2周内复发儿童原发性肾病综合征的病理改变微小病变（MCNS)正常儿童原发性肾病综合征的病理改变局灶节段性肾小球硬化（FSGS）系膜增生性肾炎（PsMGN）儿童原发性肾病综合征的病理改变儿童原发性肾病综合征的病理改变肾小球病变Churg等(n=521)White等(n=145)Srivastava等(n=206)微小病变系膜增生性肾炎局灶节段性肾小球硬化膜增生性肾炎膜性肾病其它76.42.36.97.51.55.4775.57.561.52.5775541.57.5儿童原发性肾病综合征的病理改变

病理改变1-12岁（%）13-19岁（％）MCN7643FSGS713MGN2

22MPGN

714OTHERS88

不同年龄组病理改变儿童肾病综合征肾活检指征激素治疗前适应症年龄小于6月肉眼血尿持续镜下血尿+持续高血压低C3肾功能损害（非低血容量性）相对适应症6-12月或大于12岁起病持续高血压或镜下血尿激素治疗后激素耐药频复发或激素依赖在使用环孢素前?儿童肾病初治方案及疗效缓解：多数发生于激素治疗后10-15天（平均11天）ISKDC的资料显示4周内缓解：90%6～8周缓解：＜10%8-12周后缓解：少数儿童肾病初治方案及疗效

ISKDC的471例儿童NS不同病理类型与疗效组织类型效应者（%）微小病变93.1局灶球性硬化75.0弥漫系膜增生55.6局灶节段硬化29.7膜增生肾炎6.9其他24.0合计78.1儿童肾病初治方案及疗效疗程强的松

12个月内复发率%60mg/m2/d40mg/m2/48h例数非频繁复发频复发复发率ISKDC标准28d28d66441761短程14+6d16+8d32473481APN长程42d42d33211536提示：疗程短，复发率高初治方案与复发率儿童肾病初治方案及疗效初治方案与复发率Hodson的Meta分析（2005）初治2个月疗程者复发率66%疗程每延长一个月（至7个月）

停药12月－24月内肾病复发的

危险度降低11％进一步延长疗程并不减少复发副作用的发生率上无明显差别

延长激素疗程将减少SSNS首次发作后的复发风险儿童肾病初治方案及疗效强调初治激素应足量、足够的疗程！——减少肾病复发儿童肾病初治方案及疗效中国(2009)KDIGO(2011)药物强的松或强的松龙强的松或强的松龙剂量60mg/m2·d或2mg/kg·d，最大剂量为80mg/d，4周未缓解者可用甲基强的松龙冲击治疗3-4次（1g/1.73m2）60mg/m2·d或2mg/kg·d，最大剂量为60mg/d服法分次，尿蛋白阴转后晨服单次每日口服时间6周4～6周维持治疗强的松或强的松龙改为1.5mg/kg或40mg/m2隔日晨顿服6周，再逐渐减量总疗程9－12月强的松或强的松龙改为1.5mg/kg或40mg/m2隔日晨顿，逐渐减量持续2～5月肾病复发的治疗超过2/3的SSNS将复发，其中半数为频复发或激素依赖我国激素敏感型肾病的复发情况我院同期221例激素敏感者，复发104例（45.8%），频复发/激素依赖37例（16.3%）中华儿科杂志，2013.3去除诱因复发时如无水肿（尤其是感染后诱发）可观察3-5天非频复发：强的松2mg/kg·d或60mg/m2/d分次口服至缓解后3天改为1.5mg/kg或40mg/m2/隔天4周，然后用4周以上的时间减量肾病复发的治疗肾病复发的治疗感染期间强的松改为每日口服可降低复发风险Mattoo等：上感时强的松每日口服5天可降低复发风险Abeyagunawardena：病毒性上呼吸道感染时改原隔日剂量为每日口服7日可使复发风险从48％降至18％激素治疗后肾上腺抑制可触发肾病复发一些临床报道：低剂量氢化可的松维持可能有预防作用肾病复发的治疗频复发或激素依赖

拖尾巴疗法诱导缓解后每4周减量0.25mg/kg，给予最小有效激素量（0.25－0.5mg/kg），qod，持续9－18个月改善肾上腺皮质功能：氢化可的松7.5－15mg/d口服；ACTH更换激素种类：去氟可特免疫抑制剂治疗

药物：烷化剂（如环磷酰胺）、环孢素、骁悉、他克莫司、立妥昔布、长春新碱等免疫调节剂：左旋咪唑肾病复发的治疗频复发或激素依赖

CTX

口服：2～3mg／(kg·d)，分次，8周静脉：8～12mg/kg/日*2，每2w1次*6，500mg/m2，每月1次*6，总剂量不超过200mg/kg肾病缓解后再使用CTX

一般不推荐第二次用药不良反应：性腺损害、出血性膀胱炎、骨髓抑制等静脉与口服疗效相当，但起效快，剂量少，不良反应轻肾病复发的治疗频复发或激素依赖CTX影响疗效的因素：激素依赖的程度、年龄、剂量等系统评价：FRNS2年缓解率为72%，5年36%SD2年缓解率为40%，5年24%大于5.5岁缓解率为34％，<5.5岁为9％大剂量效果较小剂量好肾病复发的治疗频复发或激素依赖环孢素

选择性抑制Ｔ淋巴细胞,干扰IL2

3－7mg/kg/d或100－150mg/m2/d，疗程1－2年检测CsA谷浓度：80－120ng/ml

肾毒性监测停药后复发率高与CTX比较：6个月时疗效相当，2年时CTX优于CsA

肾病复发的治疗频复发或激素依赖

他克莫司

生物学效应是CsA的10－100倍0.1-0.15mg/kg/d，疗程12－24月血药浓度：5－10ug/L对严重SDNS治疗的效果与CsA效果相似不良反应与CsA相似，但发生率低肾病复发的治疗频复发或激素依赖霉酚酸酯选择性、非竞争性、可逆性地抑制次黄嘌呤单核苷酸

脱氢酶，阻断鸟嘌呤核苷酸的经典合成途径，选择性抑

制T和B淋巴细胞增殖

剂量：20－30mg/kg/d或800－1200mg/m2/d，最大剂量

1g，疗程12－24月

停药后68.4％复发不良反应少肾病复发的治疗频复发或激素依赖立妥昔单抗抗CD20单抗治疗激素联合其他免疫抑制剂无效或有严重副作用的激素依赖性肾病剂量：每次剂量375mg/m2

1～4次不良反应：发热、呕吐、腹泻、皮疹、支气管痉挛肾病复发的治疗频复发或激素依赖左旋咪唑

驱虫药，具免疫调节作用

激素依赖者，较单用激素可维持缓解

剂量：2.5mg/kg/隔日

疗程：12－24月

副作用少：白细胞减少、胃肠不适、皮疹激素耐药的治疗激素耐药的后果肾外合并症发生率明显升高激素、免疫抑制剂和其它药物的副作用增加持续蛋白尿致肾小管间质损伤进展至ESRD的机率明显高于激素敏感尤其是FSGS，5年50%进展为ESRD激素耐药的治疗激素耐药现象的原因基因因素:WT1、ACTN4、NPHS2基因突变等病理改变：FSGS感染、血栓形成等影响激素效应激素治疗不规范或药物影响激素代谢，胃肠道水肿影响激素吸收等机体本身糖皮质激素受体的功能状态或数量激素耐药的治疗治疗原则处理可去除的引起激素耐药的因素尽早肾活检明确病理类型，评估肾功能及蛋白尿量，以选择恰当的治疗方案激素应逐渐改为qod并逐渐减量常需加用或换用免疫抑制剂ACE-IorARBs治疗可导致肾脏病变的因素（如高血压、高脂血症）激素耐药的治疗CTX激素部分敏感、迟发耐药、最初肾活检为MCD者疗效好CsA对耐药的几种病理类型有明确疗效，尤其是MCD、FSGS疗程：缓解后1－2年其他药物：MMF、他克莫司、雷公藤、立妥昔单抗等甲基强的松龙冲击治疗联合用药确诊肾病综合征强的松或强的松龙耐药缓解肾活检个体化治疗非频复发频复发或激素依赖强的松CTX或CsA或MMF肾病综合征治疗流程肾病综合征并发症的处理感染水肿急性肾功能衰竭血栓形成高脂血症感染感染是NS最常见的并发症NS复发和疗效不佳的主要原因激素用于治疗肾病前75.1％发生严重感染死亡率高达59.6％（26.3％－82.1％）70％死于感染，其中50％为腹膜炎感染感染部位常见病原细菌呼吸道感染尿路感染皮肤感染原发性腹膜炎败血症肺炎链球菌大肠杆菌流感嗜血杆菌病毒水痘带状疱疹麻疹水痘－带状疱疹病毒麻疹病毒真菌皮肤感染粘膜感染呼吸道感染念珠菌曲霉菌感染促发因素低丙种球蛋白血症B因子和D因子下降严重水肿免疫抑制药物的应用

感染的预防

静脉滴注丙种球蛋白预防性应用抗生素接种疫苗胸腺肽中药

感染－预防静脉滴注丙种球蛋白3个RCT研究，涉及308例NS儿童基本治疗±IVIG（100-400mg/kg）结果：IVIG组预防院内感染或非特异性感染有效（RR0.39，95%CI0.18to0.82）

感染－预防预防性应用抗生素国外：青霉素Ⅴ用于持续水肿的NS患者，但支持这一做法的资料有限

Shrof等：调查了医生预防性应用抗生素的情况，18％预防性应用了抗生素感染－预防肺炎链球菌疫苗接种大部分病人能获得血清学反应激素不改变血清学反应接种不增加NS的复发率水痘疫苗接种29例NS儿童接种水痘病毒活疫苗（VARIVAX，2剂），其中45%接受激素qod的治疗结果：29例均产生免疫性，耐受性好感染－预防NS儿童接触过水痘72小时内给予水痘－带状疱疹免疫球蛋白激素减量至不超过1mg/kg·d直到潜伏期过去结核感染结核菌素试验阳性，没有病灶者预防性抗痨：异烟肼±利福平，疗程6个月有活动性肺结核者先标准抗痨治疗，2周后再行激素治疗水肿NS水肿的形成学说“充盈不足”学说“充盈过度”学说白蛋白下降致血浆胶体渗透压下降原发性肾脏钠潴留（集合管对钠的重吸收增多)多见于MCNS的早期非MCNS多见严重的低白蛋白血症、低血容量症状红细胞压积增高、尿酸升高白蛋白轻度下降或正常血容量扩张或正常GFR下降、FENa下降肾素、血管紧张素、醛固酮升高抗利尿激素升高，心钠素下降GFR正常、FENa下降肾素下降，心钠素升高（但小管无反应），抗利尿激素升高水肿－处理血容量的评估肾病血容量可下降、正常或升高血容量不足腹痛、心动过速、体位性低血压、肾前性氮质血症，甚至出现休克尿钠浓度＜20mEg/L、FENa<1％尿K+/尿K+＋Na+>0.6水肿－处理水肿＋低血容量先纠正低血容量：人血白蛋白（0.5－1g/kg）或低右5-10ml/kg，再利尿水肿＋血容量正常：利尿剂药物作用部位FENa襻利尿剂速尿、托拉塞米、丁尿胺髓襻升枝粗段，抑制钠-钾-氯转运体30％噻嗪类利尿剂氢氯噻嗪、氯噻酮、美托拉宗远端肾小管，阻断电中性钠-氯转运体5－10％保钾性利尿剂安体舒通醛固酮拮抗剂2－3％水肿－处理肾病综合征时襻利尿剂效果差难治性水肿的治疗的措施增加襻利尿剂剂量联合应用利尿剂同时应用襻利尿剂和输注白蛋白超滤急性肾功能衰竭

NS并发ARF的病因血液动力学改变：低血容量导致肾前性氮质血症，甚至可导致肾小管缺血、坏死而发生ARF原发肾小球病变其病理变化突然加重肾静脉血栓形成药物性肾损害

特发性ARF

急性肾功能衰竭

特发性ARF发生于NS初发或复发时，发病率低（5％）临床上多有显著水肿、重度蛋白尿，呈少尿型ARF肾小球病变常不严重，肾间质水肿突出机理：肾间质水肿、蛋白尿管型、肾小球滤过膜通透性改变经适当处理多呈可逆性改变（数天－1年）急性肾功能衰竭

特发性急性肾功能衰竭的治疗积极治疗原基础肾小球病：如激素治疗积极利尿必要时行透析慎用白蛋白血栓-栓塞并发症

发病情况发生率:儿童3.3%（2%-28%）,低于成人80％为静脉血栓，动脉血栓20％多数发生于明显水肿和少尿时，可多次发生发生血栓的常见部位下肢深静脉血栓最常见，其次有下腔静脉、肾静脉、上腔静脉、肠系膜动脉、肝静脉、大脑中动脉儿童血栓常为亚临床性血栓-栓塞并发症血栓栓塞部位临床表现诊断手段肾静脉血栓血尿、腰痛、肾脏肿大，少尿、肾功能减退多普勒超声、肾静脉造影、增强CT、MRI下肢深静脉血栓单侧肢体水肿、疼痛、浅静脉曲张多普勒超声经足背静脉顺行造影（金标准）肺血栓栓塞差异大，从无症状到胸痛、咳嗽、呼吸困难核素肺通气－灌注扫描、肺动脉造影（金标准）、螺旋CT、MRI肠系膜动脉血栓腹痛、腹水增多、腹膜炎腹腔镜或剖腹探查脑静脉窦血栓头痛、惊厥、偏瘫、嗜睡MRI、MR