深究依维莫司在器官移植领域的临床应用

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依维莫司(everolimus，EVL)又称40-O-(2-羟乙基)-雷帕霉素，是西罗莫司(雷帕霉素，大环内酯类抗生素)的衍生物，为哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammaliantargetofrapamycin，mTOR)抑制剂、新的增殖信号抑制剂(PSI)，具有极强的抗肿瘤和免疫抑制作用。与西罗莫司相比，依维莫司具有较好的稳定性、水溶性及药代动力学性质。该药最早于2003年在欧洲被批准用于治疗肾移植及心脏移植后的排斥反应。依维莫司作为一种新型免疫抑制剂及肿瘤靶向治疗药物，具有良好的发展前景。现对依维莫司在器官移植领域的临床应用作一简要概述。

1药理作用机制

mTOR是丝氨酸-苏氨酸蛋白激酶，是细胞内信号通路的重要物质，参与细胞生长和增殖、细胞代谢、自噬、血管生成等很多重要的过程。依维莫司进入细胞后，在胞浆内与FK结合蛋白12(FKBP-12)结合形成复合物，进而与mTOR结合，抑制mTOR活性，使p70S6激酶脱磷酸化而失活，而p70S6对蛋白质的合成及细胞循环有重要作用。因此，通过与mTOR的相互作用，依维莫司可抑制T细胞、B细胞的增殖和分化及抗体的形成，以及非免疫细胞(成纤维细胞、内皮细胞、肝细胞和平滑肌细胞)的增殖。

2药代动力学性质

一项12名健康受试者的药代动力学研究显示，口服单剂量依维莫司4mg，给药后30min内迅速吸收，峰浓度(Cmax)为(±)μg/L，达峰时间(tmax)为～1h，药-时曲线下面积(AUC)为(219±69)μg·h/L，消除半衰期(±)h。稳定的肾移植患者一次给药时，Cmax为(45±21)μg/L;给药1mg时，Cmax为(±)μg/L;药物体内达稳态时间4～7d;清除半衰期18～32h。因此，依维莫司通常的用法是1天2次。依维莫司主要由CYP3A4，CYP3A5，CYP2C8经肠道和肝脏代谢，98%以代谢物形式经胆汁排出，仅2%通过尿液排出。依维莫司及其4种主要的代谢产物(羟基依维莫司、二羟基依维莫司、脱甲基依维莫司及开环形式的依维莫司)存在于血液中。最重要的代谢产物羟基依维莫司AUC24h约为依维莫司的1/2[(±)μg·h/L比(±)μg·h/L]，其次是脱甲基依维莫司AUC24h为(±)μg·h/L，二羟基依维莫司为(±)μg·h/L，开环形式的依维莫司为(±)μg·h/L。给药后，所有的代谢产物很快达到峰浓度，tmax为～(依维莫司tmax=)。

3药代动力学影响因素

药物影响

依维莫司是CYP3A4和P-糖蛋白(P-gp)的底物及中效抑制剂，故CYP3A4酶系的抑制剂、诱导剂和P-pg的抑制剂都会影响其药代动力学性质。强效CYP3A4抑制剂包括酮康唑、伊曲康唑、伏立康唑、克拉霉素、利托那韦等，中效CYP3A4和/或P-gp抑制剂包括环孢素、地尔硫、红霉素、氟康唑、异搏定等，强效CYP3A4诱导剂包括地塞米松、苯妥英钠、卡马西平、利福平及苯巴比妥等。依维莫司和CYP3A4或P-gp抑制剂联用时，清除率降低、血药浓度增加。如依维莫司和酮康唑联用时，半衰期延长倍;和环孢素、异搏定或红霉素分别联用时，AUC比单用时分别提高了倍、倍或倍。依维莫司和CYP3A4诱导剂联用时，血浆浓度降低。如与利福平联用时，清除率提高172%，Cmax和AUC降低。因此，依维莫司不应与CYP3A4强效抑制剂合用，应谨慎与中效CYP3A4和/或P-gp抑制剂合用;如不能选择治疗，应降低剂量;停用中效CYP3A4和/或P-gp抑制剂时，剂量应调至最初未使用抑制剂时的剂量。依维莫司也应避免和强效CYP3A4诱导剂合用，若必须合用，应提高剂量;若停用强效CYP3A4诱导剂，剂量亦应调至最初未使用强效诱导剂时的剂量。一项健康受试者研究显示，依维莫司与羟甲基戊二酸单酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂阿托伐他汀同时口服，前者Cmax降低9%、AUC降低5%，后者Cmax降低11%、AUC不受影响;依维莫司与普伐他汀同时口服时，前者Cmax降低10%、AUC降低6%，后者Cmax降低10%、AUC降低5%;阿托伐他汀和普伐他汀的消除半衰期均不受影响。因此，依维莫司与CYP3A4底物阿托伐他汀及非CYP3A4底物普伐他汀之间均没有具临床意义的药代动力学相互作用。依维莫司和他克莫司联用的临床研究表明，后者不影响前者的药物暴露量;而前者对后者的暴露量的影响，不同研究结果不一致，即可能增加、降低或不影响后者的暴露量。

食物或中草药影响

柚子(汁)、葡萄柚(汁)、红酒、鱼油补充剂、大蒜(/d)、辣椒、刺激性调料(如姜)、草药、草药茶(如洋甘菊、薄荷、蒲公英)、黄连素、人参、野甘菊、黄柏等均能影响依维莫司的代谢，如柚子(汁)、葡萄柚(汁)可增加依维莫司的口服生物利用度。因此，服用依维莫司的患者应尽量少用或避免使用这些食物或中草药，如需使用，应密切监测血药浓度。一项多中心临床研究显示，食物对依维莫司的血药谷浓度没有影响，但可使Cmax波动52%，因此，为了避免依维莫司暴露量的大幅变化，最好保持一致的给药方式，即一直与食物同服或一直空腹服用;而高脂饮食能显著影响依维莫司的药代动力学，tmax推迟约，Cmax降低53%，AUC降低21%，因此建议服药期间避免高脂饮食。

其他因素

依维莫司成人体内的药代动力学不受年龄、性别和体重的影响。1例体重为71kg的44岁患者，依维莫司的表观清除率为/h;体重每增加1kg，清除率仅增加%。研究接受依维莫司、环孢素和皮质类固醇的26例肝移植患者发现，通过鼻-胃和鼻-十二指肠不同途径给药，均对依维莫司的药代动力学参数影响不大。Peveling等针对不同程度肝损害对依维莫司药代动力学的影响进行了研究，患者口服单剂量依维莫司10mg，与肝功能正常患者相比，肝损害轻度、中度、重度患者的AUC分别增加，，倍，表观清除率分布是健康受试者的62%，31%，28%。肝功能严重损害者不建议使用依维莫司，如果权衡利弊确实需要使用，每天1次应不高于。

4临床应用评价

一项前瞻性、多中心、随机、开放性临床试验[19]比较了早期应用依维莫司和神经钙调蛋白抑制剂(CNIs)的疗效。试验纳入115例心脏移植患者，移植5d后被随机分为治疗组和对照组，治疗组(56例)给予低暴露量的依维莫司(维持血药浓度为3～6ng/mL)、减少暴露量的环孢素(维持血药浓度为75～175ng/mL)、霉酚酸酯和糖皮质激素，对照组(59例)给予标准暴露量的环孢素(0～3个月，150～300ng/mL;3～6个月，100～250ng/mL;6～12个月，60～200ng/mL)、霉酚酸酯和糖皮质激素;心脏移植7～11周后，治疗组停用环孢素，依维莫司的暴露量提高到6～10ng/mL，对照组方案不变。心脏移植12个月，治疗组的肾小球滤过率(GFR)明显增高，治疗组和对照组分别为(±)mL/(min·)，(±)mL/(min·)(P<);治疗组的心脏移植物血管病变(CAV)的发生率(%)明显低于对照组(%，P=)。移植7～11周后，治疗组的急性排斥反应发生多于对照组(P=)，而两组的药物治疗对患者左心室功能的影响相似。治疗组和对照组副反应发生率分别为，高血压(%比%)，水肿(%比%)，白细胞减少症(%比%)，胸腔积液(%比%)，感染(%比%)。可见，虽然治疗组的急性排斥反应发生较多，但心脏移植12个月后，心脏功能并没有受到影响。因此，心脏移植后，以依维莫司为基础、早期停用环孢素的治疗方案能显著改善患者的肾功能，同时具有较低的心脏移植物血管病变(CAV)发生率。

另一项前瞻性、多中心、开放性临床试验。研究了依维莫司和减少剂量的他克莫司联用对肝移植患者的疗效。试验共纳入719例患者，随机分为3组，i组为依维莫司加他克莫司(后他克莫司撤去，231例)，ii组为依维莫司加减少剂量的他克莫司(245例)，iii组为标准剂量的他克莫司(243例)。由于急性排斥反应发生率较高，i组提前终止试验。ii和iii组移植术后12个月的疗效相当(从急性排斥反应、移植物失功能方面评价)，分别为%和%(P<)，急性排斥反应发生率分别为%和%(P=)，移植物失功能发生率分别为%和%(P<)。ii组和iii组严重感染的发生率分别为%和%(RR=，95%CI=，);GFR分别为(±)mL/(min·)，(±)mL/(min·)(P<)。研究提示，肝移植术后1年，在不影响疗效和可接受的安全范围内，依维莫司和减少剂量的他克莫司联用，能维持较好的肾功能。

5不良反应依维莫司作为免疫抑制剂，对器官移植的患者有较好的疗效，但会产生一些不良反应，应用过程中需要早期识别和治疗，以避免严重药源性疾病的发生。Miura等报道了1例肾移植术后出现蛋白尿的68岁肾移植男性患者，移植术后用他克莫司缓释剂(TACER)、雷酚酸酯、巴利昔单抗和类固醇。移植术后2年，该患者的移植物功能稳定，GFR为31mL/min，24h尿蛋白为90mg，无明显的蛋白尿出现;TACER谷浓度为/mL，AUC0～24为95ng/(h·mL);但肾活检显示有CNI毒性表现。为停用TACER，加用依维莫司，剂量为/d，谷浓度达～/mL。依维莫司应用3个月后，蛋白尿增加;继续提高剂量至/d，同时减少TACER的剂量至/d，但蛋白尿继续升高(超过)，血清肌酐(Cr)和C反应蛋白也升高，同时伴有皮疹和呼吸困难。停用依维莫司并将TACER恢复到最初剂量时，蛋白尿下降();同时给予甲强龙冲击治疗(125mg)3d，蛋白尿得到改善()，且其他症状也随即消失。根据同种异体活组织检查及免疫荧光等检查结果和患者的临床表现，伴有蛋白尿的肾小球损伤被认为是依维莫司引起的。该病也说明了通过同种异体活组织检查明确病理改变的重要性。虽然依维莫司能维持较好的肾功能，但也存在产生蛋白尿的可能性。因此，依维莫司用于抗排斥反应时，应综合评定其疗效与不良反应，采取个体化治疗为宜，并严密监测血药浓度、实验室检查及生命体征等，便于及时调整药物剂量或更改治疗方案，以防严重不良反应事件的发生。

6临床研究方案参考Langer等研究发现，在肾移植患者中，依维莫司合并低剂量他克莫司获得较好的抗排斥作用、较低的不良反应及较好的肾功能，依维莫司C0为3～8ng/mL，他克莫司0～3个月的C0为4～7ng/mL，4～7个月C0为～3ng/mL。Junge等的研究提示，肝移植患者采用依维莫司(C03～8ng/mL)合并低剂量他克莫司(C03～5μg/L)能维持较好的肾功能，急性排斥反应发生率较低。dePablo等研究发现，肺移植患者在获得较好疗效的同时，尽早将嘌呤抑制剂替换为依维莫司可更好地维持肾功能;依维莫司的C0为4～8μg/L;联合环孢素A时，推荐减少环孢素A的给药剂量，使环孢素AC0降低50%左右，维持在100μg/L。Kovarik等研究发现，心脏移植后血药浓度依维莫司维持在3～6ng/mL，环孢素A维持在75～175ng/mL，7～11周后依维莫司提高至6～10ng/mL并停用环孢素A，能取得较好的疗效。

CNIs(如环孢素、他克莫司)是器官移植领域广泛使用的免疫抑制剂，尽管能取得较低的免疫排斥作用，但由于其严重的肾毒性，很难维持长期的移植物功能。为了避免肾毒性，移植后早期停用或减小CNIs剂量并引入mTOR抑制剂将是一种有效的治疗策略。但依维莫司合用或撤销CNIs时，不同的临床研究有不同的治疗剂量，很难确定一个最佳的治疗剂量，因此依维莫司的治疗方案应个体化。推荐监测依维莫司及CNIs血药浓度，一般依维莫司血药浓度维持在3～8ng/mL;而他克莫司