神经系统变性病 第二节 阿尔茨海默病

神经系统变性疾病

阿尔茨海默病痴呆的案例

神经系统变性疾病(neurodegenerativediseases)是一组原因不明的慢性进行性损害中枢神经系统和周围神经系统等组织的疾病。许多变性疾病是神经组织在衍化、发育、成熟、衰老等过程中发生于分子生物学水平的一系列复杂变化,进而表现为结构和功能等方面的障碍。目前对这一系列的动态变化及其机制尚未完全认识。近年来，随着分子生物学研究的进展，人们发现同一种神经系统变性疾病可以有不同的分子生物学改变，而不同的神经系统变性疾病的发病可以基于相同的分子生物学改变。概述概述第一节运动神经元病

第二节阿尔茨海默病第三节路易体痴呆第四节额颞叶痴呆第五节痴杲的鉴别诊断

第六节多系统萎缩第二节阿尔茨海默病

阿尔茨海默病(Alzheimer'sdisease,AD),是发生于老年和老年前期，以进行性认知功能障碍和行为损害为特征的中枢神经系统退行性病变。

临床上表现为记忆障碍失语、失用、失认、视空间能力损害、抽象思维和计算力损害、人格和行为改变等。

AD是老年期最常见的痴呆类型,约占老年期痴呆的50%~70%。随着对AD认识的不断深入，目前认为AD在痴呆阶段之前还存在一个极为重要的痴呆前阶段，此阶段已有AD病理生理改变，但没有或仅有轻微临床症状。流行病学

流行病学调查显示：65岁以上老年人AD患病率在发达国家约为4%-8%，我国约为3%-7%,女性高于男性。依此推算，我国目前约有AD患者600万-800万。随着年龄的增长,AD患病率逐渐上升,至85岁以后,每3-4位老年人中就有1位罹患AD。AD发病的危险因素有低教育程度、膳食因素、吸烟、女性雌激素水平降低、高血糖、高胆固醇、高同型半胱氨酸和血管病因素等。病因与发病机制

AD可分为家族性AD和散发性AD。

家族性AD：呈常染色体显性遗传,多于65岁前起病，最为常见的是21号染色体的淀粉样前体蛋白(APP)基因、位于14号染色体的早老素1(PSEN1)基因及位于1号染色体的早老素2(PSEN2)基因突变。

对于占AD患者90%以上的散发性AD,影响发病的主要风险基因包括载脂蛋白E(APOE)基因、簇集蛋白(CLU)基因补体受体1(CR1)基因和磷脂结合网格蛋白装配蛋白(PICALM)基因,其中APOEe4等位基因携带者是散发性AD最为明确的高危人群。APOEe4携带者是散发性AD的高危人群，研究显示携带一个APOEe4等位基因的人群，其罹患AD的风险约为正常人的3.2倍，而携带有两个APOE迅等位基因的人群，其罹患AD的风险约为正常人的8-12倍

有关AD的发病机制，现有多种学说,其中影响较广的有β-淀粉样蛋白(Aβ)瀑布学说,该学说认为Aβ的生成与清除失衡是导致神经元变性和痴呆发生的起始事件。Aβ是由淀粉样蛋白前体蛋白(APP)剪切产生。APP是体内广泛存在的一种跨膜蛋白,a-、β-和y-分泌酶均参与其蛋白水解过程。在a-分泌酶的作用下,APP会被剪切成水溶性片段,而在β-和y-分泌酶的先后作用下,APP会被剪切成不溶性的Aβ40和Aβ42,这些不溶性的Aβ片段随后导致下游的级联致病过程。家族性AD的三种基因突变均可导致Aβ的过度生成，是该学说的有力佐证。而Down综合征患者因体内多了一个APP基因,在早年就出现Aβ沉积斑块,也从侧面证明了该学说。

另一重要的学说为tau蛋白学说,认为过度磷酸化的tau蛋白影响了神经元骨架微管蛋白的稳定性,同时导致神经原纤维缠结形成,进而破坏了神经元及突触的正常功能。近年来,也有学者提出了神经血管假说，提出脑血管功能的失常导致神经元功能障碍,Aβ清除能力下降,导致认知功能损害。除此之外,尚有细胞周期调节蛋白障碍,氧化应激,炎性机制和线粒体功能障碍等多种假说。病理

AD的大体病理表现为脑的体积缩小和重量减轻,脑沟加深、变宽，脑回萎缩、颞叶特别是海马区萎缩明显。组织病理学上的典型改变包括神经炎性斑(嗜银神经轴突末梢包绕Aβ而形成)、神经原纤维缠结(由过度磷酸化的tau蛋白于神经元内高度螺旋化形成)、神经元缺失和胶质增生。此外,在AD患者的脑组织内还可以观察到大脑皮质a-突触蛋白形成的路易小体,海马锥体细胞的颗粒空泡变性和淀粉样脑血管病等。

1、神经炎性斑(neuriticplaque,NP)：在AD患者的大脑皮质、海马、某些皮质下神经核团如杏仁核、前脑基底神经核和丘脑中存在大量的NP。NP主要形成于神经元细胞外，以Aβ沉积为核心。核心周边是更多的Aβ和增大的轴突末梢。自20世纪70年代以来.相继有研究者制定了诊断AD所需大脑皮质NP数量的神经病理诊断标准，目前广泛使用的是美国学者Mira等1991年提出的半定量诊断标准,用图像匹配的方法估计三个脑叶新皮质严重受累区NP的数量。2、神经原纤维缠结(nerofibrllarytangle,NFT)大脑皮质和海马存在大量NFT,NFT主要在神经元胞体内产生，有些可扩展到近端树突干。含NFT的神经元细胞通常已呈退行性改变，NFT最早在内嗅皮质和海马区形成,后期遍布于大脑皮质,也常见于杏仁核、前脑基底神经核某些下丘脑神经核脑干的中缝核和脑桥的蓝斑。

AD最突出的神经生化改变是大脑皮质和海马区乙酰胆碱水平的降低。这是由于胆碱能神经元及胆碱能投射通路的选择性缺失造成的,也是目前用于轻中度AD治疗的胆碱酯酶抑制剂作用的解剖基础。临床表现

AD通常隐匿起病，持续进行性发展,主要表现为认知功能减退和非认知性神经精神症状。

按照最新分期，AD包括两个阶段:痴呆前阶段和痴呆阶段。1、痴呆前阶段此阶段分为轻度认知功能障碍发生前期(pre-MCI)和轻度认知功能障碍期(MCI)。AD的pre-MCI期没有任何认知障碍的临床表现或者仅有极轻微的记忆力减退主诉，客观的神经心理学检查正常,这个概念目前主要用于临床研究。AD的MCI期,即AD源性MCI,主要表现为记忆力轻度受损、学习和保存新知识的能力下降,其他认知域,如注意力、执行能力、语言能力和视空间能力也可出现轻度受损，客观的神经心理学检查有减退,但未达到痴呆的程度,也不影响日常生活能力。

2、痴呆阶段即传统意义上的AD,此阶段患者认知功能损害导致了日常生活能力下降,根据认知损害的程度可以分为轻、中、重三期。

(1)轻度:主要表现是记忆障碍。首先出现的是近事记忆减退,常将日常所做的事和常用的一些物品遗忘。随着病情的发展,可出现远期记忆减退,即对发生已久的事情和人物的遗忘。部分患者出现视空间障碍,外出后找不到回家的路,不能精确地临摹立体图。面对生疏和复杂的事物容易出现疲乏、焦虑和消极情绪,还会表现出人格方面的障碍,如不爱清洁、不修边幅、暴躁、易怒、自私多疑。

(2)中度:除记忆障碍继续加重外,工作，学习新知识和社会接触能力减退,特别是原已掌握的知识和技巧出现明显的衰退。出现逻辑思维综合分析能力减退、言语重复、计算力下降，明显的视空间障碍，如在家中找不到自已的房间,还可出现失语、失用、失认等,有些患者还可出现癫痫、强直-少动综合征。此时患者常有较明显的行为和精神异常,性格内向的患者变得易激惹、兴奋欣快、言语增多,而原来性格外向的患者则可变得沉默寡言,对任何事情提不起兴趣,出现明显的人格改变。甚至做出一些丧失羞耻感(如随地大小便等)的行为。

(3)重度:此期的患者除上述各项症状逐渐加重外,还有情感淡漠哭笑无常、言语能力丧失、以致不能完成日常简单的生活事项如穿衣、进食。终日无语而卧床,与外界(包括亲友)逐渐丧失接触能力。四肢出现强直或屈曲瘫痪,括约肌功能障碍。此期患者常可并发全身系统疾病的症状，如肺部及尿路感染压疮,以及全身性衰竭症状等,最终因并发症而死亡。

AD的痴呆前阶段和痴呆阶段是一个连续的病理生理过程。目前认为在AD临床症状出现前的15-20年脑内就开始出现Aβ和Tau的异常沉积,当患者出现认知功能减退的临床症状时,脑内已有显著的神经元退行性改变和缺失。1、实验室检查血,尿常规,血生化检查均正常。脑脊液检查可发现Aβ42水平降低，总tau蛋白和磷酸化tau蛋白增高。2、脑电图AD的早期脑电图改变主要是波幅降低和a节律减慢。少数患者早期就有脑电图a波明显减少,甚至完全消失,随病情进展,可逐渐出现较广泛的θ活动,以额、顶叶明显。晚期则表现为弥漫性慢波。辅助检查3、影像学CT检查见脑萎缩、脑室扩大；头颅MRI检查显示双侧颞叶海马菱缩。SPECT灌注成像和氟脱氧葡萄糖PET成像可见顶叶、颞叶和额叶,尤其是双侧颞叶的海马区血流和代谢降低。使用各种Aβ标记配体(如PIB、AV45等)的PET成像技术可见脑内的Aβ沉积。4、神经心理学检查对AD的认知评估领域应包括记忆功能、语言功能、定向力、运用能力、注意力、知觉(视、听、感知)和执行功能七个领域。临床上常用的工具可分为:

①总体评定量表,如简易精神状况量表(MMSE)、蒙特利尔认知测验(MoCA)、阿尔茨海默病认知功能评价量表(ADAS-cog)、认知能力筛查量表(CASI)等；

②分级量表,如临床痴呆评定量表(CDR)和总体衰退量表(GDS)；

③精神行为评定量表,如痴呆行为障碍量表(DBD)、汉密尔顿抑郁量表(HAMD)、神经精神问卷(NPI)；

④用于鉴别的量表,如Hachinski缺血量表。还应指出的是,选用何种量表.如何评价测验结果，必须结合临床表现和其他辅助检查结果综合得出判断。5、基因检查有明确家族史的患者可进行APP、PSEN1、PSEN2基因检测，致病突变的发现有助于确诊。6、生物标志物在AD诊断中的价值随着AD研究的深入，生物标志物在AD诊断中的价值受到越来越广泛的关注。

一、按照生物标志物在AD诊断中的作用可以分为:①诊断标志物:主要包括脑脊液中Aβ42、总tau蛋白和磷酸化tau蛋白,使用Aβ标记配体的PET检查,以及APP、PSEN1、PSEN2基因的致病突变。诊断标志物可用于AD的早期诊断和确诊。②疾病进展标志物:主要包括脑结构MRI检查显示海马体积缩小或内侧颞叶萎缩以及氟脱氧葡萄糖PET检查,进展标志物可以用于监测AD的病情进展情况。

二、按照生物标志物的病理生理学意义可以分为:①反映Aβ沉积,包括脑脊液Aβ42水平和使用Aβ标记配体的PET成像;②反映神经元损伤,包括脑脊液总tau蛋白和磷酸化tau蛋白水平结构MRI.氟脱氧葡萄糖PET成像、SPECT灌注成像等。

应用最广泛的AD诊断标准是由美国国立神经病语言障碍卒中研究所和阿尔茨海默病及相关疾病学会(NINCDS-ADRDA)1984年制定,2011年美国国立老化研究所和阿尔茨海默协会(NIA-AA)对此标准进行了修订,制定了AD不同阶段的诊断标准,并推荐AD痴呆阶段和MCI期的诊断标准用于临床。在AD诊断前,首先要确定患者是否符合痴呆的诊断标准。符合下列条件可诊断为痴呆:(1)至少以下2个认知域损害,可伴或不伴行为症状:1)学习和记忆能力。2)语言功能(听、说、读、写)。3)推理和判断能力。4)执行功能和处理复杂任务的能力。5)视空间功能，可伴或不伴有。6)人格、行为改变。(2)工作能力或日常生活能力受到影响。(3)无法用谵妄或精神障碍解释。诊断在确定痴呆后，才可考虑是否符合AD的诊断。AD的诊断分下面几种:1、AD痴呆阶段的临床诊断标准:(1)很可能的AD痴呆:1)核心临床标准:①符合痴呆诊断标准；②起病隐袭,症状在数月至数年中逐渐出现；③有明确的认知损害病史；④表现为遗忘综合征(学习和近记忆下降,伴1个或1个以上其他认知域损害),或者非遗忘综合征(语言、视空间或执行功能三者之一损害,伴1个或1个以上其他认知域损害)。2)排除标准:①伴有与认知障碍发生或恶化相关的卒中史,或存在多发或广泛脑梗死,或存在严重的白质病变；②有路易体痴呆的核心症状；③有额颞叶痴呆的显著特征；④有原发性进行性失语的显著性特征；⑤有其他引起记忆和认知功能损害的神经系统疾病,或非神经系统疾病,或药物过量或滥用证据。3)支持标准:①在以知情人提供和正规神经心理学检查得到的信息为基础的评估中,发现进行性认知下降的证据；②找到致病基因(APP、PSEN1或PSEN2)突变的证据。(2)可能的AD痴呆:有以下任一情况时,即可诊断。1)非典型过程:符合很可能的AD痴呆核心临床标准中的第①和④条,但认知障碍突然发生,或病史不详,或认知进行性下降的客观证据不足。2)满足AD痴呆的所有核心临床标准，但具有以下证据:①伴有与认知障碍发生或恶化相关的卒中史,或存在多发或广泛脑梗死，或存在严重的白质病变；②有其他疾病引起的痴呆特征,或痴呆症状可用其他疾病和原因解释。2.AD源性MCI的临床诊断标准(1)符合MCI的临床表现：①患者主诉，或者知情者、医师发现的认知功能改变；②－个或多个认知领域受损的客观证据，尤其是记忆受损；③日常生活能力基本正常；④未达痴呆标准。(2)发病机制符合AD的病理生理过程：①排除血管性、创伤性、医源性引起的认知功能障碍；②有纵向随访发现认知功能持续下降的证据；③有与AD遗传因素相关的病史。

在临床研究中,AD的诊断可同时参考上述的生物标志物。生物标志物的纳入,一方面可以提高AD痴呆和AD源性MCI诊断的可靠度,另一方面还有助于开展pre-MCI期的研究,此阶段患者尚无临床症状，诊断主要依赖生物标志物。

AD患者认知功能进行性减退，针对AD患者神经递质改变的药物治疗,以及其他非药物治疗和护理能够减轻病情和延缓发展。1、生活护理有效的护理能延长患者的生命及改善患者的生活质量,并能防止压疮、肺部感染等并发症,以及摔伤、外出迷路等意外的发生。2、非药物治疗包括职业训练、认知康复治疗、音乐治疗等。治疗AD患者认知功能进行性减退，针对AD患者神经递质改变的药物治疗,以及其他非药物治疗和护理能够减轻病情和延