临床失眠疾病病理、抗失眠药物分类及不同人群抗失眠药物选择

临床失眠疾病病理、抗失眠药物分类及不同人群抗失眠药物选择失眠是临床常见的睡眠障碍，可分为慢性失眠、短期失眠等，其表现为入睡困难、早醒、睡眠维持障碍、总睡眠时间减少、睡眠质量下降，可同时伴抑郁、焦虑、躯体化症状。

抗失眠药物抗失眠药物如苯二氮䓬受体激动剂（BZRAs）[包括苯二氮䓬类药物（BZDs）、非苯二氮䓬类药物（non-BZDs）、新型BZRAs]、褪黑素类药物、双重食欲素受体拮抗剂（DORA）、抗抑郁药物、抗组胺药物、抗精神病药物、麻醉类药物等。

BZRAs1、苯二氮䓬类药物（BZDs）三唑仑、阿普唑仑、艾司唑仑、替马西泮、奥沙西泮、劳拉西泮、地西泮、替马西泮、夸西泮，通过非选择性激动γ氨基丁酸受体亚基而抗焦虑、镇静催眠、肌肉松弛、抗惊厥、抗痉挛，可改善入睡困难、缩短睡眠潜伏期、减少夜间觉醒、增加总睡眠时间，可用于失眠治疗。但可致反跳性失眠、认知功能减退、遗忘、宿醉效应等。推荐人群：中效制剂主要用于易醒、睡眠浅、晨起需保持头脑清醒者；长效制剂主要用于早醒者。

特殊人群：禁用于重症肌无力、肝肾功能损害、中重度阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）、明显的慢阻肺（COPD）、路易体痴呆、限制性通气障碍失代偿期、重度通气功能缺损者。慎用于肌肉疾病、共济失调者。

2、non-BZDs

扎来普隆、唑吡坦、佐匹克隆、右佐匹克隆，通过选择性激动γ氨基丁酸受体而催眠，与BZDs有类似催眠疗效，其半衰期短、不良反应较BZDs小、一般无日间困倦、次日残余效应较低、药物依赖的风险较BZDs低。佐匹克隆、右佐匹克隆比唑吡坦有更好睡眠维持作用，扎来普隆长期使用对心理运动、认知的影响小于佐匹克隆、唑吡坦。

推荐人群：可用于失眠的治疗，适于入睡困难、不能耐受次晨残余作用的失眠者。唑吡坦、右佐匹克隆对伴有COPD、轻中度OSA的失眠者可首先推荐[1-3]。对慢性失眠者推荐non-BZDs间歇治疗[1]。

特殊人群：避免用于操作机器、驾车、危险作业者。禁止饮酒、含酒精饮料。

3、新型BZRAs

如地达西尼，为γ-氨基丁酸A受体的调节剂，通过选择性作用于α1亚基而催眠，其可缩短入睡时间、改善日间思睡、增加总睡眠时间。

推荐人群：适于入睡困难、睡眠维持困难者，可与BZDs、中枢神经系统抑制剂联用。

特殊人群：禁用于重症肌无力、重度睡眠呼吸暂停综合征、重度呼吸功能不全者。

DORA

如苏沃雷生、达利雷生、莱博雷生，通过拮抗食欲素受体1/2型而催眠，可用于治疗入睡困难、睡眠维持困难性失眠者（夜间觉醒、早醒），其可缩短睡眠潜伏期、改善睡眠结构与质量、明显提高睡眠效率、显著改善主观入睡时间与总睡眠时间、改善夜间睡眠和日间功能、延长快速眼球运动（REM）睡眠持续时间、缩短失眠的睡眠后觉醒时间，对认知与呼吸影响小、无次日残留效应，可长期使用，无药物依赖，停药后不致显著的反跳性失眠。推荐人群：适于有OSA、轻中度COPD的失眠者。苏沃雷生还可用于急性脑卒中者的主观失眠、阿尔茨海默病患者的失眠治疗。

特殊人群：禁用于发作性睡病者。

褪黑素类药物

褪黑素制剂可调节睡眠觉醒周期，改善睡眠。

褪黑素受体激动剂［如特斯美尔通（他司美琼）、雷美替胺（雷美尔通）、阿戈美拉汀（褪黑素受体激动剂与5-羟色胺受体拮抗剂），可催眠，其可缩短睡眠潜伏期、提高睡眠效率、增加总睡眠时间，无依赖性与成瘾性、无戒断症状、次日残留作用少、无呼吸抑制。推荐人群：褪黑素制剂可用于昼夜节律失调型睡眠觉醒障碍如昼夜节律延迟综合征、时差变化相关失眠，还可用于入睡困难、睡眠维持障碍者，适于55岁以上者失眠，不建议为常规用药，可短期使用[1]。褪黑素受体激动剂可用于昼夜节律失调所致以入睡困难为主的失眠，还适于合并COPD、睡眠呼吸障碍、轻中度OSA的失眠者。特殊人群：阿戈美拉汀禁用于肝损害（肝硬化、活动性肝病）或转氨酶升高超过正常上限3倍、乙型肝炎/丙型肝炎病毒携带、正使用强效CYP1A2抑制剂（如环丙沙星、氟伏沙明）者。雷米替胺禁与氟伏沙明联用。抗抑郁药物（有镇静催眠作用）如三环类抗抑郁剂（TCAs）多塞平、5-羟色胺（5-HT）调节剂/5-HT平衡抗抑郁药物（SMA）曲唑酮、去甲肾上腺素和特异的5-HT抗抑郁药（NaSSAs）米氮平，可抗焦虑抑郁、镇静催眠、镇痛，可用于失眠的治疗。多塞平还有明显的抗组胺作用[1]。曲唑酮还有较强镇静、轻微的肌松作用，可缩短睡眠潜伏期、延长慢波睡眠、减少睡眠中觉醒次数、改善睡眠结构与连续性、提高主观睡眠质量，不致白天困倦[1，7]。米氮平可快速镇静、有效缩短睡眠潜伏期、改善睡眠结构、增加慢波睡眠、减少夜间觉醒次数、提高主观睡眠质量，对REM睡眠潜伏期、持续时间影响较小，能改善食欲。选择性5-HT再摄取抑制剂（SSRIs）可抗抑郁焦虑、改善失眠。推荐人群：抗抑郁药物尤适于伴焦虑抑郁症状的失眠者，一般不采用间歇或按需用药[1]。多塞平可用于以睡眠维持障碍为主的失眠[1]。曲唑酮可用于治疗原发性失眠、焦虑相关性失眠、抑郁相关性失眠、抑郁症伴失眠等，可与短效BZRAs（如佐匹克隆、唑吡坦、右佐匹克隆）联用[7]。米氮平可用于浅睡眠增多、早醒、焦虑抑郁合并失眠者。特殊人群：多塞平禁用于近期有心肌梗死发作史、严重心脏病、甲亢、癫痫、尿潴留、谵妄、青光眼者。曲唑酮禁用于严重肝损害、严重心脏病、严重心律失常、意识障碍、正使用Q-T间期延长药物者。米氮平禁用于正使用单胺氧化酶抑制剂者。抗组胺药物如苯海拉明、多西拉敏，可穿透血脑屏障而抑制中枢神经活动，能抗组胺、镇静催眠，主要适于入睡困难者，常用于失眠者的自我调节剂。抗精神病药物如氯氮平、喹硫平、奥氮平等，可抗精神病、抗组胺、镇静、改善食欲与恶心呕吐，不建议用于无精神疾病的失眠者，其可改善入睡困难、减少睡眠中觉醒、延长睡眠时间、改善睡眠结构[1]。麻醉类药物右美托咪定为α2受体激动剂，可改善焦虑、显著改善睡眠效率、缩短入睡时间、增加浅睡眠期、延长睡眠时间，可用于重症、难治性失眠者。特殊人群：慎用于严重心脏传导阻滞、心衰者。

不同人群抗失眠药物选择老年失眠者：推荐non-BZDs、DORA、褪黑素类药物（可缓解入睡困难、改善睡眠质量）、多塞平（改善总睡眠时间、睡眠效率），建议从最低有效剂量起始短期使用，长期用药时推荐间歇治疗[1，2]。BZDs可增加老年者谵妄、认知障碍、跌倒、骨折的发生风险，需谨慎使用。失眠伴焦虑者：对失眠为主可选用有抗焦虑作用的BZDs如地西泮、劳拉西泮、奥沙西泮。焦虑突出者可选用有镇静作用的抗焦虑药物如多塞平、曲唑酮、米氮平。失眠伴抑郁者：推荐有镇静作用的抗抑郁药物、阿戈美拉汀（抗焦虑抑郁），必要时可辅以镇静安眠药物。伴有COPD的失眠者[1]：推荐non-BZDs、褪黑素受体激动剂。non-BZDs唑吡坦、右佐匹克隆可用于治疗COPD伴失眠者。褪黑素受体激动剂雷美替胺可改善COPD伴失眠者的睡眠质量、不增加呼吸紊乱事件。COPD者慎用BZDs，因可能增加呼吸衰竭的发生风险。禁用于限制性通气功能障碍失代偿期、高碳酸血症明显的COPD急性加重期者。脑血管病者失眠：可选用BZRAs[包括BZDs、non-BZDs（如唑吡坦、右佐匹克隆）]、褪黑素受体激动剂（如雷美替胺），可改善老年脑血管病者的睡眠质量。DORA苏沃雷生也可改善老年脑血管病者的睡眠质量。唑吡坦可用于治疗非杓型高血压失眠患者。心血管疾病合并失眠者：唑吡坦可改善高血压病者的睡眠质量、血压升高、应激反应，可转变非杓型血压曲线（睡眠质量差）为杓型血压曲线，可用于非杓型高血压伴失眠者。右佐匹克隆可改善2型糖尿病失眠的血糖、睡眠，可用于2型糖尿病伴失眠者。DOR