三代EGFR-TKI耐药机制及应对策略

三代EGFRTKI耐药机制及应对策略ResistanceMechanismsAndCopingStrategyofThird-GenerationEGFRTKI目录CONTENTS概述Overview01应对策略TreatmentStrategy03耐药机制ResistanceMechanism02PARTONEEGFRTKI概述EGFRTKI简介一代EGFRTKI：可逆EGFR抑制剂（吉非替尼，厄洛替尼，埃克替尼）二代EGFRTKI：不可逆泛HER抑制剂（阿法替尼，达克替尼）三代EGFRTKI：可抑制T790M（奥希替尼，阿美替尼）一二代EGFRTKI耐药机制WuLetal.FrontOncol.2020;10:602762.三代TKI对T790M突变有效AURA3研究中，奥希替尼对T790M突变阳性患者疗效优于化疗中位PFS10.4个月vs4.4个月（HR0.30，P＜0.001）ORR71%vs31%MokTSetal.EnglJMed.2017;376(7):629-640.三代TKI成为EGFR突变患者的标准一线治疗FLAURA研究是奥希替尼对比一代TKI治疗EGFRdel19/L858R突变患者的3期研究中位PFS18.9个月vs10.2个月（HR0.46，P＜0.001）中位OS38.6个月vs31.8个月（HR0.80，P=0.046）MokTSetal.EnglJMed.2017;376(7):629-640.RamalingamSSetal.NEnglJMed.2020;382(1):41-50.PFSOSPARTTWO三代TKI耐药机制三代TKI耐药机制包括EGFR依赖机制，EGFR非依赖机制，组织学类型转化奥希替尼一线和后线应用耐药机制不同一线59%耐药机制不明，后线25%耐药机制不明一线治疗7%发生EGFR依赖性耐药，二线治疗34%为EGFR依赖一线治疗的组织学类型转化/表型改变发生率更高LeXetal.ASCO2019.三代TKI一线应用耐药机制EGFR依赖性耐药C797S/G（7%），L718Q，G724S，S768I，E709K等EGFR非依赖途径MET扩增（15%），HER2扩增（2%），IGF1R等受体扩增MAPK/PI3K信号通路的突变或扩增（如KRASG12D，BRAFV600E，PIK3CA，HER2突变）YES1扩增，YAP过表达，AXL过表达，细胞周期基因异常组织学转化/表型改变SCLC转化，鳞癌转化，EMTLeXetal.ASCO2019.三代TKI一线应用耐药机制SchmidSetal.LungCancer.2020,147:123-129.三代TKI二线应用耐药机制EGFR依赖性耐药EGFR三次突变，C797S/G（10%~26%），G796S/R/D，L792F/H/Y……野生型EGFR等位基因扩增，Ex20insEGFR非依赖途径MET扩增，HER2扩增，FGFR扩增RAS-MAPK/ERK，PI3K/AKT信号通路的突变或扩增（如KRASG12D，BRAFV600E，PIK3CA，HER2突变）组织学转化/表型改变SCLC转化，鳞癌转化，EMT伴或不伴T790M丢失（43%）PapadimitrakopoulouVAetal.AnnOncol.2018,29(suppl8):mdy424.064.ThressKSetal.NatMed.2015,21(6):560-2.三代TKI二线应用耐药机制SchmidSetal.LungCancer.2020,147:123-129.SchmidSetal.LungCancer.2020,147:123-129.PARTTHREE三代TKI耐药应对策略根据有无症状和临床进展模式无症状，缓慢进展：继续三代TKI+严密观察无症状，寡病灶：继续三代TKI+局部治疗有症状，多病灶：改变治疗策略NCCN2021.v3.根据耐药机制再活检/ctDNA检测C797S突变新一代EGFRTKI（EAI045，EAI001，JBJ-04-125-02），amivantamab反式，联合一代和三代顺式，布加替尼+西妥昔单抗MET扩增：奥希替尼+MET抑制剂HER2扩增：T-DM1BRAF突变/扩增：奥希替尼+达拉非尼SCLC转化：铂类为基础的化疗，紫杉醇耐药机制不明/不可成药靶点化疗单纯化疗，奥希替尼+PemC免疫治疗免疫单药疗效不佳ICI+EGFRTKI毒性增大双免疫证据有限ICI+化疗+抗血管生成治疗ADC药物HER3单抗：U3-1402耐药机制不明/不可成药靶点IMpower150-ABCP治疗EGFR突变晚期NSCLCOSPFSReckMetal.LancetRespirMed.2019Mar25.EGFR靶内改变C797X突变吉非替尼+奥希替尼布加替尼+抗EGFR抗体四代EGFRTKI奥希替尼+necitumumab标准化疗（+奥希替尼？）化疗+PD-L1抑制剂+抗血管生成药物JNJ-372HER3抗体耦联药物U3-1402G724S，L792H，G769R突变等阿法替尼可能对G724S突变有效EGFR扩增奥希替尼+necitumumab，JNJ-372，阿法替尼/西妥昔单抗旁路途径活化MET扩增奥希替尼+赛沃替尼，奥希替尼+克唑替尼，JNJ-372标准化疗（+奥希替尼？）化疗+PD-L1抑制剂+抗血管生成药物JNJ-372HER3抗体耦联药物U3-1402基因融合奥希替尼+融合基因抑制剂组织学类型转化小细胞肺癌转化VP-16+铂类化疗（±免疫？）其他RAS突变，上皮间质转化等标准化疗（+奥希替尼？）化疗+PD-L1抑制剂+抗血管生成药物