中国药科大学药理学第33章利尿药和脱水药

第33章

利尿药及脱水药第一节利尿药一、肾泌尿生理肾小球肾小体肾单位肾小囊两百多万个肾小管

肾小球的滤过尿生成过程肾小管和集合管的重吸收肾小管分泌(一)肾小球

血液流过肾小球，除蛋白质和血细胞外，其他成分均可滤过,形成原尿。(一)肾小球每分钟由全部肾小球滤过的血浆总容积称肾小球滤过率，120ml／min，而尿液1ml／min。每天有180L的原尿滤到肾小管中，但每日排尿量约为1.5L，仅占1％，约99％的原尿在肾小管中被重吸收回血液。

增加肾小球滤过率的药物，利尿作用很弱。(二)肾小管和集合管(1)近曲小管肾小管液中65％～70％Na＋在近曲小管起始段被吸收。Na＋重吸收的两种方式:①钠泵〔K＋、Na＋—ATP酶〕主动重吸收。②H+—Na＋交换①钠泵(K＋、Na＋—ATP酶)

主动重吸收

肾小管上皮细胞管腔细胞外液

Na＋CL—

H2O

ATPNa+K+

钠泵把Na＋转运到胞外,降低胞内Na＋浓度，促使原尿中Na＋顺化学梯度和电位差进入细胞内,C1—通过静电引力进入胞内。

①钠泵〔K＋、Na＋—ATP酶〕

的主动重吸收

水在渗透压的作用下，被动重吸收。Na＋被转运到细胞间隙，使细胞间隙渗透压升高，在渗透压作用下，水从原尿→上皮细胞→细胞间隙→毛细血管被重吸收。②H+—Na＋交换

H＋＋HC03—Na＋H2CO3CAH2O＋CO2H2O＋CO2

②H+—Na＋交换原尿中的H2O和CO2进入上皮细胞内，在碳酸酐酶(carbonicanhydrase，CA〕的作用下生成H2CO3，H2CO3解离为H＋和HCO3—，H＋由管腔膜分泌到原尿，将原尿中Na＋交换到细胞内。〔2〕髓袢降支和升支细段管腔与间质渗透压差很大，从管腔吸收大量水分，不参加盐的再吸收。〔3〕髓袢升支粗段

35％Na＋、Cl—被升支粗段重吸收。管周膜上Na＋泵将Na＋泵出细胞，降低胞内Na＋浓度，启动管腔膜上Na＋—K+—2Cl—共同转运系统，把Na＋、K+和2Cl—从腔液转运到胞内。升支粗段管腔Na+2Cl-Ca2+ATPNa+K+K+K+Mg2+K+(+)〔3〕髓袢升支粗段

Na＋泵将Na＋转运出细胞，Cl—顺浓度梯度进入组织间液，K+顺浓度梯度返回管腔内，使管腔内呈正电位，促进Na＋、Ca2＋、Ma2＋的被动重吸收。升支粗段管腔Na+2Cl-Ca2+ATPNa+K+K+K+Mg2+K+(+)〔3〕髓袢升支粗段对水的通透性很低。随着Na＋、Cl—重吸收，原尿逐渐由高渗变为低渗，尿液被稀释。Na＋、Cl—被重吸收到髓质间质后，在尿素的参与下，形成渗透压梯度的髓质高渗区。尿液流经集合管时，由于与高渗髓质间存在渗透压差，并在抗利尿激素的影响下，使大量水被重吸收，尿液被浓缩。〔4〕远曲小管近端

腔液中Na＋、

Cl—由膜上的Na＋—Cl—同向转运系统转运到细胞内，Na＋又通过Na＋泵转运出细胞。

Na＋

Cl—ATPNa+K+ATPNa+K+〔5〕远曲小管远端和集合管

远曲小管：重吸收10％Na＋集合管：重吸收2％~5％Na＋在醛固酮和抗利尿激素的参与下，决定最终排出Na＋的浓度和终尿量，以及K+的排出量。远曲小管远端和集合管上皮细胞分为主细胞和闰细胞。〔5〕远曲小管远端和集合管

主细胞在醛固酮的调节下，通过K+—Na＋交换，向管腔分泌K+，将小管中的Na＋重吸收。闰细胞进行H＋—Na＋交换，分泌H＋进人管腔。

主细胞闰细胞

Na+K+二、常用利尿药利尿药Diuretics:效能及部位高效利尿药—作用于髓袢升枝粗段，呋塞米、依他尼酸等中效利尿药—作用于远曲小管近端，氯噻嗪、氢氯噻嗪等低效利尿药—远曲小管及集合管，螺内酯、氨苯蝶定、阿米洛利等；以及作用于近曲小管，乙酰唑胺等。〔一〕高效利尿药呋塞米〔呋喃苯胺酸，速尿，Furosemide〕

托拉塞米〔torasemide)依他尼酸〔利尿酸，Etacrynic〕布美他尼〔丁尿胺，丁苯氧酸，Bumetanide〕药理作用〔1〕

利尿作用迅速、强大，维持时间短。口服20~30min生效，静注10min生效。水肿病人24h内排尿量可达4~8L。药理作用(1)利尿作用

抑制Na+-K+-2Cl-同向转运系统，使髓袢升枝粗段对氯化钠重吸收减少，降低肾对尿液的稀释功能。升支粗段管腔Na+2Cl-Ca2+ATPNa+K+K+K+Mg2+K+(+)〔1〕

利尿作用

由于重吸收到髓质间液的Na＋、C1—减少，影响髓质高渗透压的形成，当尿液流经集合管时，对水的重吸收减少，降低肾浓缩尿的功能，排出大量电解质和水分。〔1〕

利尿作用Mg2＋和Ca2＋的重吸收也减少。大量Na＋转运到远曲小管和集合管，促进K＋—Na＋交换，K＋排出增多。C1—不受离子交换影响，因而尿中C1—多于Na＋。〔2〕扩张血管①扩张小动脉→

肾血管阻力↓

→肾血流量↑

→

肾小球滤过率↑→利于急性肾衰恢复静注可增加肾血流量30％。②扩张小静脉→

回心血量↓→左室充盈压↓→

缓解肺部充血→减轻肺水肿，利于急性左心衰竭的治疗。临床应用1.其他利尿药无效的严重水肿心性水肿：充血性心力衰竭心输出量↓→回心血量↓→体循环淤血→水肿〔首先出现于下垂部位〕肝性水肿：肝硬化水肿及腹水醛固酮灭活↓→水钠潴留营养不良→血浆蛋白合成↓→血浆胶体渗透压↓→水肿〔多以腹水为显著〕临床应用〔1〕其他利尿药无效的严重水肿肾性水肿：肾病综合征，慢性肾功能衰竭蛋白尿→血浆胶体渗透压↓→水肿(首先出现于眼睑部及面部〕轻型水肿，不宜使用，因利尿作用太强，易致水、电解质紊乱。临床应用

2.急性左心衰、肺水肿

扩张小A→外周阻力↓→左心负荷↓

利尿→血容量↓→回心血量↓→左室充盈压与前负荷↓→肺V阻力↓→缓解肺水肿临床应用

3.脑水肿利尿→血液浓缩→血浆渗透压↑

→脑组织水份进入血液→颅内压↓

→消除脑水肿与甘露醇合用有协同作用。临床应用

4.防治急性肾功能衰竭

急性肾衰初期，肾血流量减少，肾皮质缺血，表现为少尿。扩张小动脉→肾血管阻力↓

→肾血流量↑,改善缺氧利尿→冲洗肾小管→防止肾小管坏死。无尿者不用。临床应用5.药物中毒的解救

巴比妥类、水杨酸类等药物中毒时，配合10％葡萄糖溶液强行利尿，加速药物排出。

6.高钾血症、高钙血症不良反响

1.水、电解质紊乱(过剧利尿引起)

脱水、虚脱，低血钾、低血钠、低血镁及低氯性碱中毒。血钾过低，可增加强心苷对心脏的毒性。对晚期肝硬化腹水病人可诱发肝昏迷。肝硬化腹水患者慎用或忌用。不良反响〔2〕听力损害第8对脑神经听神经：听觉前庭神经：平衡功能大剂量静注可损伤第8对脑神经，引起眩晕、听力减退、耳鸣、暂时性或永久性耳聋。与内耳淋巴液电解质成分改变有关。亦与耳蜗毛细胞损害有关。肾功能衰竭患者更易发生。不良反响〔3〕胃肠道反响恶心、呕吐、腹泻、上腹疼痛、胃肠出血等。多在静脉注射时发生。呋塞米较依他尼酸少见。不良反响

4.高尿酸血症长期用药，多数病人可出现，但痛风发生率较低。利尿→血容量↓→细胞外液浓缩→尿酸经近曲小管的再吸收↑托拉塞米〔torasemide)上世纪90年代，新1.长效,作用维持24h2.还能抑制醛固酮与受体结合3.利尿作用强4.用途与呋塞米相同5.不良反响少依他尼酸〔ethacrynicacid,利尿酸〕1.结构与呋塞米不同，作用机制、用途、不良反响相同。2.更易发生耳毒性，少用。3.消化道不良反响多。布美他尼(bumetanide,丁苯氧酸)1.利尿作用最强。2.作用机制同呋塞米。3.用于顽固性水肿及呋塞米无效者。4.耳毒性极小。药物相互作用〔1〕与氨基苷类抗生素合用可增加耳毒性，应防止同时应用。〔2〕可引起低钾血症，增加强心甙的毒性，应注意补钾。〔3〕与糖皮质激素类药物或两性霉素B合用，容易产生低钾血症。药物相互作用〔4〕可降低肝素、链激酶、尿激酶的抗凝作用。利尿，血容量减少，各种凝血因子浓度升高，肝充血增加，合成凝血因子也增多。〔二〕中效利尿药噻嗪类thiazides：杂环苯并噻二嗪与一个磺酰胺基〔-SO2NH2〕组成。常用噻嗪类药物氯噻嗪〔Chlothiazide〕氢氯噻嗪(双氢克尿塞,双氢氯噻嗪，Hydrochlothiazide)氢氟噻嗪(Hydroflumethiazide)苄氟噻嗪(Bendroflumethiazide)环戊噻嗪(Cyclopenthiazide)代表药是氢氯噻嗪。药理作用

1.利尿作用抑制远曲小管近端Na＋-C1—同向转运系统，减少对Na＋、C1—重吸收，使管腔内渗透压增加，大量NaCl带着水分排出体外。

Na＋

Cl—ATPNa+K+由于转运到远曲小管和集合管的Na＋增多，促进K＋—Na＋交换，K＋排出也增加。药理作用2.对肾血流动力学和肾小球滤过功能的影响肾小管水、Na＋重吸收↓→刺激致密斑管球反射→肾内肾素、血管紧张素分泌↑→肾血管收缩→肾血流↓→肾小球滤过率↓肾功能正常：影响不大肾功能不良：利尿作用↓，加重肾损害3.抗利尿作用尿崩症尿量减少50%。机制：①抑制磷酸二酯酶→远曲小管和集合管内cAMP↑→水通透性↑→水重吸收↑

②排Na+→血浆渗透压↓→口渴感↓→饮水↓→尿量↓垂体性尿崩症下丘脑—垂体后叶系统病变，使抗利尿激素合成和释放减少，致使尿在肾小管内不能被浓缩。临床特点：多尿，尿比重低，由于血浆渗透压增高，使病人烦渴、多饮，尿量达4～8L，多那么8～12L。肾性尿崩症

由于先天性肾小管功能缺陷或后天性肾小管病变，使肾小管上皮细胞膜上的受体对抗利尿激素不敏感，不能促进水的重吸收而使尿浓缩，应用抗利尿激素无效。4.降压作用机制：初期：排Na+利尿→血容量↓长期〔3-4周后〕：排Na+→动脉壁细胞内Na+含量↓→Na+-Ca2+双向交换→细胞内Ca2+↓→血管平滑肌对NA的敏感性↓临床应用1.各种轻、中度水肿作用较快、较强、较久。宜加用钾盐。(1)心性水肿：效果较好。强心苷改善心功能，利尿药减轻水肿及心负荷。(2〕肾性水肿：肾功能损害轻者疗效好，重者效差。〔3〕肝硬化腹水：与螺内酯合用。易致血氨升高，诱发肝昏迷，慎用。临床应用2.尿崩症

肾性尿崩症抗利尿激素无效的垂体性尿崩症服药4~5天才能显效，长期服用可使24h尿量减少一半，烦渴减轻。临床应用3.高血压根底降压药。多与其他降压药合用，增强疗效，减少不良反响。治疗轻、中型高血压。不良反响

1.电解质紊乱

低血钾、低血镁、低氯碱血症。

低钾血症：全身无力、食欲减退、腹胀、心律失常、心跳骤停等。注意补钾，或与留钾利尿药合用。低血钾可使肾产氨增加，对肝硬化患者可诱发肝昏迷，应慎用。不良反响2.高尿酸血症痛风者慎用。3.过敏反响少数病人出现皮疹、粒细胞减少，血小板减少等。为磺胺类药物，磺胺过敏者禁用。不良反响

4.代谢性变化长期应用

高血糖：抑制胰岛素释放及对葡萄糖的利用。糖尿病人慎用。

高脂血症：

血清甘油三脂及低密度脂蛋白，胆固醇，高密度脂蛋白

可致肾素、醛固酮过度分泌。5.增高血尿素氮加重肾功能不良。无尿者禁用。〔三〕弱效利尿药保钾利尿药：拮抗醛固酮受体或抑制Na+通道螺内酯、氨苯蝶啶、阿米洛利碳酸酐酶抑制药：乙酰唑胺。螺内酯

(Antisterone)

化学结构与醛固酮相似，具有抗醛固酮作用。醛固酮螺内酯醛固酮的作用：与远曲小管和集合管细胞内受体结合，形成复合物，进入细胞核，诱导特异性基因表达，促进醛固酮诱导蛋白的合成。醛固酮诱导蛋白的作用：促进K＋—Na＋交换，增进Na＋重吸收和K＋分泌，留钠排钾。药理作用

螺内酯可与醛固酮竞争受体，干扰醛固酮调节的Na+-K+交换，表现出排钠留钾的利尿作用。螺内酯的特点：①利尿作用较弱、缓慢、持久。②体内醛固酮分泌越多，利尿作用愈强。对切除肾上腺的动物无利尿作用。③排钠留钾。临床应用

1.伴有醛固酮增高的顽固性水肿：肝硬化腹水肾性水肿慢性心衰水肿伴低血钾常与噻嗪类或高效利尿药合用，增强疗效，维持钾平衡。临床应用2.充血性心力衰竭利尿与失钾利尿合用，维持钾平衡抑制或逆转心血管增生重构不良反响

长期服用可致高钾血症，肾功能不良时易发生。肾功能不良者禁用。

性激素样副作用。氨苯蝶啶(三氨蝶啶，Triamterene阿米洛利(氨氯吡咪，Amiloride)化学结构不同，药理作用相同。氨苯蝶啶阿米洛利作用机理

阻滞远曲小管和集合管细胞膜上的Na＋通道，减少Na＋重吸收，使管腔内的负电位下降，使K＋分泌的驱动力减小，产生排Na＋留K＋作用。临床应用利尿作用较弱、较快、较久。常与噻嗪类或高效利尿药合用，增强疗效，维持钾平衡。阿米洛利利尿作用比氨苯蝶啶强。不良反响

长期应用可引起高钾血症，肾功能不良者、糖尿病患者、老人较易发生。第二节

脱

水

药

脱水药也称渗透性利尿药。常用药物：甘露醇山梨醇高渗葡萄糖

与利尿药不同，脱水药具有脱水和渗透性利尿作用，用于局部性水肿，不宜用于全身性水肿。利尿药抑制肾小管对Na＋的重吸收，排Na＋利尿，