新型药物载体制剂

新型药物载体制剂及前体药物制剂

新型药物载体制剂及前体药物制剂

一、概述（一）新型药物载体制剂的载体在生物学或医学中应用分类（二）在设计新型药物载体制剂时应考虑的一些要求二、脂质体（一）脂质体的定义及其结构原理（二）脂质体的分类（三）制备脂质体的材料

1．磷脂类

2．胆固醇

（四）脂质体的制法（五）脂质体的作用特点

脂质体的膜材主要由磷脂与胆固醇构成，这两种成分不但是形成脂质体双分子层的基础物质，而且本身也具有极为重要的生理功能，由它们所形成的“人工生物膜”易被机体消化分解，不像合成微囊（如尼龙微型胶囊）那样往往在机体中难以排除。

新型药物载体制剂概述新型药物载体制剂是将药物封于由于大分子物质形成的薄膜中间制成一种载有药物的超策粒载体。这类新剂型特别在癌药中应用比较广泛。因为化疗药物大多存在着毒性大，缺乏药理活性的专一性，对正常组织，特别对生长肝旺盛的消化道粘膜上皮组织，骨髓造血组织以及毛襄等。同样有损害和抑制分裂.的药物有中枢性呕吐作用，使患者中用药期间引起恶心、呕吐、厌食等症状、有的发生口腔粘膜溃烂、腹泻、皮肤色素沉着、脱发、白细胞与血小板减少；有的发生严重的变态反应，因此被迫停药，贻误治疗时机。为了提高抗癌药物的疗效，降低毒副作用，除了化学结构上进行改造外，设计抗癌药物的新剂型和适宜的给药途径，这是药物剂研究与生产上必须引起重视的问题。

新型药物载体制剂的载体种类繁多,在生物学或医学中应用大致可归纳如以下几类：

1．大分子物质如免疫球蛋白、去唾液糖蛋白、白蛋白、纤维原、脱氧核糖核酸（DNA）、葡萄糖等。2．细胞如红细胞、白细胞、肝细胞等。3．合成非生物降解性大分子物质,如尼龙或纤维素、半渗透微囊、聚丙烯凝胶等。4．合成生物可降解性大分子物质，如脂质体、静脉乳、复合型乳剂、毫微型胶囊、微球剂、含磁性球剂、β-环糊精分子胶囊以及琼脂聚糖球等。第4类与药剂学有密切关，本章作重点讨论。

在设计新型药物载体制剂时应考虑以下要求：1．具有药理活性的专一性，使药物选择性地杀伤癌细胞或抑制细胞的繁殖。2．对正常细胞和组织无损害或抑制作用，能降低化疗药物毒副作用，如减轻对胃肠道的剌激性、骨髓抑制作用及变态反应等。3．增加药物的表面积和溶解度，加快溶出速度，以改善药物在体内的转运过程（吸收、分布、代谢及排泄过程）。4．增加药物对淋巴系统定向性、靶组织的滞留性、对组织和细胞膜的渗透性，使动物在靶组织中维持较高的浓度，以提高抗癌药疗效的作用。5．化疗药物被载体（非活性部分）带入靶组织释放完全，载体本身必须在体内代谢成无毒物质，并排出体外。6．增加药物的理化稳定性。7．达到矫味臭的目的，便于服用，当然要配制一种十全十美的剂型是不可能的，但是在设计新剂型时，应充分考虑上述要求，特别是妨碍药物在体内正常转运过程的一些干扰因素和降低副作用的条件，是很必要的。

脂质体的定义及其结构原理

脂质体（或称类脂小球，液晶微囊）是一种类似微型胶囊的新剂型，1971年英国莱门（Rymen）等人开始将脂质体用做药物载体。脂质体是将药物包封于类脂质双分子，包被于药物，通过渗透涨破或被巨噬细胞吞噬后，载体被酶类分解释放药物，从而发作用。

根据不结构不同，脂质体可分为三类1．单室脂质体球径约为≤25μm。水溶性药物的溶液只被一层类脂质双分子层所包封，脂溶性药物则分散于双分子层中。凡经超声波分散的脂质体悬液，绝大部分为单室脂质体；2．多室脂质体球径为≤100μm。有几层脂质双分子层将包含的药物（水溶性药物）的水膜隔开，形成不均匀的聚合体，脂溶性药物则分散于几层分子层中；3．大多孔脂质体球径约0.13±0.06μm,单层状，比单室质体可多包封10倍的药物。

磷脂类磷脂类包括卵磷脂、脑磷脂、大豆磷脂以及其它合成磷脂等都可以作为脂质体的双分子层基础物质，我国研究脂质体，以采用大豆磷脂最为适宜，因其成本比卵磷脂低廉得多，乳化能力强，原料易得，是今后工业生产脂质体的重要原料。70年代国内研制静注骼脂肪乳，曾研究过静脉注射用豆磷脂的精制方法。虽然精制工艺并不太复杂，但产品质量特别是热原与降压物质两项指标不稳定，使豆磷豆和脂肪乳迄今不能大量生产。国内有的采用蛋黄卵磷脂为原料，且以氯仿为溶剂提取，但产品中氯仿无法除尽也是质量上难以解决的问题，此外卵磷脂的成本要比豆磷脂高得多，不宜大量生产磷脂为天然生理化合物，其生理功能：（1）可使巨噬细胞应激性增强，即巨噬细胞数增加，吞噬功能增强。以空白脂质体作巨噬细胞吞噬功能试验，发现有明显的促进巨噬细胞吞噬功能的作用；（2）使血红蛋白明显增高；（3）增加红细胞的抵抗力，使红细胞在低渗液中避免溶血作用；（4）磷脂与胆固醇在血液中应维持一定比例，磷脂在血浆中起着乳化剂的作用，影响胆固醇化脂肪的运输沉着，静脉给予磷脂，可促进粥样硬化斑的消散，防止胆固醇引起的血管内膜损伤；（5）能增强纤毛运动，肌肉收缩，加速表皮愈合，增强胰岛素功能、骨细胞功能及神经细胞功能。胆固醇胆固醇与磷脂是共同构成膜和脂质体的基础物质。近年来，有人认为胆固醇具有一定的抗癌功能。美国、瑞士的科学家在实验室中发现，在人体血液中的白细胞中有一种称为“噬异变细胞白血球”，可以分泌出一种抗异变素来杀伤和吞噬异变癌细胞，从而使癌细胞去活力。血液中的胆固醇是维持这种噬异变细胞白血球生存必不可少的物质。如果血液中胆固一过低，噬异变细胞白血球对癌症的辨别能力和分泌抗异变素的能力显著降低。所以认为胆固醇也具有一定的抗癌能力。还有报道指出卵磷脂能够使胆固醇阻留在血液中，使血液中胆固醇量提高，有利于抗癌作用的发挥。

脂质体的制法常用的有下列几种方法：

1．注入法2．薄膜分散法3．超声波分散法4．冷冻干燥法

1．注入法将磷脂与胆固醇等类脂质及脂溶性药物其溶于有机溶剂中（一般多采用乙醚），然后将此药液经注射器缓缓注入加热至500C（并用磁力搅拌）的磷酸盐缓冲液（或含有水溶性药物）中，加完后，不断搅拌至乙醚除尽为止，即制得大多孔脂质体，其粒径较大，不适宜静脉注射。再将脂质体混悬液通过高压乳匀机二次，则所得的成品大多为单室脂质体，少数为多室质体，粒径绝大多数在2μm以下。2．薄膜分散法

将磷脂，胆固醇等类脂质及脂溶性药物溶于氯仿（或其他有机溶剂中）然后将氯仿溶液在一玻璃瓶中旋转蒸发，在瓶内壁上形成一薄膜；将水溶性药物溶于磷酸盐缓冲液中，加入烧瓶中不断搅拌，即得脂质体。

3．超声波分散法

将水溶性药物溶于磷酸盐缓冲液并加入磷脂，胆固醇与脂溶性药物共溶于有机溶剂的溶液，搅拌蒸发除去有机溶剂，残液以超声波处理，然后分离出脂质体再混悬于磷酸盐缓冲液中，制成脂质体的混悬型注射剂。经超声波处理大多为单室脂质体，所以多室脂质体只要以超声波进一步处理亦能够得到相当均匀的单室脂质体。

4．冷冻干燥法

脂质体亦可用冷冻干燥法制备，对遇热不稳定的药物尤为适宜。先按上述方法制成脂质体悬液后分装于小瓶中，冷冻干燥制成冻干燥制剂，全部操作应在无条件菌条件下进行。

脂质体广泛用作抗癌药物载体，具有以下作用特点：

1．淋巴系统定向性2．脂质体中药物释放的选择性3．使抗癌药物在靶区具有滞留性4．脂质体在体内的生物运转5．延缓释药6．控制药物在组织内分布与在血液内的清除率。7．对瘤细胞的亲合性8．其他用途1．淋巴系统定向性抗癌药物包封于脂质体中，能使药物选择性地杀伤癌细胞或抑制癌细胞的增殖，增加药物对淋巴的定向性，使抗癌药物对正常细胞和组织无损害或抑制作用，改变药物在组织中分布。因此，用脂质体为载体的抗癌药物新剂型能使药物的疗效提高，减少剂量，降低毒性，减轻变态和免疫反应。如甲氨蝶呤的脂质体给小鼠静脉注射后，被巨噬细胞吞噬速度快，不象游离药物3小时内即被肾排泄；6小时后在肝、脾、肾、肠、肺等组织中的浓度比游离药物高20倍。Juliano等对放线菌素D、长春花碱、柔红霉素阿糖胞苷脂质体的的体内分布进行了研究，发现包成脂质体后组织内分布大大改变，组织对包封的药物吸收量大大增加，如阿糖胞苷脂质体后16小时，包封药物在肝中的浓度比游离药物大68倍，放线菌素D或阿糖胞苷脂质体注射3小时后，各种组织中包封的药物为游离的2-20倍。包封的阿糖胞苷在3-16小时内消除很少，尤其在肝中。丝裂霉素C包封于脂质体中，静脉给药后，此超微粒载体能透入癌细胞内，然后逐渐释放药物，引起癌细胞裂解与死亡。抗癌药物采用脂质体为载体，在体内的报导很多，其它尚有氟脲嘧啶、博莱霉素、门冬酰酶、8-氮杂鸟嘌呤、6-巯嘌呤等。这些化疗药物包封于脂质体中，给带瘤小鼠腹腔注射后，存活率和存活时间都有不同程度的增加。

脂质体中药物释放的选择性

脂质体中药物释放过程（如淋巴、肝、脾、肺等），有的是通过内吞作用（Endocytosis）被体内网状内皮系统的吞噬细胞作为外来异物所吞噬。有的是融合作用（Fusion），即脂质体的膜材与细胞膜构成物相似而融解进入细胞内。凡带电荷和液体中性的脂质体主要通过细胞内吞作用进入溶酶体，然后裂解释放出药物。由于溶酶体的通透性有限，故分子的药物就不能释放到细胞的其它部位，而融合作用往往不受这种限制，因此脂质体的释放药物是具有选择性的。

3．使抗癌药物在靶区具有滞留性

由于肿瘤细胞中含有比正常细胞较高的浓度的磷酸酶及酰酶、因此将抗癌药物包制成脂质体,不仅由于酶使药物容易释出，而且亦可促使药物中肿瘤细胞部位特异地蓄积。因此，如将包封于脂质体的抗癌药物直接注入瘤体，能使局部有效的药物浓度维持较长的时间，有利于杀死癌细胞。4．脂质体在体内的生物运转

静脉注射甲氨喋呤脂质体制剂，然后考察它的血药浓度及各脏器的分布浓度。结果显示与静注单纯的甲氨喋呤喋比较，脂质体制剂长时间高浓度地滞留于血液中，而尿中排泄却显著迟缓。并且经超声波处理后的脂质体比用薄膜分散法制成的脂全制剂维持更高的血药浓度。如以对照（静注甲氨喋呤水溶液）4小时的血药浓度为1，则薄膜分散法制剂的血药浓度为10，超声波处理的脂质体制剂为70。各脏器中的分布浓度差别更大。对照组中，各脏器的分布浓度都很低，而脂质体制剂组中，脾和肝的分布浓度非常高，这种体内分布的奇特现象可能与脂质体所带电荷状态以及它与脏器细胞膜的相互作用形式相关。5．延缓释药

药物包封于脂质体后在体内延缓释放后，可延长作用时间，如将白蛋白I、放线菌素D和5-氟尿嘧啶包封于经超声波处理的大多孔脂质体中，注射于小白鼠睾丸中能延缓释药。6．控制药物在组织内分布与在血液内的清除率。小分子等药物如氟脲嘧啶可以从载体扩散到血液中，大分子如酶类不易扩散的物质主要运输到肝和脾。而放线菌素D、秋水仙碱则留在载体内并到达靶区。文献报导当柔红霉素分别与NAD和聚谷氨酸结合时，能大大增加这两种药物在脂质体中的滞留时间。通过改变脂质体的面积大小，表面电荷和组成成份，可以改变脂质体在给药部位的消除速度以及进入靶区的速度。毫微型的脂质体经静脉注射后，在血液中可维持较长时间，并可直接到达肿瘤组织内，而同样的脂质体经肌肉注射后，则集中于淋巴结中。

7．对瘤细胞的亲合性国内文献报导利用显微放射自显影方法，研究H-油酸（“139”的主要成分）在艾氏腹水癌细胞的代谢定位。取接种艾氏腹水癌细胞7天后的小白鼠，将H-油酸以100mg/kg的剂量由小鼠尾静脉注入，1小时后的显微放射自显影表明，H-油酸可布有腹水癌细胞周围，可以看到大量的H-油酸的放射性铝颗粒定位在癌细胞膜上，以及分裂时期的纺锤体中，并具有一定亲合力。以上结果表明，油酸在艾氏腹水癌的代谢定位，尤其是在细胞核及分裂相细胞的纺锤体中分布，可能与油酸的抗癌作用密切相关。8．其他用途

除了抗癌药物外，其它如锑制剂亦有包成脂质体的，也使疗效明显增加。据文献报导将抗利什曼原虫病的锑剂包成脂质体，对利什曼原虫感染的田鼠进行疗效实验，在两组田鼠感染三天后，分别给药，10天或17天后观察达到扑灭原虫率99.8%所用的剂量。脂质体组为4mg/kg体重，而对照组（不包成脂质体）为416mg/kg。因此包封成脂质体的锑剂的疗效比不包者高100倍左右，所以锑剂包封成脂质体对治疗细胞内寄生虫感染的疾病尤为适用。酸不稳定性抗生素和青霉素G或V的钾盐口服容易被胃酸破坏，如包制成质体，则可保护和改善不稳定性抗生素的口服吸收效果。三、毫微型胶囊（毫微型颗粒）（一）毫微型胶囊的制法四、β-环糊精包含物（一）β环糊精包含物简介（二）药物的环糊精包含物的特点（三）β环糊精包含物在药剂学上的应用（四）环糊精包含物的制法五、微球剂与磁性微球

（一）微球剂的定义（二）磁性微球的定义（三）磁性微球的特点（四）磁性微球的制备毫微型胶囊或称毫微型颗粒，也是一种药物载体，其结构类似微型胶囊，而其粒径比微型胶囊小的多，分散在水中的成带乳光的分散体系，形似胶态离子的分子缔合物。系利用天然高分子的物质的如明胶、白蛋白及纤维等制成的包封药物的微粒。直径约为10－100μm。1．包囊材料配制在明胶溶液中加适量非离子表面活性剂（0.5%-3.0%W／V）移至硬质玻璃管中（32×120mm，壁厚2.5μm），溶液内置一磁力搅拌棒，加温至35℃。2.凝聚在不断搅拌下徐徐加入沉淀剂溶液（如20％W／V硫酸钠溶液或95％V／V乙醇）至溶液中出现强烈的散射光（通常用（散射）浊度计测定）并呈持久微弱的混浊。3.再分散加入少量溶化剂（Resolvatingagent）如乙醇或异丙醇直至浑浊消失。同时强烈的散射光逐渐减弱至原测定点。必要时可调节溶液PH值，移至组织捣碎机中进行强烈搅拌。

4.固化一次加入固化剂（25％戊二醛水溶液）并继续强烈搅拌，固化操作结束时加亚硫酸钠或焦亚硫酸钠溶液适量，以除去过量的戊二醛，这样使明胶停止进一步固化或凝聚。继续进行搅拌。5.透析亚硫酸钠或焦亚硫酸钠作用一定时间后，用塞璐芬纸袋透析除去硫酸钠等无无机盐，将溶液浸于干冰／丙酮浴中冷冻，然后进行冷冻干燥。如溶液中含有高浓度的乙醇，则必须先用水稀释，冷冻干燥初期不会引起解冻现象。乙醇在干燥过程中除去。6.药物的加入药物一般在步骤1中加入，如水溶性药物或能被表面活性剂增溶的药物（水不溶性），可在步骤2或3中加入。

7.纯化有时在纯化后，盐与低分子杂质可通过SephadexG55柱分离除去。用0.04％W／V三氯叔丁醇溶液或重蒸馏水作洗脱剂将毫微型胶囊与低分子杂质分开。β环糊精包含物（或称β环糊精胶囊）的原料是环糊精，是将淀粉用由土壤中分离的嗜碱性芽孢杆菌，培养得到的碱性淀粉酶水解而得。常见的有α、β、γ三种环糊精，分别由6个、7个、8个葡萄糖分子构成。环糊精是目前较有希望的一种食品和药品的新型包含材料。

β环糊精最为常用，其孔隙径为0.6-1nm，与药物以适当处理后，可将药物包含于其环状结构中形成超微囊状包含物，供口服或注射，在体内以酶水解释放出药物，因其超微结构呈分子状，故分散效果较好，易于吸收，且因其剂型类似微型胶囊，释药缓慢，副反应低。

药物的环糊精包含物，其特点：增加药物的溶解度；有的能增加药物的稳定性；使挥发性液体、固体或油状液体粉末化；降低药物的剌激性及毒副作用；掩盖苦味以及提高药物生物利用度。在药用上α、β环糊精较为常用，从增加药物溶解度来看，α环糊精料优，而包含物则β环糊精要优越得多。β环糊精包含物在药剂学上的应用1．增加药物的溶解度2．增加药物的稳定性3．液体药物粉末化4．防止挥发性成分挥散5．减少剌激，降低毒副作用6．遮盖药物的臭味

环糊精包含物的制法1．饱合水溶液法2．研磨法3．冷冻干燥法1．饱合水溶液法先将环糊精（主分子）配制成饱合水溶液，加入客分子化合物（一般与主分子之比为1：1），混合30分钟以上，所形成的包含物几乎定量地分离出来，但是有些溶解度大的客分子化合物，有一部分包含物仍溶解在溶液中，可加入一种有机溶剂，促使析出沉淀。水中不溶的固体客分子化合物，需有用少量溶剂如丙酮、异丙醇等溶解后再混入饱和水溶液中。2．研磨法将环糊精与1-5倍量水研匀，加入客分子化合物（水难溶性的应先溶于少量有机溶剂中），充分研磨至成糊状物，低温干燥后，再用有机溶剂洗净后，干燥而得。3．冷冻干燥法如制得的包含物溶于水而且在干燥时容易分解或变色者，可用冷冻干燥法，所得成品较为疏松，溶解好。其它微粒化制剂，如将氟脲啶制成环糊精包含物后制成干糖浆，口服后使药物易于吸收，增加药物的生物利用度。也有将呋喃氟脲嘧啶（Ft-207）微晶化后，配以适当辅料配成冻胶，口服后吸收快，疗效高。

微球剂是一种适宜的高分子材料制成的凝胶微球，其中含有药物。微球的粒径很小，通常混悬于油中。磁性微球在70年代初，Kramer报道了用人血清蛋白将柔红素盐酸盐与巯基嘌呤(mercaptopurine)包成带磁性的微球，制成了一种新型的药物载体制剂，称为磁性微球，试用于治疗胃肠道肿瘤。服用这种制剂后，在体外适当部位用一适当强度磁铁吸引，将磁微球引导到体内特定的靶区，使达到需要的浓度。1．载体的骨架物质需在体内能代谢，代谢产物应无毒性，并在一定时间内排出体外。2．微球中所含的不能生物降解的铁磁性粒子直径一般应在10-20μm之间，最大不超过100。（供注射用者的粒径应在1-3μm以下，其间保持一定相斥力，不聚集成堆，不堵塞血管。在毛细血管内能均匀分布并扩散到靶区，产生疗效）。3．具有最大的生物相容性和最小的抗原性。4．所含铁磁性物质，在一定强度的体外磁场作用下，在大血管中不停留，而在靶区毛细血管中停留。5．具有运转足够量药物的能力，而且有一定的机械强度和生物降解速度。释药速度适宜，保证停在靶区骨释放出大量药物。1.加热固化法：取人血清蛋白250mg，碘-牛血清蛋白0.02ml，盐酸阿霉素3mg和超微铁矿粒子（Ferroso-Fe-rricoxide,10-20μm）72mg，加热制成混悬液，将此混悬液加至棉籽油60中，在4℃用超声波（100W）匀化1分钟，然后将此匀化液逐渐滴加至100ml预热至110-165℃搅拌（160转／分）的棉籽油中，加热10分钟后冷至25℃，并不断搅拌，加60ml无水乙醚，离心（2000×g）15分钟后，倾出清液。这样反复洗4次后在4℃暗处空气干燥24小时，冻干于4℃贮存。2.加交联剂固化法：将上法经超声波处理的匀化液在搅拌下（1600转／分）滴加于25℃的棉籽油100ml中，搅拌10分钟后按上法用乙醚洗除棉籽油，然后重新混悬在乙醚中（每40微球加乙醚100ml），加0.2M2，3丁二酮或0.1M甲醛的乙醚溶液为交联剂，混悬液迅速搅拌15或60分钟，立即加100ml乙醚洗除过量的交联剂离心（2000×g）10分钟，倾去清液，这样共洗4次，冻干，于4℃贮存。六、琼脂聚糖七、前体药物制剂（一）简介（二）前体药物制剂的作用特点

１.

产生协同作用，扩大临床应用范围２.

改善药物吸收３.

延长作用时间４.

降低毒副作用５.

增加药物的溶解度６.

增加药物的稳定性７.

改变药物的剌激性８.

可制成靶向性制剂

■琼脂聚糖简介用琼脂糖的交联物制成的小珠，称为琼脂聚糖小珠，亦用作抗癌药物载体，如与丝裂霉素C形成的络合物制成的注射剂，注入体内后，能延缓丝裂霉素C的释放时间。琼脂聚糖小珠100mg加入5ml水中，将溴化氰（Cyanogenbromide）100mg分三次加入，每次间隔数分钟，加2M氢氧化钠调PH0.7反应30分钟后，迅速将琼脂聚糖小珠滤出，并用300ml0.1MNaOH-0.5MNaCl溶液吸滤洗涤，活化后的小珠再混悬于10ml有20mg丝裂霉素C的上述溶剂中，使耦合反应进行24H，反应后再用上述溶剂洗，其后再用0.1M醋酸缓冲液与0.1M硼酸缓冲洗洗除未络合的药物，冷冻干燥，并保存在4℃，每络合物含丝裂霉素C18g。含丝裂霉素琼脂糖小珠对小鼠接种艾氏腹水癌的治疗指数（LD10/ED90）为游离丝裂霉素C的二倍，用这种剂型注入癌组织周围，不断地释放药物，使癌组织周围保持较高的持续药浓度，故这种剂型在治疗肿瘤上有一定优越性。

前体药物制剂是将一种具有药理活性的母体药物，导入另一种载体基团（或与另一种作用相似的母体药物相结合）形成一种新的化合物，这种化合物在人体中通过生物转化（酶或其它生物机能的）,释放出母体药物而呈现疗效，这些化合物大多呈复盐（或络盐、酯类等）形成存在。近年来，在创造新药物制剂过程中发现，有一些确有良好疗效的药物，由于它们的理化性质不符合要求（如溶解度太小，甚至在一般注射剂中根本不溶解，或即使溶解但达不到所需的浓度等）或稳定性和吸收性不够理想，或有剌激性，不愉快嗅味，或有严重的毒副作用，以致无法用于临床，甚至被淘汰。有时需要延长时间药物的作用时间，延缓耐药性的产生时间，或制成靶向性制剂等等。为了克服以上这些缺点或达到级释靶向或延缓耐药的目的，可通过制剂加工或对其化学结构进行适当的改造（这些结构改造工作大多也在制剂配制过程中进行），使母体药物的理化性及其在机体内的运动过程（如吸收分布，代谢、排泄等）都有所改善。

１.产生协同作用

扩大临床应用范围；将两个母体药物，结合成前体药物，给药后在体内分解成原来的两个母体药物，由于合并应用所出现的协同作用，往往使疗效增强，临床应用范围也扩大了。２.改善药物吸收提高血药浓度。药物疗效是作用部位上药物浓度的函数，而作用部位上的药物浓度直接与血药浓度有关，血药浓度又与药物吸收、分布、代谢、排泄等体内运转过程有密切关系。所以改善药的吸收，就能提高血药浓度，使达到有效的血药浓度，因此，作用的出现也更为迅速。３.延长作用时间

凡水溶性药物制成难溶性的前体药物后，使其在给药部位缓缓释放达到延长作用时间的目的。如氟奋乃静的盐酸盐用于口服或肌内注射，药只能维持一天。如制成瘐酸脂或葵酸脂，再配制成油注射液，肌注后药效持续时间分别为2周和4周。

４.降低毒副作用

将两种药物结合成前体药物，有时可降低药物单独作用时所产生的毒副作用。

５.增加药物的溶解度

药物的溶解度在药物代谢动力学，化学稳定性以及药物处方设计等方面都是一个重要的因素，对药物在体内吸收的速度起着决定性作用的影响，这对难溶性药物更为重要。为了加快药物的溶解速度，通常在制成某种制剂时，采用加入助溶剂与增溶剂,或将药物微粉化，或制成固体分散物（加PEG6000等），或改变其结晶形态等措施。亦有采用将药物制成前体药物办法，就是在药物母体上导入亲水基团或制成某种复盐，以达到增加药物溶解度的目的。

６.增加药物的稳定性

有些药物口服后，由于药物经消化道，肝脏或进入血液中，受到胃肠道PH的影响，消化道微生物的作用以及消化道肝脏和血液中酶类的作用，使转移到作用部位的母体药物量不足，或在消化道吸收不良，因此不能达到预期的疗效。有些药物由于本身理化性质的关系，在制备贮藏过程中容易分解变质，以致丧失活性。欲增加药物的稳定性，采取制成前体药物的方法，亦是近代制剂学上常用的方法。

７.改变药物的剌激性与不快嗅味

有些供口服的药物，由于带有不快嗅味或对粘膜剌激性，使病人吞咽困难，亦可用制成前体药物方法加以克服。如氯霉素制成棕榈酸酯后，变成无味氯霉素可供配制儿童服用的口服制剂，口服后在消化道内易被水解，生成氯霉素，然后吸收至血液中，显疗效。氯霉素制成半琥珀酸酯钠盐，可改善注射时的剌激性。常用的催眠及抗惊药水合氯醛（用作长时间用安眠药，约6-8小时）对胃肠道粘道膜有剌激性，可以配制适当的固体剂型如栓剂等。８.可制成靶向性制剂

某些抗癌药物制成前体药物，给药物后能使抗癌药物向靶细胞定位。其原理是因癌细胞比正常细胞含浓度较高的磷酸酯酶,如将抗癌药结构中的羟基磷酰化，则可促使抗癌药物在癌细胞部位特异地蓄积，如已烯雌酚与二醇的羟基经磷酰化制成已烯酚双磷酸酯比正常组织高约4倍，使前体药物更易水解释放母体药物而显效，而且抗癌药磷酰化后，不仅增加水溶性，而且保护羟基避免氧化，使疗效提高。

八、现代剂型汇总

（一）微型胶囊Microcapsules（简称微囊）１、微型胶囊的定义２、Microcapsules制做技术

１）相分离-凝聚法２）喷雾干燥法３）滴入冻凝法４）喷雾冻凝法５）包衣锅包囊法６）辐射化学法７）其他方法

微型胶囊Microcapsules（简称微囊）系将固体或液体药物（简称芯料），利用高分子物质或共聚物（简称囊材）包裹于药物的表面，使成半透明、封闭的微型胶囊，外观呈粒状或圆球形，一般直径在5～400μm之间。微囊可看作是一种药物包裹在囊膜内而形成的微型无缝胶囊，是近二十多年来发展起来的一种新剂型。相分离-凝聚法此法是在芯料与囊材的混合物中（乳状或混悬状），加入另一种物质（无机盐或非溶剂或采用其他手段），用以降低囊材的溶解度，使囊材从溶液中凝聚出来而沉积在芯料的表面，形成囊膜，囊膜硬化后，完成微囊化的过程。此法可分为单凝聚法和复凝聚法。喷雾干燥法将芯料分散于囊材的溶液中，将此混合物用汽流雾化，使溶解囊材的溶剂迅速蒸发而使囊膜凝固，将芯料包裹而成微囊。此法制成的微囊，近圆形结构，直径为5～600μm。成品质地疏松，配料时主药含量超过20％时，则成品难以达到足够的保留量。滴入冻凝法将芯料分散于含有囊材的溶液中，将所得混合液以小滴形式骤然导入一种非溶剂或囊材的冻凝液，囊膜在小滴周围冻凝，即成微囊。随后可用适当干燥技术将溶剂或非溶剂除去。另一方法是将芯料均匀分散（或乳化）在室温以下能冻凝的囊材溶液中（如囊材用明胶，则以液状石蜡或植物油作冻凝液），高速搅拌，即分散成圆球状小粒，经筛选后，大粒加热熔化后，再重复上述操作，最后得到均一的微囊。喷雾冻凝法是将芯料分散于熔融的囊中，然后将此混合物喷雾于冷气流中，则使囊膜凝固而成微囊。凡蜡类、脂肪酸和脂肪醇等，在室温为固体，但在较高温度能熔融的囊材，均可采用喷雾冻凝法。包衣锅包囊法

此法与一般片剂包衣工艺基本相似，适用于较大粒子（＞600μm）的包制微囊，多用于制备能控制释放药物的含药小珠。通常先用结晶蔗糖制小粒为核心，然后将药物分次包在小珠上，最后再用聚合物溶解于适宜有机溶剂中，作为保护层包在含药小珠的表面形成微囊。

辐射化学法

系用聚乙烯醇（或明胶）为囊材，以γ射线照射，使囊材在乳浊液状态发生交联，经处理得到聚乙烯醇（或明胶）的球形微囊。然后将微囊浸泡在药物的水溶液中，使其吸收，待水分干燥后，即得含有药物的微囊。此法工艺简单，成型容易，其粒径在50μm以下。由于囊材是水溶性的，交联后能被水溶胀，因此，凡是水溶性的固体药物均可采用。但由于辐射条件所限，不易推广使用。其他空气悬浮法、界面缩聚法、静电沉积法、真空包衣法及离心法等。（二）毫微型胶囊Nanocapsules（三）脂质体Liposomes

●脂质体制做技术１.注入法２.薄层分散法３.超声波分散法

（四）复合型乳剂Multipleemulsion

１.复合型乳剂的定义２.Multipleemulsion制做技术

１）一步乳化法２）二步乳化法

（五）单克隆抗体MonoclonalAntibody

毫微型胶囊Nanocapsules

毫微型胶囊或毫微型颗粒（简称毫微囊或微球）也是一种运载系统，其结构类似微型胶囊，而分散度比微型胶囊更微型化，是一种带乳光的分散体系，形似胶态离子的分子缔合物。是利用天然高分子化合物如明胶、白蛋白、玉米朊、人血清蛋白、牛血清蛋白、酪蛋白及纤维素类等制成的包裹药物的微粒。直径约为10～100nm。毫微型胶囊的制备方法与微型胶囊的单凝聚法类似。但药物的加入与微型胶囊有所不同，是先将药物配成溶液，在凝聚的细微颗粒（初生微粒）形成时加入，使吸附于空囊中。复合型乳剂Multipleemulsion

复合型乳剂属于不稳定的分散系统，将水包油或油包水的初乳（W/O或W/O）进一步分散在油相（O/W/O）或水相（W/O/W）中经过二次乳化所成的一种复合型乳剂，或成为更复杂的复合型乳剂，如O/W/O/W型或W/O/W/O型。若将药物溶解或混悬在较高浓度的明胶溶液（10～20％）中，则胶凝后成固体状的“明胶水相”，亦称凝聚微球（以符号S代之）。第一步将熔化的明胶溶液分散在油相中则成S/O型乳，亦称为微球乳。再进一步分散在水相中则成S/O/W型复合乳剂。复合型乳剂的粒径一般可控制在1～2um以下，凡水相为外相的乳剂（O/W，W/O/W，S/O/W）可作肌肉注射，如成品通过药典规定的热原与降压物质检查的要求，不产生溶血作用，粒径符合静注的要求，亦可供静脉滴注。以油为外相的乳剂(W/O/O，O/W/O）则只供肌肉注射。

1.一步乳化法：如一种复方中含有脂溶性与水溶性两种抗癌药物，则分别配成油溶液和水溶液，一次加入适当的亲水性和亲油性乳化剂。一次乳化成复合型乳剂，此方法虽然工艺简便，但两种乳化剂的配比不易计算正确，因此成品的稳定性不易掌握，同时分散相与连续相中药物的分布亦不易控制。

2．二步乳化法：以配制W1/O/W2型复合乳剂为例，先将水溶性药物配成水溶液分成W1与W2两份，脂溶性药物配成油溶液。首先将W1与油溶液用30％司盘80配成W1/O型乳剂，然后将W1/O与W2（加有0.5～2％吐温20或吐温80）进行二步乳化成W1/O/W2型复合乳剂。二步乳化法制得的成品不仅稳定性好，同时W1与W2中药物的含量可根据释药要求予以控制。单克隆抗体MonoclonalAntibody

单克隆抗体（简称单抗）又称肿瘤“生物导弹”，是能直接导向肿瘤的药物。有些单抗本身可杀伤肿瘤细胞，但存在着严重的局限性。因此，单抗目前主要用于抗癌药物的导向。它是由两部分组成：一是对肿瘤细胞有杀伤能力的“弹头”；二是有导向能力的载体。多种氨基酸、多聚氨基酸、DNA以及常规抗体等，均可用作载体。目前由肿瘤细胞表面抗原所得到的单克隆抗体为最佳。

用于“弹头”的物质有三类：即放射性物质、抗癌药与毒素。单抗与药物或毒素连接成的物质，称为结合物或免疫结合物，其中单抗与毒素连接物也称免疫毒素。体内试验表明，结合物对靶细胞显示选择性杀伤作用，在体内显示特异性分布，在靶部位浓度高并显示出抗癌作用，毒性相应地比较低。（六）磁性药物制剂１.磁性药物制剂的定义２.磁性微球３.磁性片剂和磁性胶囊剂４.外用磁疗剂５.其他磁性制剂（七）固体分散物（剂）１.定义２.常用载体物３.制法磁性药物制剂的定义

磁性制剂是将药物与铁磁性物质共同包裹于高分子聚合物载体中。用于体内后，利用体外磁场的效应引导药物在体内定向移动和定位集中，主要用作抗癌药物载体。动物实验及临床观察证明，磁场具有确切的抑制癌细胞生长作用，可使患者肿瘤缩小，自觉症状改善等。

这种磁性载体由磁性材料和具有一定通透性但又不溶于水的骨架材料所组成，用体外磁场将其固定于肿瘤部位，释放药物，杀伤肿瘤细胞。这样既可避免伤害正常细胞，又可减少用药剂量，减轻药物毒副作用，加速和提高治疗效果，显示特有的优越性。此制剂还可运载放射性物质进行局部照射，进行局部定位造影，还可以用它阻塞肿瘤血管，使其坏死。

通常用的铁磁性物质有磁铁矿羰基铁、正铁酸盐、铁镍合金、铁铝合金、r-三氧化二铁、氧化钻、三氧化二锰、BaFe12O19及RCOMnP等。这些物质都具有较高的磁导率。

磁性微球

注射用的磁性微球是由铁磁性物质的超微粒子和骨架（高分子聚合物）物质组成，作为抗肿瘤药物的载体。

磁性片剂和磁性胶囊剂

是供口服应用的磁性药物制剂，其中含治疗药物和铁磁性物质。在体外磁场作用下，固定于消化道病灶，用于治疗消化道肿瘤和溃疡等。外用磁疗剂

利用铁磁性物质制成多种形式，如表带式、项链式以及枕材的磁体，用以治疗肌肉痛、肩关节炎及颈椎病等。其本身具有磁场，有些制品中间含有药物，同时发挥消炎、止痛之效。

其他磁性制剂

另外有磁性造影剂、放射性磁性治疗剂等，还在研究实验阶段。

固体分散剂（共沉化合物）是将难溶性药物，通过共融溶解或喷雾包埋等方法，使药物以分子、胶体或超细粒子状态分散于生理惰性而易溶于水的载体中，进入胃肠道后，水溶性载体迅速溶解，药物从载体中迅速而完全释放出远比微粉化粒子更小的粒子，从而产生高效、速效的作用；同时还具有药物稳定、不致胃障碍、遮避苦味、提高生物利用度的优点。

常用载体物1.高分子聚合物：聚乙二醇-4000、聚乙二醇-6000（PEG-4000或6000）、聚乙烯吡咯酮（PVP）及Poloxamerl88。2．尿素。3．有机酸类：枸橼酸、琥珀酸、胆酸、去氧胆酸等。4.其他：右旋糖酐、半乳糖、蔗糖、季戊四醇及季戊四醇醋酸酯等。固体分散剂的制法熔融法溶剂法溶剂一熔融法喷雾包埋法1.熔融法将药物和载体分别粉碎过筛，按比例称取一定量，充分混合，置一定容器中，用水浴或油浴加热，不断搅拌至全部熔融，继续搅拌，然后倾于冷的不锈钢板上，使迅速冷却固化，将其置于干燥器中，在室温条件下干燥，粉碎，过筛，即得。

本法优点是简单、方便、经济，可以得到药物的过饱和状态；缺点是药和载体在熔融过程中可能发生分解和蒸发。但可用减压法熔融，或充惰性气体防止。

2.溶剂法

将药物和载体同时溶于同一溶剂中，或者把药物和载体分别溶于相同的溶剂中，混合均匀，蒸去溶剂，使药物和载体同时析出，得到其沉淀物。蒸发溶剂时，最好先用较高温度蒸至粘稠时，突然冷冻固化，这样能得到质量好的产品。

常用的溶剂有氯仿、95％乙醇、无水乙醇、丙酮、异丙醇等。

此法优点是可以避免熔融法因加热温度过高，使药物和载体分解；缺点是有机溶媒不易除净，成本高等。用溶剂法制备固体分散物时，还可加入一些表面活性剂、增溶剂、混悬剂、崩解剂及起泡剂等，有利于药物的分散、溶解和吸收。

3.溶剂一熔融法

将固体药物选用适当溶剂溶解后，再混入熔融的固体载体中，迅速冷却固化，即得。

本法优点是药物受热时间短、稳定，产品质量好，缺点是仅限于小剂量药物。体外试验证明，固体分散物在30分钟内释放百分率是微粉剂释放率的3～4倍。4.喷雾包埋法将药物和载体溶于溶媒中，然后喷雾干燥即得。

本法所用的载体应既能溶于水又能溶于有机溶媒中。常用的载体有甲基纤维素、PVP、半乳糖、甘露聚糖等。（八）透皮治疗系统

（TransdermalTherapeuticSystem）１.定义２.优点３.皮肤对药物透过的影响和药物的选择

４.TTs的类型５.TTs的制备特点TTS

透皮治疗系统（又称透皮治疗贮库制剂）是经皮肤给药发挥全身治疗作用的一类控释膜制剂。

1.可避免口服给药，以免药物受到胃肠道生理因素的影响，且吸收、代谢的个体差异性较小。

2.可持续给药，因此，对生物半衰期较短的药物也适用。

3.可避免肝脏“首过效应”的影响，代谢幅度减少，生物利用度高，副作用相对减轻。

4.可提供一个治疗所需要的、接近零级的释药速率。

5.使用方便，病人易于接收。

6.可随时移去给药系统，终止给药。皮肤对药物透过的影响和药物的选择

在透皮吸收过程中，有三个因素是限速的主要因子

1．药物的载体或赋形剂；

2．表皮的角质层；

3：透过真皮层进入全身循环。

药物能否具有稳定的血药浓度取决于上述三个限速因子在总体扩散中所占的比重，而药物达到稳态血药浓度的时间和维持该浓度的时间，以及以“日”为单位的给药终止后血药浓度的跌落速度都取决于上述三个因素。鉴于释药机制与工艺特点的不同，可将现有的TTS归纳为四类:1.膜控释型（MembranePermeation-ControlledTTS）

2.骨架控释型（MatrixDoffusion-ControlledTTS）

3.微小贮库溶解控释型（MicroreservioirDissolusion-ControlledTTS）

4.粘合剂中分散型（AdhesiveDispersionTy