2022内异症相关卵巢癌诊疗主要内容

2022内异症相关卵巢癌诊疗主要内容

子宫内膜异位症（内异症）是指子宫内膜在子宫外生长的一种常见良性疾

病，发病率约占育龄期女性的10%~15%,主要引起痛经、慢性盆腔痛和

不孕等症状［I%1925年Sampson首次报道了一例内异症疑似恶变的病

例；目前已有大量的研究发现，卵巢内异症恶变可以引起某些特定组织类

型的内异症相关性卵巢癌（endometriosisassociatedovariancancer,

EAOC）o不同研究显示，内异症患者发生卵巢癌的几率约为0.3%~0.8%,

该风险比正常人群高出2~3倍⑶。

卵巢癌根据形态病理学和分子遗传学特征通常被分为I型和II型。I型多生

长缓慢，诊断时多为早期，主要为低级别浆液性癌、低级别卵巢子宫内膜

样癌以及卵巢透明细胞癌、卵巢黏液性癌。相比之下，11型通常一经诊断

已处于临床晚期，生长迅速，侵袭性强，预后差，主要包括高级别卵巢浆

液性癌、卵巢未分化癌、癌肉瘤等。在2016年的一篇研究中，Kurman

和Shih又提出了一种修订和扩展的卵巢癌发生模型，进一步将I型卵巢癌

分为三组：（1）内异症相关肿瘤（包括卵巢透明细胞癌、子宫内膜样癌

和浆黏液性癌），（2）低级别浆液性癌，（3）黏液性癌和恶性Brenner

肿瘤叫

卵巢子宫内膜样癌（ovarianendometrioidcarcinoma,OEC）和卵巢

透明细胞癌（ovarianclearcellcarcinoma,OCCC）是两种最常见的

EAOC,两者在组织学上与内异症关系密切，目前普遍认为其前体均是内

异症［5-9］。除此之外,2014年WorldHealthOrganization(WHO)关

于卵巢肿瘤分类引入了一种新的与内异症相关的实体肿瘤——卵巢浆黏

液性肿瘤(ovarianseromucinoustumors),这些肿瘤在形态学上由浆

液性和黏液性上皮组成，包括良性、交界性和恶性。然而，2020年WHO

将卵巢浆黏液性癌从这个实体分类中删除，并将其重新归类为具有黏液分

化的子宫内膜样癌。

一、内异症发生恶变的机制

迄今为止，已有大量研究阐述了内异症的发病机制，如经血逆行学说、体

腔上皮化生理论和干细胞理论等，但良性内异症导致恶性转化的原因尚不

清楚，并没有明确的机制。目前研究显示其可能存在的机制有以下几点。

1、基因突变

致癌基因KRAS和PI3K的激活以及抑癌基因ARID1A和PTEN的失活被

认为是EAOC的主要发生机制。ARID1A基因作为编码SWI/SNF复合物

的关键成分，在EAOC中最常发生突变。研究报道，46%~70%的OCCCs

和19%~36%的OECs存在ARID1A基因突变。虽然ARID1A不是

PI3K/AKT通路的直接组成部分，但ARID1A突变诱导了PI3K/AKT通路

的异常激活。而PI3K/AKT/mTOR通路的激活在肿瘤的恶性转化及其生

长、增殖和转移中起关键作用。另外，在40%~51%的OCCCs和

27%〜43%的OECs中发现了PIK3CA突变。PTEN在5%的OCCCs和

29%的ECs中也发生了突变。除此之外，MAPK通路的基因，如KRAS

等，也经常在OCCC和OECs中发生突变口叫

Figure1.Alteration<>fP13K/AKTandRAS/MAPKpathwaysinmdomrtrium,endometriosis,andendometri<*»is-

asMXiotcdovariancancer(EAOC).

2、其他机制

内异症是一种慢性炎症性疾病，导致其发生恶变还有其他机制，例如，内

异症患者本身存在较高水平的雌激素，从而引起细胞增殖，并向恶性转化；

免疫微环境改变；炎症因子如基质金属蛋白酶3(MMP-3)、白细胞介素

参与并促进EAOC的发生发展。此外，氧化应激很可能发生在内异症的微

环境中，也是导致癌变的一个重要因素。

内异症育龄女性由于周期性月经出血和经血逆流，病变部位在出血和溶血

后积累过多的铁相关物质，如血红蛋白、血红素和铁衍生物等，从而导致

氧化应激，导致DNA损伤和产生活性氧。自由基氧化应激不仅会导致基

因突变，还会导致表观遗传学的改变，如DNA甲基化，这也可能是EAOC

发病的诱因。

二、EAOC诊断

1、病理诊断

从组织病理学角度来讲，Sampson和Scott先后提出了EAOC的组织学

诊断标准：（1）同一卵巢中共同存在癌组织和异位子宫内膜；（2）二者

组织学关系相似，有类似于子宫内膜间质的组织围绕于特征性内膜腺体，

或陈旧性出血；（3）排除转移性恶性肿瘤；（4）显微镜下具有异位子宫

内膜向恶性组织过渡的形态学证据口工

不过，由于内异症向恶性移行的形态学证据在临床病理中往往难以满足，

许多关于EAOC的研究并未完全严格按照上述标准诊断，而是采取了Van

Gorp分类标准。该分类标准如下，A类，卵巢癌与内异症发生在同侧卵

巢，存在病理连续性；B类，卵巢癌与内异症发生在同侧卵巢，不存在病

理连续性；C类，卵巢癌与内异症发生在对侧卵巢或子宫、输卵管、肠道

等性腺外器官。

"卵巢浆黏液癌”这一诊断已经在2020年被WHO移除，因为认为它是一

种可重复性差的诊断。Rambau等的一项研究重新检查了32例诊断为卵

巢浆黏液性癌的病例，经过仔细的再次阅片，将所有32例病例重新分类

为子宫内膜样癌（23例）、低级别浆液性癌（9例）和黏液性癌（1例）。

目前已有多项免疫组化和分子研究表明，大多数诊断"浆黏液性癌"的病例

实际上代表了子宫内膜样癌的不同形态学模式。有趣的是，最近一项关于

子宫内膜样癌的大型研究中，在超过9%的病例中发现了浆黏液的成分，

并进一步发现浆黏液成分的存在与较长的无进展生存期相关。但也有研究

认为，晚期浆粘液性癌患者的预后普遍较差。

2、临床诊断

EAOC患者的临床症状并不典型，与内异症的临床表现类似。CA125是上

皮性卵巢癌筛查和诊断的重要肿瘤标志物，然而，研究证实EAOC与非

EAOC患者的CA125水平并无显著差异。也有部分研究发现，EAOC患

者的血清CA125水平明显低于非EAOC患者。因此，CA125水平诊断内

异症恶变缺乏特异性。

EAOC患者的诊断主要依靠影像学检查，如盆腔超声、MRI、CT等。盆腔

超声常表现为卵巢囊肿内存在实性结节，血流丰富。MRI的形态学和信号

特征可能有助于区分EAOC和非EAOC患者。典型的上皮性卵巢癌患者

通常表现为多房的囊性实性肿块，而EAOC特别是卵巢透明细胞癌患者通

常表现为单房囊性肿块，伴有壁结节。因此，如果MRI观察到附件区囊实

性占位，囊肿较大，有壁结节，囊的信号不同一，以短T1、长或等T2为

主，结合患者的临床特征，应该充分考虑EAOC的可能性mi。

此外，虽然只有0.3%~0.8%的内异症患者会发生卵巢癌，但评估和系统

随访可能导致患者内异症恶变的危险因素是很重要的。现有的研究表明，

这些危险因素包括长期存在的内异症（病史长，超过10年）、年龄＞45

岁或绝经后、与不孕症相关的内异症、卵巢子宫内膜囊肿较大（直径＞10

cm或短期迅速增大），以及影像学检查发现卵巢囊肿内有壁结节形成、

血流丰昌O

三、EAOC预后

目前已有很多研究显示，EAOC患者比非EAOC患者更年轻（平均年龄

45岁左右），在预后良好的患者中，有高达40%的患者表现在早期。相

反，如果出现在晚期，其预后通常较非EAOC患者更差。一些回顾性研究

对比了EAOC和非EAOC患者的预后结果，发现EAOC患者复发率更低

(26.9%vs.41%),5年生存率更高(75%vs.55%)0

此外,近些年来在子宫内膜癌(endometrialcamcer,EC)领域，2013

年美国TCGA研究网络开创性地提出了EC分子分型，其将EC分为POLE

超突变型(POLEultramutated)、微卫星不稳定高突变型

(microsatellite-instabilityhigh,MSI-H)、低拷贝数型(copy-number

low,CNL)及高拷贝数型(copynumberhigh,CNH)四种亚型，四

种分子亚型患者的预后存在显著差异。事实上，由于OCCC和OEC与子

宫内膜癌在组织学形态和分子特征上非常相似，因此，在这两种与内异症

相关的卵巢癌组织中检测基于子宫内膜癌的TCGA分类模型具有相关性。

一项最新的研究共纳入了115例OCCC患者,158例0EC患者，结果显

示TCGA分子分型在这两种组织类型患者中均与预后相关。在透明细胞癌

患者中，POLE突变型和MMRd组的预后良好，而在子宫内膜样癌中

MMRd组的预后较差，而p53异常型（p53abn）在两种肿瘤类型患者中

预后均最差"叫

四、EAOC治疗

EAOC患者的治疗主要遵循卵巢上皮性癌患者的治疗原则，早期患者实施

全面分期手术，晚期患者实施肿瘤细胞减灭术（PDS）,术后联合紫杉醇

+笆类联合方案辅助化疗，PDS术后无残留病变（R0）是晚期上皮性卵巢

癌患者生存的最重要预后因素，这些也同样适用于EAOC患者。然而，

EAOC患者与非EAOC相比，普遍对含粕化疗反应较差。

此外，尽管早期AEOC患者的预后较好，但对于晚期的EAOC患者，其

中位生存时间也明显低于高级别浆液性卵巢癌人群。在透明细胞癌患者中

也观察到，IA