YYT 0771.4-2015 动物源医疗器械 第4部分：传播性海绵状脑病（TSE）因子的去除和或灭活及其过程确认分析的原则

YY/T0771.4—2015/ISO/TR22442-4:2010动物源医疗器械第4部分：传播性海绵状脑病(TSE)因子的去除和/或灭活及其过程确认分析的原则Medicaldeyicesutilizinganimaltissuesandtheirderivatives—Part4:Principlesforeliminationand/orinactivationoftransmissiblespongiformencephalopathyagentsandvalidationassaysforthoseprocesses2015-03-02发布2国家食品药品监督管理总局发布YY/T0771.4—2015/ISO/TR22442-4:2010本部分为YY/T0771的第4部分。本部分按照GB/T1.1—2009给出的规则起草。本部分等同采用ISO/TR22442-4:2010《动物源医疗器械第4部分：传播性海绵状脑病(TSE)因YY/T0771.1—2009动物源医疗器械第1部分：风险管理应用(ISO22442-1:2007,IDT)YY/TC771.3-2009动物源医疗器械第3部分：病毒和传播性海绵状脑病(TSE)因子去除和/IⅡYY/T0771.4—2015/ISO/TR22442-4:2010疗器械的加工过程是否可以帮助降低传播性海绵状脑病(TSEs)的医源性传播(iatrogenic体移植物(Hannah,E.DBelay,etal.2001)和使用人类垂体提取的激素(Mills,J.L.L.B.Schonberger,et的亚临床感染并将其归因为用于该患者治疗的加工的人血浆提取的凝血因子(.uk/webw/HPAweb&HPAwebStandard/HPAweb_C/1234859690542?p=1231252394302和http://www.另外，还有角膜移植物传播CJD(Kennedy,Hoganetal,2001)和一些输注浓缩红细胞传播vCJD(Llewelyn,Hewittetal2004;Peden,Headetal2004;Peden,RitchieandIronside2005)的报道。感者。事实上，已有两个从无活力绵羊组织提取的兽用疫苗向绵羊传播绵羊/山羊TSE痒病的报道2006)中推荐的术语。本部分的核心目的是在使用无活力动物组织医疗器械时，为降低偶然性传播——ISO22442-1动物源医疗器械第1部分：风险管理应用；——ISO22442-2动物源医疗器械第2部分：来源、收集与处置的控制；——ISO22442-3动物源医疗器械第3部分：病毒和传播性海绵状脑病(TSE)因子去除和/或 -ISO14160医疗保健产品的灭菌一次性使用动物源性医疗器械用液体化学灭菌剂灭菌ⅢYY/T0771.4—2015/ISO/TR22442-4:2010和美国监管部门已经针对预期从潜在污染TSE因子的人血液中去除TSE因子传染性的器适用等都是方法研究的限制性因素。没有已知感染滴度的标准物质、缺乏感染TSEs的人类和动物的高人血源性医疗产品以及其他人组织源性医疗产品(已被证实有医源性传播的产品)的TSE安全性方如上所述，宜再次提请注意，动物组织与导致任何医源性人TSE感染是不直接相关的(Minor,1YY/T0771.4—2015/ISO/TR22442-4:2010动物源医疗器械第4部分：传播性海绵状脑病(TSE)因子的去除和/或灭活及其过程确认分析的原则为帮助确定无活力动物组织来源的医疗器械的加工过程是否有助于减少传播性海绵状脑病加工动物组织所使用的TSE去除方法也宜减少通过人源性无活力组织传播TSE感染的风险；本本部分预期用于解释ISO22442系列中最终国际标准草案以及ISO14160标准。本部分是建立在对ISO22442-3中与TSE因子相关的特定讨论的基础之上并努力总结TSE因子ISO14160含动物源材料的一次性使用医疗器械的灭菌液体化学灭菌剂灭菌的确认与常规控制(Sterilizationofsingle-usemedicaldevicesincorporatingmaterialsofanimalorigin—Validaticnandroutinecontrolofsterilizationbyliquidchemicalsterilants)andtheirderivatives—Part1:Applicationofriskmanagement)imaltissuesandtheirderivatives—Part2:Controlsonsourcing,collectionandhandling)ISO22442-3动物源医疗器械第3部分：病毒和传播性海绵状脑病(TSE)因子去除和/或灭活的确认(Medicaldevicesutilizinganimaltissuesandtheirderivatives—Part3:Validationoftheelimi-nationand/orinactivaticnofvirusesandTransmissibleSpongiformEncephalopathy(TSE)agents)4.1.1关于TSEs2YY/T0771.4—2015/ISO/TR22442-4:2010羊源和山羊源的提取注射液(如，1999年6月，FDATSE顾问委员会03号会议的记录，accessed16July2009at/ohrms/dockets/ac/cber99.htm#Transmissible%20Spongiform,Eu-ropeanUnionDirectivefrom2003[OJL105,26.4.2003p.18,http://eurlex.europa.eu/LexUriServ/LexUriServ.do?uri=OJ:L:2003:105:0018:0023:EN:PDF],和日本177通告http://www.nihs.go.jp/cgtp/cgtp/guidline/03052001.pdf)。绵羊和山羊对BSE因子感染的易感性已经引起另一最新的关注(WHO2006)。虽然猪已经在试验中成功感染上BSE因子(Wells,Hawkinsetal.2003;Castilla,Gutierrez-Adanetal.2004),但经口途径不会使它们感染上BSE,并且未发现自然传播的猪TSE。并品评估局(EMEA)认为是“TSE相关动物种属”;在EMEA指南2004的一个注意事项中，这些动物种属的组织在用于人用或兽用医疗产品的制造时被认为是没有TSE风险的http://www.emea.europa.然已证实这些组织中未发现TSE因子(WHO2006),但是动物组织试验在数量上是非常少的，所使用b)从已感染的组织传染递到其他组织。(例如，与神经系统、组织中的淋巴细胞或血液接触的TSE因子污染的器具或表面。对其加以区别的重要性有以下几个理由：内源性感染的组织(除在已感将组织加入已知来源、生物学特征和传染性含量(用易感动物体内滴定量来定义)的TSE因子加以模拟。有多种可在啮齿类动物体内繁殖成高滴度的痒病因子的病毒株和一种BSE中派生的因子株a)虽然组织中实际未被通过的TSE因子被认为与确认性灭活/去除研究的目的最具有“相关”性，但这一因子的传染性滴度通常是未知的并且低于那些适用于啮齿类动物的因子(Wells2007);和etal.2006)。3YY/TC771.4—2015/ISO/TR22442-4:20105去除TSE因子的潜在方法5.1.2灭活TSE传染性的物理方法当已感染痒病的啮齿类动物来源的组织悬液被迅速加热并持缤性搅动时，其传染性(Rchwer制品则在长时间热处理后仍具有一定的传染性(Asher.Fcmeroyetal.138S;A₃her,Fomers?etal关于采用干热法对携有外科医源性CJD的器具灭菌后出现传摇的报道(Nevia,MeMenemyetal.13;Foncin,Gachesetal.1930)],在一系列研究中甚至发现，痒病因子在低于600℃的供箱中烧成量灰后仍有少量的传染性(Brown.Liberski,etal.199C),而在更高的温宽下才没有发现痒病因子活性(E:w-soryCommittee,17July2003accessed16July2009athttp://w-ww,/chrms/dockets/ac/03为罕见的(自1980年以来未见相关医疗文献报道),说明，现行的外科仪器的消毒和最终灭菌的标准方法的潜在功效都是不够的(Bundesgesundheitsbl-Gesundheitsforsch-Gesundheitsschutz2001,UKDe-partmentofHealth2009)。TSE因子对紫外线和电子束灭活都具有抗灭活性(Alper,Haigetal.1966;Latarjet,Mueletal.5.1.3灭活TSE传染性的化学方法目前已知，NaOH接触处理(≥1N,特别是在高温条件下)在从水性悬液和表面干燥的组织4YY/T0771.4—2015/ISO/TR22442-4:2010泛使用(Brown,Rohweretal.1984;Baron,Safaretal.2001)。NaOH引起的危害是众所周知的[腐蚀性，特别是加热的时候，并且与铝接触时可能会发生爆炸(/safety.明胶(gelatins)制造中广泛使用的Ca(OH)₂虽然辅以加热非常有效，但从染毒后的动物骨制品中al.2006a;Grobben,Steeleetal.2006b)。目前已知，次氯酸钠(浓度≥5%的家用氯漂白剂)从痒病污染的悬液和表面(Taylor2000)去除TSE传染性是有效的并在不考虑其对金属腐蚀作用时广泛使用(BrownandMerritt2003;Taylor缺乏实用性(Taylor2004),尽管在低温气体状态下可能会更有效(Langeveld,Wangetal.Comoyetal.2004;Yakovleva,Janiaketal.2004;Yan,Stitzetal.2004;Fichet,Antlogaetal.2007)。有报道称一种有专利权的酚消毒剂可将已污染的悬液中的痒病传染性去除至检出限水平(Ernst同(Langeveld,Wangetal.2003;Fichet,Comoyetal.2004;Yakovleva,Janiaketal.2004;Yan,Stitzetal.2004;Jackson,McKintoshetal.2005)。如前所述，彻底清洗在去除表面的传染性中无疑是重要的有效(Fichet,Comoyetal.2004)。潜在有效的综合处理的实例有NaOH并伴随加热(Taguchi,Tamai5YY/T0771.4—2015/ISO/TR22442-4:2010al.2006)。通过使用加盖的容器来使NaOH与灭菌器内表面隔离，可以减少其对灭菌器的潜在损害我们尚不清楚TSE因子的实验性确认在降低染毒后传染性方面是否与降低组织来源的医疗器械中所用的任何方法相似。只知道一项使用NaOH从仓鼠硬脑膜去除痒病因子的研究(DiringerandBraig1989)和一项在用痒病因子实验性染毒的肉类产品经高温和高压后还保持其美味的研究(Brown,Meyeretal.2003);这两项处理(导致传染性实质性降低的同时)都没能将染毒后的痒病传染性降低到检出限以下水平。和不同的化学清洗剂和消毒剂，其中包括清洁剂、过氧化氢、酒精、酸化液(McAllister,Joyceetal.2007)和NaOH处理(Hannah,Belayetal.2001)〕;这些程序中至少有一些似乎损害了器械的功能特性(McAllister,Joyce的无菌保证水平[SAL]为10-³,能承受灭菌过程的植入性医疗器械的SAL为10-⁶)。尚未发现环氧乙烷气体、酒精、含汞消毒剂和其他一些通常用于表面消毒和灭菌的处理方法对府公布的文件中列出了更多无效的处理方法(DoHACDPTSEWG-annexC)。5.2去除TSE传染性而不是将其灭活的方法虽然如色谱法、沉淀、过滤和将各部分分开的物理方法能降低复杂的生物混合物(如血液及其成分以及血浆和血浆成分(Foster2004))中TSE传染性的总量，但不太可能用于从完整的无活力组织中选择性去除TSE传染性。6从使用无活力动物组织的医疗器械中去除TSE因子方法的实验性确认虽然已经有少量降低(如果不能去除)人类无活力组织中外源性污染TSE因子的研究，但几乎未见直接从动物源组织中去除TSE因子污染的研究。正如ISO22442系列标准中所述，更适宜降低风险的方法是仔细选择低风险来源的动物和组织以及良好的加工过程(GMPs)以降低外源性污染神经组织和6.2为设计TSE过程的确认研究对产品家族给出定义美国医疗仪器促进协会AAMITIR37:2007第4章对产品家族给出的定义宜适用于本文件。这些定义用于评价从使用无活力动物组织的医疗器械中消除/去除TSE因子确认分析。试验性确认所选择的产品宜尽可能与所关注的制造产品相近，并被一名或多名专家顾问认定为是一个产品家族中的可接6.3为确立和验证TSE因子的感染剂量进行的产品选择和试验AAMITIR37:2007的第5章中关于从使用无活力动物组织的医疗器械中消除/去除TSE因子确认分析的评价所描述的内容宜适用于本文件。这些内容包括试验产品抽样条件属6YY/T0771.4—2015/ISO/TR22442-4:2010括对各种灭活处理具有罕见的抵抗力，但各病毒株之间的抵抗力还是有显著差异的(Taylor2000)a)天然感染组织中TSE因子的滴度通常是未知的，可获得的啮齿类动物对野生型分离(fieldisolates)(非常少见)TSE因子感染的易感性也是未知的。其他组织中PrPTSE(通常检测不到)适合于TSE因子(通常来源于绵羊痒病的病毒株但最近也可以从BSE获得)的啮齿类动物已经在非常有用的。在普通小鼠体内分析中适宜于BSE因子病毒株的301V小鼠可能更能预视牛组织中通过基因工程技术繁育的表达朊蛋白基因(PRNP)中其他种属的氨基酸序列的转a)过表达朊病毒蛋白质的小鼠在试验以后会患有组织病理学上与TSEs相似的非传播性神经系析提供了最实际的手段)。如上所述，欧洲银行田鼠对许多TSE因子具有高易感性(Cartoni,Schininaetal.2005;Nonno,DiBarietal.2006;WorldHealthOrganization2006;Cartoni,Schininaetal.2007),用相同种属的易感动物中分析出自然感染的动物来源的材料进行去除动物源TSE因子的传染性方法的研究是否最为适宜可能还存在争议；虽然已在小牛犊中(WorldHealthOrganization2006;7YY/T0771.4—2015/ISO/TR22442-4:2010Masujin,Matthewsetal.2007)和痒病在绵羊中对BSE致病性分析开展了少量的调查(Hadlow,Raceet几种细胞系已被报道描述可支持所选择的TSE因子的繁殖(Klohn,Stoltzeetal.2003;Kocisko,Morreyetal.2004;Kocisko,Engeletal.2005;WorldHealthOrganization2006;Liu,Sunetal的材料中无法检测出PrPTSE的报道(Lasmezas,Deslysetal.1997;Manuelidis,Fritchetal.1997;Manson,Jamiesonetal.1999;Race,Meade-Whiteetal.2002;Barron,Campbelletal.2007;Piccardo,疫反应性蛋白。一些研究者已经宣称从没有接触过TSE因子的动物组织中产生TSE传染性是有可能的(Yuan,Xiaoetal.2006;Deleault,Harrisetal.2007;Castilla2008;Jacksonetal.2009)。这些混乱的etal.2000;Safar,Scottetal.2002;Lee,Longetal.2005;Safar,Geschwindetal.2005;Castilla,Saaetal.8YY/T0771.4—2015/ISO/TR22442-4:2010LinesofHumanorAnimalOrigin,InternationalConferenceonHarmonisation,1998,acessed16July2009athttp://www.emea.europa.eu/pdfs/human/ich/029595en.pdf),通常更有必要用模型TSE因子众所周知，不宜将具有相似灭活或去除机制的各步骤的降低因子累加成一个总降低因子。9YY/T0771.4—2015/ISO/TR22442-4:2010[3]ISO22442-2:2007Medicaldevicesutilizinganimaltissuesandtheirderivatives—Part2:Controlsonsourcing,collectionandhandling[4]ISO22442-3:2007Medicaldevicesutilizinthy(TSE)agents[5]Aguzzi,A.(2007)."Prionbiology:thequestforthetest."NatMethods4(8):614-6.[6]Alper,T.,D.Haig,etal.(1966)."Theexceptionallysmallsizeofthescrapieagent."Bio-chemicalandBiophysicalResearchCommunications22:278-284.[7]Asher,D.(1986).Slowviralinfections:Safehandlingoftheagentsofsubacutespongiformencephalopathies.LaboratorySafety:PrinciplesandPractives.B.Miller.Washington,DC,AmericanSocietyforMicrobiology.1:59-71.[8]Asher,D.,K.Pomeroy,etal.(1987).Attemptstodisinfectsurfacescontaminatedwithetio-logicagentsofthespongiformencephalopathies.VIIthInternationalCongressofVirology,Edmonton,Alberta,Canada.[9]Asher,D.,K.Pomeroy,etal.(1986).Practicalinactivationofscrapieagentonsurfaces.IXthInternationalCongressofInfectiousandParasiticDiseases,Munich,Germany,FuturamedVerlag.[10]Asher,D.M.,C.J.Gibbs,Jr.,etal.(1986).Slowviralinfections:safehandlingoftheagentsofthesubacutespongiformencephalopathies.LaboratorySafety:PrinciplesandPractice.B.M.Miller,D.H.M.Gröschel,J.H.Richardsonetal.Washington,AmericanSocietyforMicrobiology:59-71.[11]Baron,H.,J.Safar,etal.(2001).Prions.Disinfection,SterilizationandPreservation.S.Block.Philadelphia,LippincottWilliamsandWilkins.1:659-674.[12]Barron,R.M.,S.L.Campbell,etal.(2007)."Hightitersoftransmissiblespongiformenceph-alopathyinfectivityassociatedwithextremelylowlevelsofPrPScinvivo."JBiolChem282(49):[13]Brown,P.,P.P.Liberski,etal.(1990)."Resistanceofscrapieinfectivitytosteamautoclavingafterformaldehydefixationandlimitedsurvivalafterashingatcations."JournalofInfectiousDiseases161:467-472.[14]Brown,P.,R.Meyer,etal.(2003)."Ultra-high-pressureinactivationofprioninfectivityinprocessedmeat:apracticalmethodtopreventhumaninfection."ProcNatlAcadSciUSA100(10):6093-7.[15]Brown,P.,E.H.Rau,etal.(2004)."Infectivitystudiesofbothashandairemissionsfromsimulatedincinerationofscrapie-contaminatedtissues."EnvironSciTechnol38(22):6155-60.[16]Brown,P.,R.Rohwer,etal.(1984)."SodiumhydroxidedisinfectionofCreutzfeldt-Jakobdiseasevirus."NewEnglandJournalofMedicine310:727.[17]Brown,S.A.andK.Merritt(2003)."Useofcontainmentpansandlidsforautoclavingcausticsolutions."AmJInfectControl31(4):257-60.[18]Brown,S.A.,K.Merritt,etal.(2005)."Ezation-recommendedprotocolsfordecontaminationafterpossibleexposuretotransmissiblespongiformencephalopathy-contaminatedtissue."JBiomedMaterResBApplBiomater72(1):186-90[19]Cartoni,C.,M.E.Schinina,etal.(2007)."Quantitativeprofilingofthepathologicalprionproteinallotypesinbankvolesbyliquidchromatography-massspectrometry."JChromatogrBAnalytTechnolBiomedLifeSci849(1-2):302-6.[20]Cartoni,C.,M.E.Schinina,etal.(2005)."Identificationofthepathologicalprionproteinall-otypesinscrapie-infectedheterozygousbankvoles(Clethrionomysglareolus)byhigh-performanceliq-uidchromatography-massspectrometry."JChromatogrA1081(1):122-6.[21]Castilla,J.(2008).Denovogenerationofprioninfectivityinacell-freesystem(announced).CambridgehealthtechInstitute12AnnualTransmissibleSponBaltimore.[22]Castilla,J.,A.Gutierrez-Adan,etal.(2004)."Subclinicalbovinespongiformencephalopathyinfectionintransgenicmiceexpressingporcineprionprotein."JNeurosci24(21):5063-9.[23]Castilla,J.,P.Saa,etal.(2006)."Proteinmisfoldingcyclicamplificationfordiaprionpropagationstudies."MethodsEnzymol412:3-21.[24]Deleault,N.R.,B.T.Harris,etal.(2007)."Formationofnativeprionsfromminimalcompo-nentsinvitro."ProcNatlAc[25]Diringer,H.andH.R.Braig(1989)."Infectivityofunconventionalvirusesinduramater."Lancet1(8635):439-40.[26]Ernst,D.R.andR.E.Race(1993)."Comparativeanalysisofscrapieagentinactivationmeth-ods."JournalofVirologicalMethods(Amsterdam)41(2):193-201.[27]Farshid,M.,R.E.Taffs,etal.(2005)."Theclearanceofvirusesandtransmissiblespongiformencephalopathyagentsfrombiologicals."CurrOpinBiotechnol16(5):561-7.[28]Fichet,G.,K.Antloga,etal.(2007)."Prioninactivationusinganewgaseoushydrogenper-oxidesterilisationprocess."JHospInfect67(3):278-86.[29]Fichet,G.,E.Comoy,etal.(2004)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