NAFLD治疗的现状和策略专家讲座

华燕吟教授浙江省人民医院内分泌科主任，主任医师。中华医学会糖尿病分会委员，中国微循环学会糖尿病微循环分会委员，浙江省糖尿病防治中心常务副主任，浙江省医学会内分泌分会副主任委员，浙江省预防医学会理事，浙江省预防医学会慢性病委员会副主任委员。《浙江预防医学杂志》、《浙江心脑防办杂志》、《浙江医学》杂志编委，主要研究方向糖尿病慢性并发症和糖尿病与肥胖。NAFLD治疗的现状和策略专家讲座第1页NAFLD治疗现实状况与策略NAFLD治疗的现状和策略专家讲座第2页目录NAFLD的流行趋势NAFLD的综合治疗保肝药物在NAFLD的应用价值NAFLD治疗的现状和策略专家讲座第3页4非酒精性脂肪性肝病非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholicfattyliverdisease，NAFLD)是一个与胰岛素抵抗和遗传易感性亲密相关取得性代谢应激性肝损伤。疾病谱包含单纯性脂肪肝(simplefattyliver，SFL)、非酒精性脂肪性肝炎(non-alcoholicsteatohepatitis，NASH)及其相关肝硬化。非酒精性脂肪性肝病诊疗指南（）NAFLD治疗的现状和策略专家讲座第4页

正常肝脏NAFLDNAFLD治疗的现状和策略专家讲座第5页非酒精性脂肪性肝病欧美等西方发达国家成人NAFLD患病率20％～33％其中NASH占10％～20％，肝硬化2％～3％肥胖症患者NAFL患病率60%～90%、NASH20%～25%

、肝硬化2%～8%2型糖尿病患者NAFLD患病率为28%～55%高脂血症患者NAFLD患病率为27%～92%非酒精性脂肪性肝病诊疗指南（）NAFLD治疗的现状和策略专家讲座第6页2024/7/19近年来各国相继推出NAFLD诊疗指南2009欧洲EASLNAFLD/NASH指南2010意大利肝病学会非酒精性脂肪性肝病诊疗指南（2010）2010中国非酒精性脂肪性肝病诊疗指南（2010年版）2012BTS+英国移植学会：非酒精性脂肪性肝炎患者的肝移植指南2012美国胃肠学会：非酒精性脂肪性肝病诊疗指南2013澳大利亚全科医生脂肪性肝病实践指南2014WGO全球指南：非酒精性脂肪肝和非酒精性脂肪性肝炎2016欧洲EASL/EASD/EASO临床实践指南：NAFLD的管理中国新NAFLD指南即将发布NAFLD治疗的现状和策略专家讲座第7页2024/7/19810％～20％20％～33％10％～29％（10years）4％～27％[Science.June24;332(6037):1519–1523.]NAFLD治疗的现状和策略专家讲座第8页NAFLD治疗的现状和策略专家讲座第9页NAFLD治疗的现状和策略专家讲座第10页A:NonalcoholicSteatohepatitiswithcirrhosis.

B:bridgingfibrosis

C:bridgingfibrosisSchiff'sDiseasesoftheLiver,10thEdition1121NAFLD治疗的现状和策略专家讲座第11页NAFLD高患病率和快速增加趋势将推进NAFLD-HCC不停增加当前全球NAFLD患病率为25.24%(22.10-28.65)，

而NAFLD患者中HCC发生率为0.44/1000人/年(0.29-0.66)尽管从当前报道数据看，NAFLD相关HCC发生率低于HBV和HCV，但考虑NAFLD/NASH高患病率和快速增加趋势，其相关HCC病例数将连续增加ZobairM.Younossi.

Hepatology.Dec28.doi:10.1002/hep.28431全球NAFLD患病率预计NAFLD治疗的现状和策略专家讲座第12页然而，肝硬化并非NAFLD发生HCC必经阶段即使肝硬化是NASH发生HCC高危原因，但是很多研究发觉，NASH可不经过肝硬化阶段而直接发展为HCC作者国家NAFLD-HCC研究总数诊疗HCC时无肝硬化百分比YasuiKetal1日本8749%ErtleJetal1德国3642%ChristopherLeungetal2澳大利亚5415%SahilMittaletal3美国10735%FabioPiscagliaetal4意大利14546%1.SahilMittaletal.CurrHepatologyRep.;14:87–982.ChristopherLeungetal.

WorldJGastroenterolJanuary28;21(4):1189-11963.SahilMittaletal.ClinicalGastroenterologyandHepatology;14:124–1314.FabioPiscagliaetal.HEPATOLOGY;DOI10.1002/hep.28368有相当一部分NAFLD-HCC患者未发生肝硬化！NAFLD治疗的现状和策略专家讲座第13页NAFLD是代谢综合征在肝脏表现StergiosA.Polyzos.,etal.Multimodaltreamentoptionsforpathogeneticallymultiple-hitdisease.ClinicalReview.NAFLD治疗的现状和策略专家讲座第14页NAFLD临床转归NAFLD治疗的现状和策略专家讲座第15页NAFLD患者糖尿病DM、代谢综合征MetS

发生显著增高（11年随访结果）AmJGastroentero,,104:861-867DM发生率MetS发生率***non-NAFLD(n=249)NAFLD(n=109)0510152025303540%18.96.133.322.6与non-NAFLD组相比，*P<0.05，**P<0.001NAFLD治疗的现状和策略专家讲座第16页10年前瞻性纵向研究：NAFLD对DM发展长久影响日本学者山崎（Yamazaki）等调查了NAFLD对DM发展长久影响-年8070名参加过2次健康体检（间隔10年）受试者。排除饮酒（乙醇）≥20g/d、乙型肝炎病毒表面抗原（HBsAg）阳性、丙型肝炎病毒抗体（HCVAb）阳性以及DM患者。依据超声脂肪肝检验结果将6797名合格受试者分为NAFLD组（1058例）和非NAFLD组（5739名），而且依据第2次体检时患者脂肪肝是否消失将NAFLD组深入分为改进组（631例）和非改进组（427例）。应用逻辑（Logistic）回归模型估算DM发生多变量比值比（OR）。段晓燕、范建高.EASL:非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）研究撷萃.中国医学论坛报NAFLD治疗的现状和策略专家讲座第17页NAFLD是DM主要危险原因，改进NAFLD可降低DM发生（OR=0.65）段晓燕、范建高.EASL:非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）研究撷萃.中国医学论坛报NAFLD改进能够使糖尿病发病风险降低35%（OR=1.39）non-NAFLDNAFLDNAFLD治疗的现状和策略专家讲座第18页2型糖尿病和前期患者有很高NAFLD患病率MohanV,DiabetesResClinPract.Jan23IGT糖耐量低减NGT糖耐量正常IFG空腹血糖受损DM糖尿病overall(173/541)NAFLD患病率0102030405060%3254.532.427.322.5NAFLD治疗的现状和策略专家讲座第19页NAFLD是糖尿病患者死亡风险增加主要诱因AmJGastroenterolJul;109(7):1020-5糖尿病患者死于慢性肝病(CLDs)风险高达2-3倍，主要与非病毒性和非酒精性病因相关系，而这在很大程度上归因于NAFLD。对于NAFLD早期诊疗和治疗，可能对糖尿病患者生存产生有益临床影响。NAFLD治疗的现状和策略专家讲座第20页日本糖尿病患者死因分析NAFLD治疗的现状和策略专家讲座第21页NAFLD治疗改变生活方式：饮食、锻炼提升胰岛素敏感性代谢状态治疗减肥手术抗炎、抗氧化保肝治疗NAFLD治疗的现状和策略专家讲座第22页改变生活方式治疗NAFLD伴或不伴体育锻炼低热量饮食减轻体重，通常能够降低肝脏脂肪沉积。（1，A）体重下降3%～5%以上就可减轻肝脂肪变，但只有高达10%体重下降才能改进肝脏炎症坏死程度。（1，B）单纯经过体育锻炼只能减轻NAFLD成人肝脂肪变，对其它肝组织学指标改进作用尚待明确。（1，B）年版美国NAFLD诊疗指南NAFLD治疗的现状和策略专家讲座第23页LifestyleInterventionofweightlossJAmDietAssoc.;107:1755-1767.

NAFLD治疗的现状和策略专家讲座第24页代谢状态治疗高粘血症：阿斯匹林（降低结肠癌和肝癌发病？）高血压病：沙坦类药品（保肝抗肝纤维化？）高TG血症：ω-3脂肪酸、贝特类（降低胰腺炎发生率）LDL-C增高：他汀类药品（降低CVD和HCC发生率）IFG/IGT/T2DM：胰岛素增敏剂NAFLD治疗的现状和策略专家讲座第25页胰岛素增敏剂格列酮类增加外周组织胰岛素敏感性降低游离脂肪酸进入肝脏

水肿、CHF、骨丢失、肝损、膀胱癌？二甲双胍

降低肝糖异生和糖原分解改进胰岛素敏感性对体重影响小LewisJR,etal.DigDisSci,,55:560-578NAFLD治疗的现状和策略专家讲座第26页胰岛素增敏剂治疗NAFLD二甲双胍不能改进成年NAFLD患者肝组织学病变，故不推荐用于NASH患者肝病治疗。（1，A）鉴于二甲双胍（500mg，3次/日）对NAFLD儿童肝损害无治疗作用，不推荐应用二甲双胍治疗儿童NAFLD。（1，B）皮格列酮可推荐用于肝活检证实NASH患者肝病治疗，当前主要用于无糖尿病NASH患者且需明确其长久疗效及安全性。（1，B）治疗中体重增加;罗格列酮心脏安全性;吡格列酮增加膀胱癌发病造成其应用更为慎重。年版美国NAFLD诊疗指南NAFLD治疗的现状和策略专家讲座第27页二甲双胍不能显著改进NASH患者

脂肪变性、炎症改变和纤维化大型RCT研究荟萃分析和系统回顾深入证实：二甲双胍不能显著改进NASH患者脂肪变性，炎症改变和纤维化MussoG,GambinoR,CassaderM,etal.Hepatology.;52(1):79-104.脂肪变性炎症改变纤维化改变NAFLD治疗的现状和策略专家讲座第28页控制血糖降低糖尿病患者肝癌风险台湾国立卫生保险研究数据库糖尿病组HCC发病率比对照组高两倍有效控制血糖可显著降低HCC发病风险二甲双胍组HCC发病风险降低最高（51%），其次为TZD（44%）LaiSW,etal.AmJGastroenterol.

;107:46-52.

NAFLD治疗的现状和策略专家讲座第29页二甲双胍降低肝细胞癌复发糖尿病增加HBV、HCV相关肝癌根治术后复发率Eur.JGH.;Am.J.Gastroenterol.

糖尿病增加非病毒性肝炎相关肝癌根治术后复发率JGH与磺脲类药品和胰岛素相比，二甲双胍可降低糖尿病患者肝癌复发率

WJG;LiverInt..NAFLD治疗的现状和策略专家讲座第30页减肥手术NAFLD或NASH不是肥胖症患者前肠减肥手术禁忌证，除非有明确肝硬化。（1，A）对于各方面都符合减肥手术条件NAFLD肝硬化患者，其前肠减肥手术类型、安全性和疗效尚待明确。（1，B）当前尚不宜推荐前肠减肥手术作为针对NASH患者肝病治疗标准方法。（1，B）年版美国NAFLD诊疗指南NAFLD治疗的现状和策略专家讲座第31页保肝药品治疗NAFLD指征肝活检提醒脂肪性肝炎NAFLD合并进展性肝纤维化NAFLD伴肝酶连续增高基础治疗造成肝酶增高合并MS、T2DMNAFLD患者合并其它原因慢性肝炎NAFLD治疗的现状和策略专家讲座第32页维生素E治疗NAFLD维生素E（α-生育酚，800IU/d）改进无糖尿病成年NASH患者肝组织学损伤。推荐维生素E为成年无糖尿病NASH患者首选取药。长久大量应用维生素E顾虑重重！拮抗运动治疗对IR改进作用增加糖尿病发病率增加全因死亡率增加出血性脑卒中风险增加男性前列腺癌发病年版美国NAFLD诊疗指南NAFLD治疗的现状和策略专家讲座第33页

NAFLD治疗现实状况与对策单纯针对某一发病机制药品难以治愈NAFLD及其相关疾病（DM，CVD）除非早期从源头上处理热量过剩和脂肪毒性这一根本问题改变生活方式非药品治疗与药品治疗并重针对MetS组分药品与保肝抗炎药品并重NAFLD治疗的现状和策略专家讲座第34页健康宣传教育改变生活方式增加饱腹感，降低进食量，辅助减重改进胰岛素抵抗，防治糖尿病降低糖尿病患者肝癌发生及复发显著抗炎保肝作用，改进试验性NASH改进NAFLD患者肝酶异常与阿德福韦联用对CHB治疗有协同作用双环醇二甲双胍NAFLD并IFG患者药品联合治疗？NAFLD治疗的现状和策略专家讲座第35页二甲双胍联合双环醇治疗合并空腹血糖调整受损非酒精性脂肪性肝病多中心随机对照试验是国内抗炎保肝药在非酒精性脂肪性肝病领域首篇发表于SCI期刊多中心RCT临床研究论文。入组病例数多，完成前后两次CT扫描，有31例完成了前后两次肝组织穿刺检验，国内抗炎保肝药研究中尚属首次。YingHan,Jun-PingShi,Jian-GaoFanetal.Randomized,VitaminE-ControlledTrialofBicyclolPlusMetformininNon-AlcoholicFattyLiverDiseasePatientswithImpairedFastingGlucose.ClinDrugInvestig()34:1-7NAFLD治疗的现状和策略专家讲座第36页上海交通大学医学院从属新华医院第四军医大学西京消化病医院卫生部中日友好医院郑州大学第一从属医院杭州市第六人民医院参加研究单位NAFLD治疗的现状和策略专家讲座第37页研究对象入选标准：（1）符合年中国NAFLD诊疗指南之诊疗标准（2）体重指数（BMI）在23~30kg/m2之间（3）血清ALT/AST增高1.5~5倍ULN，连续六个月以上（4）无DM史，FPG介于6.1~7.0mmol/L之间，OGTT除外DMNAFLD治疗的现状和策略专家讲座第38页治疗方法248例合并空腹血糖调整受损（IFG）非酒精性脂肪性肝病，疗程24周（25例脱落），治疗期间患者每12周随访1次基础治疗结合口服二甲双胍（500mg,tid）和双环醇片（25mg,tid）试验组（112例）对照组（111例）基础治疗结合口服二甲双胍（500mg,tid）和维生素E胶丸（100mg,tid）考虑到维生素E因为受到中国药典限制，难以大剂量应用，故本研究采取中等剂量治疗。NAFLD治疗的现状和策略专家讲座第39页研究方案患者背景人体学指标生化学检测CT平扫检验肝活组织学检验（31例前后肝穿）注：随机分组及数据处理均采取SAS9.2统计软件完成2组患者入组前年纪、性别和疾病特征含有可比性观察项目及指标NAFLD治疗的现状和策略专家讲座第40页研究方案统计学分析

普通人口学资料比较采取t检验或

2检验；血清生化学评价采取重复测量数据方差分析；每个分组每个时间点均值两两比较

采取重复测量数据多重比较配正确t检验法；每个时间点上每个分组之间作用两两比较，

采取多元方差分析方法；肝组织学疗效分析采取非参数方法；

统计学检验均为双侧检验，P0.05为差异有统计学意义；

全部统计均经过SAS9.2统计软件完成；NAFLD治疗的现状和策略专家讲座第41页研究结果*与基线期相比，P<0.01基线期24周末BMI23.52424.52525.52626.52727.5**双环醇组维生素E组BMI值基线期24周末W/H0.0910.9150.920.9250.930.9350.940.945**双环醇组维生素E组W/H值两组均显著改进BMI和W/H值126.7426.9424.8425.140.940.940.920.92NAFLD治疗的现状和策略专家讲座第42页研究结果组别例数指标基线期治疗12周治疗24周双环醇组112TG(mmol/L)2.19±1.001.73±0.811.31±0.74*维生素E组1112.17±1.011.71±0.701.29±0.52*双环醇组112HDL(mmol/L)1.17±0.371.25±0.481.36±0.52*维生素E组1111.15±0.521.27±0.541.37±0.57*双环醇组112空腹血糖FPG(mmol/L)6.53±0.305.46±0.414.96±0.42*维生素E组1116.50±0.285.47±0.324.90±0.38*双环醇组112空腹胰岛素FINS（

u/ml）15.54±4.0312.86±3.7911.08±3.19*维生素E组11115.18±4.0612.52±3.2810.94±3.33*双环醇组112胰岛素抵抗指数HOMA-IR4.49±1.133.13±1.022.44±0.74*维生素E组1114.39±1.213.03±0.852.38±0.76*注：*与基线期相比，P<0.01两组均显著改进血脂指标及胰岛素抵抗相关指标2NAFLD治疗的现状和策略专家讲座第43页双环醇组ALT改进趋势和结果优于维E组bc

bca研究结果组别例数指标基线期治疗12周治疗24周P值时间分组×时间双环醇组112ALT(U/L)98.55±36.2146.95±19.07bc35.95±16.76bc0.0000.000a维生素E组11196.73±30.0960.49±21.72b44.86±15.60b0.0001、本研究共测量3次ALT指标，伴随时间改变ALT均出现了显著下降；2、且ALT这种下降与分组相关，双环醇组快于（优于）维生素E组，（a）P<0.013、两组组内各时间点两两相比，均显著下降，（b）P<0.01；4、与维生素E组相比，双环醇组各时间点改进更显著，（c）P<0.01；3NAFLD治疗的现状和策略专家讲座第44页研究结果bc

bc

a双环醇组AST改进趋势和结果优于维E组组别例数指标基线期治疗12周治疗24周P值时间分组×时间双环醇组112AST(U/L)62.49±27.0237.13±11.93bc29.96±9.55bc0.0000.022a维生素E组11159.83±26.9841.77±15.96b34.01±12.22b0.000

1、本研究共测量3次AST指标，伴随时间改变AST均出现了显著下降2、且AST这种下降与分组相关，双环醇组快于（优于）维生素E组，（a）P<0.053、两组组内各时间点两两相比，均显著下降，（b）P<0.014、与维生素E组相比，双环醇组各时间点改进更显著，（c）P<0.013NAFLD治疗的现状和策略专家讲座第45页两组均显著改进肝/脾CT比值4*与基线期相比，P<0.01基线期24周末**肝/脾CT比值双环醇组维生素E组00.10.20.30.40.50.60.