2022肝豆状核变性诊疗指南要点解读主要内容

2022肝豆状核变性诊疗指南要点解读主要内容

美国肝病学会、欧洲肝病学会曾先后于2008年和2012年制订了肝豆状

核变性(Wilsondisease,WD)诊疗指南。我国第一部《肝豆状核变性

的诊断与治疗指南》发表于2008年，此后2021年进行了修订更新，由

于这2部指南均由中华医学会神经病学分会相应学组制定，在神经系统病

变方面描述较详细，而肝病部分相对较少。

近年来，随着WD研究进展及临床诊治经验的积累不断更新，为帮助肝病

相关临床医师在WD诊断和治疗中做出合理决策，中华医学会肝病学分会

遗传代谢性肝病协作组召集肝病、消化、儿科、感染、病理、影像和临床

研究方法学等多学科领域专家，经过多次讨论，反复征求专家意见，共同

编写了《肝豆状核变性诊疗指南(2022年版)1该版指南共有十二部分、

15条推荐意见。该指南的一些特点为：介绍了WD流行病学和发病机制；

较为详细地描述了肝病相关表现；在铜代谢及基因相关检查、诊断和鉴别

诊断、治疗及监测等方面更加注重实用性和可操作性，并介绍了特殊人群

的管理。上诉特点可归纳为十个亮点，简介如下：

一、流行病学显示中国人群WD并不少见

指南概括了不同国家地区WD最新流行病学特点，尤其介绍了我国WD

的流行情况，有助于临床医师对于该病的患病率有一整体认识、提高诊断

警惕性。作为罕见病中的常见病,WD可在任何年龄发病,5~35岁多发，

而发病年龄＜10岁的患者多以肝病症状首发。尽管我国尚缺乏全国性流行

病学调查资料，国内学者曾在安徽省3个县连续进行2次调查，共调查

153370人，发现WD患者9例，推测患病率为0.587/10000,考虑到

一些无症状患者没有临床表现和生化指标异常，推测中国人群实际患病率

可能更高。

二、ATP7B基因突变导致的铜排泄障碍、铜过量沉积是WD关键发病机

制

WD为常染色体隐性遗传病，ATP7B基因编码铜转运P型ATP酶，参与

铜的跨膜转运，ATP7B蛋白一方面转运铜至铜蓝蛋白前体并与之结合、形

成功能性的全铜蓝蛋白入血；另一方面转运铜至胆汁以便排泄WD的关键

发病机制。通过介绍发病机制，有助于临床医师理解和认识WD的实验室

检查和临床表现。

三、详细描述了WD在肝脏方面的临床表现

WD肝脏方面的临床表现可包括急性肝炎、急性肝衰竭（acuteliver

failure,ALFX慢性肝炎、肝硬化等多种形式。重点描述了容易忽略的无

症状患者及危重的无症状患者，是指常规体检发现转氨酶增高、肝

ALF0

脾肿大或脂肪肝，或意外发现角膜Kayser-Fleischer环（简称K-F环）阳

性，但无临床症状，经进一步检查后确诊，也见于WD先证者的一级亲属

行ATP7B基因筛查时确诊。特别强调了儿童或青少年WD患者的最早期

表现常为轻到中度脂肪肝，约有3%~40%患者可无任何明显临床症状。

由于ALF病情重、进展快，早期识别至关重要，本指南具体描述了ALF

患者的特点：如Coombs试验阴性的溶血性贫血；对维生素K治疗无效

的凝血障碍；迅速进展至肾功能衰竭（血液尿酸正常或降低）同时强调

0

了ALF时可能不伴有血清铜蓝蛋白降低，早期诊断存在一定困难，此时即

使莱比锡（Leipzig评分系统＜4分也不能排除WD,可进一步完善ATP7B

基因突变等检测。

四、重视并强调联合检测血清铜蓝蛋白、24h尿铜、血清铜等铜代谢指标

血清铜蓝蛋白、24h尿铜、血清铜检测是诊断WD的非常重要的手段，

但单一指标常缺乏特异性。指南详细介绍了铜代谢相关生化指标的生理和

病理意义。例如血清铜蓝蛋白在新生儿时期很低，出生后逐渐增高，1岁

可达成人水平，故对于年龄＞1岁患者血清铜蓝蛋白降低对于WD方有诊

断价值。临床实践中若血清铜蓝蛋白＜100mg/L强烈支持WD的诊断；

100~200mg/L可见于WD患者和部分ATP7B基因杂合突变携带者也

指出，约1/3的WD患者无铜蓝蛋白降低。

24h尿铜排泄量间接反映了血清游离铜水平，有助于WD的诊断和治疗

监测。成人24h尿铜排泄量＞100pg对诊断WD有重要价值，儿童24

h尿铜排泄量＞40pg是最佳的诊断界值。对于经24h尿铜检测仍不能

确诊的儿童，如果基础24h尿铜排泄量＜100pg,可进行D-青霉胺激发

试验。

关于血清铜的检测，本指南强调了非铜蓝蛋白结合铜（游离铜）的概念,

并给出了计算方法：血清非铜蓝蛋白结合铜浓度（游离铜）（pg/L）=［血

清铜（pg/L）-铜蓝蛋白（mg/L）x3.151值得注意的是，实验室常用的

免疫比浊法，其测出的血清铜蓝蛋白实际还包括了铜蓝蛋白前体，由此计

算出的游离铜准确性降低，现更多用于WD疗效监测而非诊断。慢性胆汁

淤积症和铜中毒等疾病也可以出现血清游离铜浓度升高，要注意鉴别。

五、推荐ATP7B基因突变检测可作为WD疑似患者的确诊方法

本指南WD诊断标准推荐应用Leipzig评分系统，其中基因检测评分给出

了最大权重：对于WD疑似患者，当检测到2个致病性突变，例如为纯合

突变以及复合杂合突变，评分给4分，即可明确WD诊断。随着基因检测

技术的成熟、成本的降低、可及性增加，ATP7B基因突变检测在WD诊

断、家系筛查、优生优育中发挥了越来越重要的作用。

六、脑部磁共振成像检查可作为神经系统病变WD患者

病情评估和疗效监测的手段

指出磁共振成像对于发现脑部病变较CT更为敏感，对于怀疑存在神经系

统病变患者可行头颅MRI检查。部分肝硬化患者MRIT2加权像肝脏呈现

相对特征性的"蜂窝状模式"。考虑到有创性及肝铜检测方法的可及性、

特异性问题，目前不要求所有怀疑WD患者均需完成肝组织活检，但肝脏

病理检查有助于WD的组织学诊断和鉴别以及病变程度判断。

七、分步骤Leipzig评分评估有助于WD便捷、精准诊断

本指南在WD的诊断方面与国际接轨，推荐采用Leipzig评分系统，但考

虑到临床实用及便捷性,Leipzig评分系统中并不是所有项目都完成后再

进行诊断，而是推荐分步骤完成莱比锡评分，分数累加，一旦总分24分，

即可确诊并启动治疗。

另外，本指南以表格的形式列举了需要鉴别的部分遗传代谢性疾病，例如：

慢性胆汁淤积性肝病、遗传性铜蓝蛋白缺乏症、先天性糖基化障碍、

Menkes综合征、MEDNIK综合征、印度儿童肝硬化及类似疾病、镒超载

的遗传性疾病等。考虑到这些疾病属于罕见病，临床很难遇到，对其特点

进行总结和对比便于临床医师查阅和拓展思路。

八、药物治疗及监测方法详尽增加了临床实用性

强调了WD治疗原则是尽早治疗、个体化治疗和终生治疗。同时指出WD

治疗一般经过6~12个月初始治疗，患者临床症状和生化指标异常趋于稳

定后，即可进入维持治疗。这为初步接触WD治疗的临床医师提供了参考。

本指南在归纳总结国内外指南、文献的基础上，特别注意参考国内专家治

疗的临床经验。考虑到药物可及性及疗效，尤其针对青霉胺和锌剂这2个

在我国可及且价廉的主流药物，均进行了重点详细描述。例如对于青霉胺

不良反应的处理，介绍了对于发热、皮疹过敏症状较轻患者的具体处理意

见。同时也强调，D-青霉胺不良反应与病情严重程度并不平行，病情严重

不是应用该药的禁忌证。密切观察、尽早发现、及时减量或停药，是防止

不良反应造成严重后果的唯一方法。例如，作者单位针对肝硬化脾功能亢

进患者，从小剂量起步使用青霉胺，多数患者并没有出现血小板和白细胞

明显下降，治疗得以顺利进行，部分失代偿期肝硬化得到了逆转。

锌剂则指出因其作用缓慢，治疗1~3个月才能起效，故主要用于无症状

者的初始治疗或有症状者的维持治疗、妊娠期患者，以及D-青霉胺治疗不

耐受者。WD病情急或重的患者初始治疗不宜单独应用锌剂，可与其他区

铜药联合或交替应用。

本指南的另一亮点是增加了药物治疗的监测。给出使用青霉胺等螯合剂及

锌剂治疗，在维持期应追求的24h尿铜、血清游离铜、24h尿锌的适宜

浓度范围，以及对患者依从性和治疗效果判断的量化指标，如使用螯合剂

治疗维持期应追求24h尿铜200~500四、血清游离铜100~150pg/L;

锌剂治疗患者24h尿锌应＞2000四、24h尿铜＜75四、血清游离铜

100-150四/L;螯合剂停药48h后检测尿铜，若24h尿铜＜100pg

表明药物驱铜充分、控制较好。患者依从性和治疗效果的正确判断将有助

于患者的有效管理。

九、对妊娠、无症状、ALF等特殊人群管理做了具体描述

对于妊娠期间药物治疗的调整和监测、分娩后治疗及哺乳问题、产前检查

发现胎儿存在WD致病性纯合或复合杂合突变的处理，均给予了具体指导。

对于筛查发现的无症状WD患者的饮食管理和治疗、无症状婴幼儿的管理

也给出了相应的建议。对ALF则指出，血浆置换、分子吸附再循环系统、

血浆输注联合铜螯合剂等也可用于治疗ALF患者，即使患者病情未完全恢

复也有助于过渡到肝移植手术。

十、提出了WD待解决的问题

本指南在总结既往文献的基础上总结了七条待解决的问题，如ATP7B基

因型外显的影响因素及调控机制尚待阐明；对于经家族ATP7B基因筛查

诊断而无明确肝脏、神经系统等主要器官损伤者是否立即启动抗铜治疗，

以及其随访管理方案的研究；Leipzig评分诊断系统的大样本验证和优化；

WD特殊群体的诊断问题；新的诊断指标的开发与验证；螯合剂及锌剂使

用的适合人群、使用方法、药物间的转换时机等大样本验