食品毒理学化学毒物的生殖专家讲座

第七章化学毒物生殖毒性刘明启中国计量学院生命科学学院食品系食品毒理学化学毒物的生殖专家讲座第1页概述生殖(reproduction)

是人和哺乳动物繁衍种族复杂生理过程，包含:两性生殖细胞或称配子发生、配子释放、性周期和性行为、卵细胞受精、受精卵卵裂、胚泡形成、植入或着床、胚胎形成、胚胎发育、器官形成、胎儿发育、分娩和哺乳、出生后发育直至性成熟，又繁殖下一代。食品毒理学化学毒物的生殖专家讲座第2页概述食品毒理学化学毒物的生殖专家讲座第3页概述食品毒理学化学毒物的生殖专家讲座第4页概述生殖毒性外源化学毒物对生殖功效或能力以及后代产生不良效应。生殖过程发育(development）生殖(reproduction)亲代子代食品毒理学化学毒物的生殖专家讲座第5页概述包含：①生育力与普通生殖行为；②致畸；③对孕后期与哺乳(围生期／出生后)不良效应。生殖毒性包含了对父母双方和对胚胎／胎儿、新生儿损害。

食品毒理学化学毒物的生殖专家讲座第6页我国活产婴儿1％～3％畸形；我国每年增加近100万畸形儿；约10％先天畸形原因是母体胚胎接触化学毒物和药品引发。概述食品毒理学化学毒物的生殖专家讲座第7页外源化学毒物雄性生殖毒性第一节雄性生殖毒性化学毒物对生殖系统不良作用可分为三个方面：影响性欲与性行为损害生精过程及引发不育食品毒理学化学毒物的生殖专家讲座第8页第一节雄性生殖毒性精原细胞雄性生殖细胞发生过程初级精母细胞精细胞精子X或Y有丝分裂减数分裂每个精原细胞最终可演变成4个精子次级精母细胞生精细胞食品毒理学化学毒物的生殖专家讲座第9页第一节雄性生殖毒性有丝分裂（mitosis)

体细胞分裂过程，一个细胞由此生成两个子细胞，每个子细胞各含有与亲代细胞完全相同染色体。减数分裂(meiosis)

生殖细胞经过两次分裂使染色体数目降低二分之一，变成单倍体，其意义在于维持生物染色体数目标恒定。食品毒理学化学毒物的生殖专家讲座第10页第一节雄性生殖毒性精子生成依赖于丘脑下部－垂体－睾丸生殖轴调整。下丘脑分泌GnRH，经过垂体门脉抵达腺垂体，促其分泌FSH和LH；FSH作用与睾丸曲精细管生殖上皮，促进精子生成；LH作用间质细胞，促进睾酮分泌，也促进精子生成。食品毒理学化学毒物的生殖专家讲座第11页外源化学物质作用于睾丸或性腺轴，均表现为生殖系统受损。睾丸主要功效：生成精子和合成雄激素。食品毒理学化学毒物的生殖专家讲座第12页生长轴生长发育要依赖下丘脑-垂体-靶器官通路来完成。下丘脑依据机体需要分泌生长激素释放激素（GHRH）和生长抑素（SS），以双重作用于垂体，控制GH分泌；GH经血液循环至肝脏，与细胞膜表面生长激素受体（GHR）结合，开启细胞内信号转导机制，促进胰岛素样生长因子（IGFS）表示；IGFS再经过血液循环抵达机体局部组织，促进组织细胞生长和分化。食品毒理学化学毒物的生殖专家讲座第13页GH----celldivision食品毒理学化学毒物的生殖专家讲座第14页第一节雄性生殖毒性雄性生殖细胞发生过程精子发生内分泌调控卵泡刺激素(FSH)黄体生成激素(LH)雄激素精子形成间质细胞形成睾酮促进细胞分化食品毒理学化学毒物的生殖专家讲座第15页第一节雄性生殖毒性对睾丸生精细胞影响

棉酚对睾丸功效影响，最终表现为精子降低和不育；CS2可引发睾丸萎缩；重金属生殖毒性。对内分泌功效影响

睾丸功效受促性腺激素调整，而后者又受促性腺释放激素（GnRH）调整；重金属经过影响生殖轴，影响GnRH释放，使卵泡刺激素，黄体生成激素，睾酮含量下降．食品毒理学化学毒物的生殖专家讲座第16页雄性生殖毒性检测方法（共八种）第一节雄性生殖毒性精子生成份析精子计数精子形态观察精子状态分析精子穿透试验（体外受精试验）食品毒理学化学毒物的生殖专家讲座第17页第一节雄性生殖毒性雄性生殖毒性检测方法睾丸中标志酶活性测定（乳酸脱氢酶Ｘ，山梨醇脱氢酶、6-P-G脱氢酶）体外试验

将哺乳动物生殖细胞在体外条件下进行培养，并与外源化学物质接触，观察生殖细胞改变。食品毒理学化学毒物的生殖专家讲座第18页第一节雄性生殖毒性睾丸组织中细胞分类：生殖细胞、间质细胞、支持细胞。支持细胞作用：睾丸中唯一非生殖细胞，为生精细胞提供能量。生精细胞本身不能利用Ｇ，需要支持细胞糖酵解过程产生乳酸和丙酮酸提供。食品毒理学化学毒物的生殖专家讲座第19页第一节雄性生殖毒性雄性激素检测显性致死试验雄性生殖细胞遗传毒性检测雄性生殖毒性检测方法８.雄性生殖毒性病理检验食品毒理学化学毒物的生殖专家讲座第20页第一节雄性生殖毒性食品毒理学化学毒物的生殖专家讲座第21页雌性生殖细胞发生过程第二节雌性生殖毒性卵巢输卵管子宫外生殖器雌性生殖系统卵细胞性激素输送卵细胞卵受精孕育胎儿食品毒理学化学毒物的生殖专家讲座第22页卵细胞则进行分裂，形成成熟卵细胞，而产生三个第二极体就逐步消失。ＸＸＸＸＸＸＸ卵母细胞初级卵母细胞次级卵

母细胞卵子第二极体第一极体有丝分裂减数分裂

第二节雌性生殖毒性食品毒理学化学毒物的生殖专家讲座第23页第二节雌性生殖毒性内分泌调整GnRH促性腺激素释放激素

FSH卵泡刺激素LH黄体生成激素E2雌二醇P孕酮食品毒理学化学毒物的生殖专家讲座第24页外源化学毒物雌性生殖毒性第二节雌性生殖毒性对卵细胞影响

卵细胞发育到排卵前阶段即第一次减数分裂终变期和中期对毒物最敏感２.对内分泌影响

经过下丘脑－垂体－性腺轴起毒作用3.其它毒性作用食品毒理学化学毒物的生殖专家讲座第25页第二节雌性生殖毒性毒物对卵细胞毒作用研究现实状况

深度和广度局限仅有一些例子食品毒理学化学毒物的生殖专家讲座第26页雌性生殖毒性检测第二节雌性生殖毒性体外试验动物试验其它辅助试验食品毒理学化学毒物的生殖专家讲座第27页第三节致畸试验致畸物：引发妊娠人或试验动物产生畸变外源化学毒物致畸试验：检验外源化学物能否经过妊娠母体引发胚胎毒性或后代畸形动物试验食品毒理学化学毒物的生殖专家讲座第28页基本方法第三节致畸试验动物选择:大鼠动物交配处理：未曾孕产雌雄动物剂量分组：上限：1/5-1/3LD50动物剖检:分娩前１天（受孕后19d)胎仔检验食品毒理学化学毒物的生殖专