化疗所致的恶心呕吐专家讲座

化疗所致恶心呕吐（CINV）西安交通大学第二从属医院肿瘤科刁岩化疗所致的恶心呕吐专家讲座第1页化疗所致恶心呕吐呕吐发生机制CINV临床类型抗肿瘤药品催吐性分级CINV危险原因CINV预防与治疗止吐药品分类和作用机理不良反应和并发症处理病例分享NCCN及MASCC/ESMO最新指南临床提议化疗所致的恶心呕吐专家讲座第2页3化疗药品大脑皮层延髓小肠化学诱导区呕吐中枢神经冲动传入至化学诱导区和呕吐中枢细胞破坏释放神经递质激活迷走神经和内脏神经1、呕吐发生机制化疗所致的恶心呕吐专家讲座第3页止吐药依据作用部位分类TortoricePV,etal.Pharmacotherapy.1990;10:129-145.NavariRM.JSupportOncol.;1:89-103.大脑皮质层：大麻苯二氮类药品化学感受区：吩噻嗪类丁酰苯类胃复安5-HT3受体拮抗剂呕吐中心：抗组胺类抗胆碱类内脏传入系统：胃复安（高剂量）5-HT3受体拮抗剂化疗所致的恶心呕吐专家讲座第4页预期性呕吐Anticipatory急性呕吐Acute

迟发性呕吐

Delayed含有中高度催吐反应化疗引发恶心呕吐反应最少连续3天

2、CINV临床类型

暴发性呕吐难治性呕吐解救性止吐预防性止吐治疗失败治疗失败阿霉素类（依据呕吐时间分类）化疗所致的恶心呕吐专家讲座第5页3、抗肿瘤药品催吐性分级

年意大利佩鲁贾会议达成共识

确立4个致吐风险等级先后被MASCC/NCCN/ASCO所采取致吐风险等级患者呕吐发生风险HIGH(高度致吐风险)>90%MODERATE(中度致吐风险)30-90%LOW(轻度致吐风险)10-30%MINIMAL(轻微致吐风险)<10%MASCC(MultinationalAssociationofSupportiveCareinCancer)化疗所致的恶心呕吐专家讲座第6页级别药品

静脉给药口服给药高度催吐危险（呕吐发生率>90%）顺铂AC方案（阿霉素或表阿霉素+环磷酰胺）环磷酰胺≥1500mg/m2卡莫司汀>250mg/m2

阿霉素>60mg/m2表阿霉素>90mg/m2异环磷酰胺≥2g/m2氮芥氮烯咪胺（达卡巴嗪）丙卡巴肼六甲蜜胺中度催吐危险（呕吐发生率30%~90%）白介素-2>（1200~1500）万IU/m2阿米福汀>300mg/m2苯达莫司汀卡铂卡莫司汀≤250mg/m2环磷酰胺≤1500mg/m2阿糖胞苷>200mg/m2奥沙利铂甲氨喋呤≥250mg/m2阿霉素≤60mg/m2表阿霉素≤90mg/m2伊达比星异环磷酰胺<2g/m2α干扰素≥1000万IU/m2伊立替康美法仑更生霉素柔红霉素环磷酰胺替莫唑胺化疗所致的恶心呕吐专家讲座第7页级别药品

静脉给药口服给药低度催吐危险（呕吐发生率10%~30%）阿米福汀≤300mg/m2IL-2≤1200万IU/m2卡巴他赛阿糖胞苷（低剂量）100~200mg/m2多西他赛阿霉素（脂质体）足叶乙甙5-氟尿嘧啶氟尿苷吉西他滨α干扰素>500万IU/m2，<1000万IU/m2依沙比酮1甲氨喋呤>50mg/m2，<250mg/m2丝裂霉素米托蒽醌紫杉醇白蛋白紫杉醇培美曲塞喷司他丁普拉曲沙2塞替派拓扑替康卡培他滨替加氟氟达拉滨沙利度胺足叶乙甙来那度胺轻微催吐危险（呕吐发生率<10%）门冬酰胺酶博来霉素（平阳霉素）克拉屈滨（2-氯脱氧腺苷）阿糖胞苷<100mg/m2长春瑞滨地西他滨右雷佐生3氟达拉滨α干扰素≤500万IU/m2苯丁酸氮芥羟基脲美法仑硫鸟嘌呤甲氨蝶呤化疗所致的恶心呕吐专家讲座第8页化疗所致的恶心呕吐专家讲座第9页4、影响化疗所致恶心和呕吐原因

化疗：

化疗方案致吐潜能 剂量 使用方式 使用路径 输注速度

患者原因：

年纪（年轻） 性别（女） 饮酒（少）

晕动病 焦虑 活动水平 体力情况

化疗前食物摄取 化疗前睡眠质量 妊娠期严重呕吐 既往化疗呕吐控制 对严重不良反应担忧 同病室患者经历恶心和呕吐化疗所致的恶心呕吐专家讲座第10页5、化疗所致恶心呕吐治疗标准目标是预防恶心呕吐发生含有高度催吐反应化疗引发恶心呕吐风险最少连续3天中度致吐则连续2天需要采取办法使患者度过整个风险期——给予防护止吐药品选择取决于抗肿瘤药品催吐风险、既往史以及患者本身原因对于多药方案，应给予催吐风险最高药品来选择止吐药注意防止止吐药不良反应良好生活方式肿瘤患者还存在其它潜在催吐原因化疗所致的恶心呕吐专家讲座第11页化疗所致的恶心呕吐专家讲座第12页预期性恶心呕吐治疗预期性恶心呕吐一旦发生，治疗较为困难，最正确治疗为尽可能预防发生，预防路径是尽可能在每七天期化疗中控制急性和迟发型恶心呕吐发生（2A）。行为治疗（2A）:渐进式肌肉放松训练、系统脱敏疗法和催眠。苯二氮卓类：阿普唑仑、劳拉西泮等（2A）。化疗所致的恶心呕吐专家讲座第13页静脉化疗催吐风险急性延迟性证据推荐级别高5-HT3RA+DXM+NK-1RA±劳拉西泮±H2拮抗剂或PPIDXM+NK-1RA±劳拉西泮±H2拮抗剂或PPI1中5-HT3RA+DXM±NK-1RA±劳拉西泮±H2拮抗剂或PPI5-HT3RA+DXM±NK-1RA±劳拉西泮±H2拮抗剂或PPI2A低DXM；甲氧氯普胺、丙氯拉嗪±劳拉西泮±H2拮抗剂或PPI无常规预防2A轻微无常规预防无常规预防2A口服化疗高度-中度5-HT3RA±劳拉西泮±H2拮抗剂或PPI无常规预防2A低度-轻微无常规预防无常规预防2AH2拮抗剂或PPI用于胃部疾病患者；NK-1RA用于中度及高度催吐风险患者。版中国指南化疗所致的恶心呕吐专家讲座第14页暴发性恶心呕吐治疗重新评定药品，注意非化疗相关性催吐原因，重新审阅上一次无效止吐方案。基本标准：酌情给予不一样类型止吐药。如口服难以实现，则经静脉或经直肠给药。考虑加入劳拉西泮和阿普唑仑。考虑加入奥氮平或甲氧氯普胺替换5-HT3或加入一个多巴胺拮抗剂。确保补充适当水分及体液，监测并及时纠正可能电解质异常。其它药品:劳拉西泮、屈大麻酚、大麻隆、氟哌啶醇、奥氮平、东莨菪碱、丙氯拉嗪和异丙嗪（2A）

化疗所致的恶心呕吐专家讲座第15页难治性恶心呕吐治疗无随机双盲试验在这类情况下对止吐药应用研究。参见暴发性恶心呕吐治疗。化疗所致的恶心呕吐专家讲座第16页同时放化疗所致呕吐治疗1、同时放化疗患者依据化疗催吐强度来接收预防性止吐药治疗。（2A）2、除非计划放疗催吐风险较高（3）化疗所致的恶心呕吐专家讲座第17页6、止吐药品机理和分类止吐药经过阻断介导呕吐神经递质而发挥止吐作用，可分为呕吐机制最终共同路径尚不明确，所以尚没有一个止吐药能够对全部种类化疗呕吐提供全方面保护。还有皮质类固醇激素，精神类药品，莨菪碱，抑酸药品。多巴胺受体拮抗剂5-HT3RA多巴-5-HT3RANK-1RA吩噻嗪类丁酰苯类昂丹司琼格拉司琼托烷司琼多拉司琼雷莫司琼阿扎司琼帕洛诺司琼—第二代甲氧氯普胺阿瑞吡坦福沙吡坦罗拉吡坦奈妥吡坦第一代化疗所致的恶心呕吐专家讲座第18页7、惯用止吐药品高治疗指数止吐药低治疗指数止吐药止吐辅助药化疗所致的恶心呕吐专家讲座第19页高治疗指数止吐药化疗所致的恶心呕吐专家讲座第20页——不降低5-HT产生和释放，选择性阻止5-HT与5-HT3受体结合，包含肠嗜铬细胞、迷走神经5-HT3受体，抑制迷走神经传入纤维兴奋，经过作用于中枢神经系统（AP）和孤束核（NTS）5-HT3受体，抑制二者兴奋，阻断向呕吐中枢传入冲动。5-HT3受体拮抗剂

（serotoninreceptorantagonists）化疗所致的恶心呕吐专家讲座第21页惯用5-HT3R拮抗剂特点消除半衰期与5-HT3R亲和力pKi（-㏒[Ki]）使用方法分类

恩丹西酮3－4h8.398mg，3次/日第一代多拉司琼7.3h7.610mg/日第一代托烷司琼8h/5mg/日第一代格拉司琼9h8.913mg/日第一代雷莫司琼6h/0.3mg/日第一代帕洛诺司琼40h10.450.25mg第二代化疗所致的恶心呕吐专家讲座第22页恩丹西酮格拉司琼托烷司琼雷莫司琼阿扎司琼多拉司琼Palonosetron帕洛诺司琼第一代5-HT3受体拮抗剂特点：与5-HT3受体亲和力相同,半衰期均<9小时肝肾功效异常无须调整剂量个体差异大,提议用最小有效剂量对各类呕吐疗控制率:高剂量顺铂:48%-73%中致吐性抗癌药品:60%-85％对迟发性呕吐控制不佳:CR率:28%

对预期性恶心/呕吐控制不佳常见副作用:

头晕/头痛,腹部不适,便秘,嗜睡,腹泻,

偶有转氨酶升高CR:无呕吐和没有显著恶心化疗所致的恶心呕吐专家讲座第23页第二代5-HT3受体拮抗剂特点（Palonosetron帕洛诺司琼）第二代5-HT3受体拮抗剂特点：5-HT3受体亲和力是第一代30-100倍药品血浆半衰期长达40小时临床疗效:对急性恶心/呕吐控制率并不优于第一代拮抗剂对中致吐性抗癌药品所致迟发性呕吐控制率显著优于第一代副作用与第一代5-HT3受体拮抗剂相同或较轻FDA同意适应症(.7.25):中高致吐性化疗药品引发急性呕吐中致吐性化疗药品引发迟发性呕吐化疗所致的恶心呕吐专家讲座第24页皮质类固醇激素（corticosteroid）止吐机制不太明确，可能和抗炎相关。最惯用为地塞米松。在等效剂量时，皮质类固醇激素含有相同疗效和安全性,可相互替换。推荐天天单次给药。阿瑞吡坦能够增加地塞米松作用时间(曲线下面积)。化疗所致的恶心呕吐专家讲座第25页地塞米松剂量及方案高风险急性12mg，po/ivgtt，qd(联合NK1RA，6mg，po/ivgtt,qd)延迟性8mg，po/ivgtt，3-4d（联合NK1RA，3.75mg，po/ivgtt，bid，3-4d）中风险急性12mg，po/ivgtt，qd延迟性8mg，po/ivgtt，qd，或4mg，bid，2-3d低风险急性4-8mg，po/ivgtt/，qd化疗所致的恶心呕吐专家讲座第26页NK-1受体拮抗剂

（neurokinin-1receptorantagonists）与大脑中NK-1受体高选择性结合，拮抗P物质。阿瑞吡坦（Aprepitant）增加了5-HT受体拮抗剂止吐作用，而且增强皮质类固醇激素地塞米松抑制急性和延迟性顺铂诱导呕吐作用。阿瑞吡坦是CYP3A4中度抑制剂,停药后产生暂时轻度诱导作用。化疗所致的恶心呕吐专家讲座第27页NK-1受体拮抗剂第一天第2-3天阿瑞吡坦125mg，po80mg，po，qd福沙吡坦150mg，iv-NK-1RA多为CYP3A4抑制剂，地塞米松为CYP3A4底物，与NK-1RA联用时，地塞米松需要减量。罗拉吡坦例外。化疗所致的恶心呕吐专家讲座第28页低治疗指数止吐药甲氧氯普胺、丁酰苯类、吩噻嗪类和大麻酯对接收高致吐风险药品化疗患者，这类止吐药不作为首选药品。作用于多巴胺受体引发锥体外系不良反应化疗所致的恶心呕吐专家讲座第29页多巴胺受体阻滞剂甲氧氯普胺多巴胺受体阻断药，经过抑制延髓催吐化学感受区（CTZ）多巴胺受体二提升CTZ阈值，发挥较强中枢性止吐作用。还含有5-HT3RA特征。含有拟副交感神经药活性。推荐：10-40mg，po/iv或必要时每4-6小时1次，3-4d化疗所致的恶心呕吐专家讲座第30页锥体外系症状抢救处理：1、马上停药；2、急性肌张力障碍者，可肌肉注射东莨菪碱、山莨菪碱、阿托品或苯海拉明或地西泮；3、对症：少数急性心肌损害可静脉滴注能量合剂和复方丹参等。甲氧氯普胺主要不良反应：

急性肌张力障碍：儿童、青年女性，多48小时内发作静坐不宁腿综合征：用药后即刻Parkinson综合征：用药数天后出现迟发性运动障碍：多见于长久服用老年患者

其它（醛固酮增多症、高泌乳素血症、神经安定药恶性综合症）均罕见锥体外系反应：化疗所致的恶心呕吐专家讲座第31页精神类药品氟哌啶醇：阻断脑内多巴胺受体发挥作用，较强镇吐作用。奥氮平：多受体亲和力：5-HT2受体、5-HT3受体、5-HT6受体、多巴胺D1、D2、D3、D4、D5、D6受体，肾上腺素和组胺H1受体。劳拉西泮、阿普唑仑化疗所致的恶心呕吐专家讲座第32页氯丙嗪：主要阻断脑内多巴胺受体，小剂量抑制延脑催吐化学感受去多巴胺受体，大剂量直接抑制呕吐中枢，兼有镇静作用。苯海拉明：抗组胺效应，经过中枢抑制发挥较强镇吐作用，建有镇静作用。异丙嗪：抗组胺药，经过抑制延髓催吐化学感受体出发去发挥镇吐作用，兼有镇静催眠作用。吩噻嗪类化疗所致的恶心呕吐专家讲座第33页小结：惯用止吐药品1、5-HT在急性呕吐中发挥主要作用递质。2、P物质在急性和延迟性呕吐中产生主要作用。3、暴发性恶心呕吐在原案基础上首选奥氮平。比如：顺铂化疗后8～12hCINV主要由5-HT起介导作用，延迟性CINV则以P物质起主导作用。化疗造成细胞损伤以及炎症因子释放，在延迟性CINV中也起到主要作用，故临床上常利用糖皮质激素强大抗炎效应来防治延迟性CINV。化疗所致的恶心呕吐专家讲座第34页7、止吐药品并发症处理便秘：饮食、按摩、针灸、缓泻剂、低压灌肠

腹胀：禁食、胃肠减压、针灸、全肠外营养

头痛：物理治疗、按摩、针灸、解热镇痛药

锥体外系症状：停药，对症处理（莨菪碱、苯海拉明、地西泮等）化疗所致的恶心呕吐专家讲座第35页

病例分享

患者病史：男，64岁，贲门腺癌，

身高：175cm，体重：55Kg，体表面积：1.69m2分期：T3N2M0。全胃切除胃癌根治术。

术后病理：（-N16529中山医院）食管胃结合部平坦型腺癌，分化II级，浸润胃壁浆膜下层级食管壁肌层，上下切缘阴性，淋巴结5/69癌转移（小弯侧5枚淋巴结转移），Her-2（+）、Ki67（+）50%，Top-IIa（+）20%。术后中山医院化疗方案：奥沙利铂175mgd1+卡培他滨1500mg口服Bidd1-d14，1周期。化疗所致的恶心呕吐专家讲座第36页治疗阶段

1、化疗方案：奥沙利铂200mgd1+卡培他滨1500mg口服Bidd1-d14，1周期。（卡培他滨1000mg/m2bidd1-d14，奥沙利铂130mg/m2d1,q21day,全部化疗预计共8周期。

2、结合化疗方案：患者第一天化疗，第二天出院。奥沙利铂为中度致吐风险药品，卡培他滨为轻微致吐风险药品，联合使用后，有中度致吐风险。3、参考指南制订止吐方案化疗所致的恶心呕吐专家讲座第37页国外止吐指南提议:中度风险化疗所致的恶心呕吐专家讲座第38页国外止吐指南提议:中度风险化疗所致的恶心呕吐专家讲座第39页

4、止吐方案：

帕洛诺司琼：预防有中度和高度致吐作用肿瘤化疗引发急性CINV,以及有中度致吐作用肿瘤化疗引发迟发性CINV。当前帕洛诺司琼惟一获准用于预防迟发性CINV5-HT3受体拮抗剂,推荐给药方案为:化疗开始前30min静脉注射0.2