药物排泄课件

第五章药物排泄第一节肾脏排泄第二节药物的胆汁排泄第三节药物的其他排泄途径10药物排泄第一节肾脏排泄排泄（excretion）:指药物或其代谢产物排出体外的过程。药物排泄过程的正常与否关系到药物在体内的浓度和持续时间，从而严重影响到药物的作用。排泄的途径和速度依据药物的种类而异。药物排泄方式较多，肾脏是药物排泄的主要器官；有些药物可以部分通过胆汁分泌进入肠道，随粪便排出；还可通过汗腺、唾液腺、乳腺等途径排泄；挥发性药物还可通过呼吸系统排出体外。10药物排泄人体肾脏的解剖结构人体肾脏结构及药物肾中排泄10药物排泄

肾单位的功能肾的基本解剖单位是肾单位，人的左右肾分别有100万-150万个肾单位。基本组成是肾小球和肾小管。肾单位的功能是排泄体内代谢废物和外来物质，保持水分和电解质平衡。10药物排泄肾小球为动静脉交汇的毛细血管团，这部分毛细血管血压较其他部位高，又有较大微孔，因此除血球和蛋白外，一般物质都可滤过，输入肾小管。10药物排泄近曲小管上皮细胞与小肠上皮细胞类似，在管腔侧具有刷状缘结构，有利于吸收。10药物排泄药物的肾排泄

肾小球滤过

肾小管分泌

肾小管重吸收10药物排泄肾小球滤过肾小球毛细血管内血压高，管壁上微孔较大（7-10nm），故除血球和蛋白质外（分子量大于20000）的一般物质均可无选择性地滤过。药物以膜孔扩散方式滤过，滤过率较高，但药物与血浆蛋白结合，则不能滤过。10药物排泄肾小球滤过肾小球滤过作用的大小用肾小球滤过率（GFR）表示。用分子量5000的水溶性多糖菊粉来测定。菊粉的清除率可作为人和动物肾小球滤过率的客观指标。菊粉GFR的计算：菊粉GFR的平均值有性别和种属差异，正常成年男子约为125ml/min，妇女大约低10%。疾病或肾功能不全时GFR常降低。10药物排泄肾清除率严格的说：肾清除率应为“肾脏排泄血浆清除率”，指肾脏在单位时间内能将多少容量（通常以ml为单位）血浆中所含的某物质完全清除出去，这个被完全清除了某物质的血浆容积（ml）就称为该物质的血浆清除率。（ml/min）。肾清除率=U.V/C例：尿素在血浆中浓度为0.25mg/ml，尿中尿素浓度为19.5mg/ml，每分钟排出尿液为1ml，则尿素的清除率=19.5/0.25=78（ml/min）通过肾清除率能推算药物的排泄机制。10药物排泄肾小球滤过与肾清除率之间的关系若某药物只有肾小球滤过，所有滤过的物质均随尿排出，则该药的肾清除率应等于菊粉的清除率；若某药物肾清除率低于菊粉的清除率（尿素，78ml/min），表示该物质从肾小球滤过后有一部分被肾小管重吸收；若某药物肾清除率高于菊粉的清除率（肌酐，175ml/min），表示该物质除由肾小球滤过外，还有一部通过肾小管分泌排泄。10药物排泄肾小管分泌指药物由血管一侧通过上皮细胞侧底膜摄入细胞，再从细胞内通过刷状膜向管腔一层流出。近曲小管能主动分泌有机酸和碱，维持体内酸碱平衡；分别具备有机阴离子和有机阳离子输送系统。分泌过程为主动转运，逆浓度梯度，需载体能量，有饱和与竞争抑制现象。10药物排泄阴离子转运系统（有机酸分泌机制）

为许多有机弱酸所共同的肾分泌排泄机制，代表物质为对氨基马尿酸（PAH）、磺胺类、马尿酸、酰基氨基酸等。阳离子转运系统（有机碱分泌机制）

为许多有机胺类化合物所拥有的肾分泌排泄机制，代表物质为N-甲基烟酰胺，吗啡等。10药物排泄肾小管重吸收人体每天肾血流量约1700-1800L，肾小球滤过170-180L,但尿量约1.5L，可见滤过的水的绝大部分（99％)被重吸收。大多药物从肾小管远曲小管重吸收，分为主动与被动两种，脂溶性，非解离性药物吸收多。主动吸收常发生于内源性物质，包括氨基酸、电解质、维生素、糖等。药物大多经被动重吸收返回体内，重吸收程度取决于药物的脂溶性、pKa、尿量和尿的pH值。10药物排泄药物的脂溶性脂溶性大有利于重吸收.大多药物代谢后，水溶性大，重吸收减少，有利于机体将其清除。10药物排泄尿的pH值和药物的pKa通常尿液的pH值接近6.3，受饮食、病理学以及用药的影响可在一定范围内变化。根据pH分配学说，酸化尿液利于弱酸性药物吸收，碱化尿液弱酸性药物清除增加。一般强碱性药物（pKa大于12）在任何pH的尿液中成解离状态，几乎不被重吸收，不受尿液pH影响。10药物排泄10药物排泄尿液pH也影响原形药物的消除苯磺胺在酸性尿液（pH4.5-5.6）中约有57%原形药被排除，而与碳酸氢钠同服不禁增加药理效应，对违禁服用兴奋剂来提高成绩的运动员的尿中很难检测到原形药物。口服麻黄碱：酸性尿液中有90%原形药被排除，而在碱性尿液中有25%原形药被排除。10药物排泄尿量大多数药物的重吸收为被动转运，符合一级速度过程，依赖于肾小管腔中的药物浓度。尿量增加，尿中药物浓度下降，重吸收减少。尿量减少，反之。可应用利尿剂促进药物排泄，解毒。可同时调节pH。10药物排泄10药物排泄影响肾排泄的因素药物肾排泄除受到药物脂溶性、尿液pH及尿量的影响外，还与合并用药有关。磺胺药的蛋白结合物能被其他药物置换出来，如磺胺乙噻二唑（86%）--苯磺唑酮U（50%）被置换。药物中毒：巴比妥中毒—乙酰唑胺使尿碱性。抑制肾小管分泌：对氨基马尿酸、苄磺胺苯酸和丙磺舒抑制青霉素的肾小管分泌。10药物排泄肾疾患时药物的排泄肾脏疾病使肾清除率降低，导致中毒及副作用。主要表现为药物生物半衰期延长，清除慢。解决方法：延长给药间隔时间、减小给药剂量。新生儿的药物排泄新生儿肾小球数比成人少，清除率低。如：新生儿用卡那霉素、新霉素等抗生素时，生物半衰期比成人长。10药物排泄第二节药物的胆汁排泄药物及其代谢物除了主要为尿排泄外,通过胆汁排泄也是主要的消除途径。机体中重要的药物如维生素A、D、E、性激素、甲状腺素及这些药物的代谢产物从胆汁中的排泄非常显著。胆汁是由肝细胞不断生成的,生成后由肝管流出,经胆总管流至十二指肠,或由肝管转运入胆囊管而贮存于胆囊,当消化时再由胆囊排出至十二指肠上部。成年人一昼夜分泌的胆汁约800-1000ml，药物从血液向胆汁排泄时,首先由血液进入肝细胞并继续向毛细胆管转运。10药物排泄转运机制药物向胆汁转运机制可分为被动转运和主动转运。被动转运所占比例很小。1.血液中药物向胆汁被动扩散转运有两种途径:药物通过细胞膜小孔进行扩散;药物在膜的脂质部分扩散。肝细胞膜和肝内的窦状隙的内壁上都有许多微孔,药物透过这种微孔的速度受分子量大小影响。（大于300，小于5000）10药物排泄2.主动转运当胆汁中的药物浓度显著高于血浆中的浓度时,则药物由血液向胆汁的转运存在着主动转运的分泌机制。存在饱和现象、竞争抑制。目前已知至少存在5个转运系统，分别转运有机酸（青霉素、酚红、噻嗪类药物等）、有机碱（普鲁卡因酰胺、红霉素等）、中性化合物（强心苷、甾体激素等）、胆酸及胆酸盐和重金属（铅、汞、铜、锌等）。10药物排泄影响胆汁排泄的因素胆汁流量

苯巴比妥增加胆汁排泄，使相应药物胆汁排泄增加。如使吲哚花青绿、丙磺舒和氯噻嗪排泄量增加。分子量大小

最主要因素是药物分子量或极性。分子量小于300为尿液排泄，大于300为胆汁排泄，大于5000排泄困难。种族差异

分子量300以下，差异不明显；分子量300以上，出现明显的种族差异，主要由代谢不同所引起。肠肝循环10药物排泄是指在胆汁中排泄的药物或其代谢物在小肠中移动期间重新被吸收返回肝门静脉，并经肝脏重新进入全身循环，然后再分泌，直至最终从尿中排出的现象。有肠肝循环的药物在体内能停留较长间：己烯雌酚、洋地黄毒甙、氨苄青霉素、卡马西平、氯霉素、引哚美辛、螺内醋等药物口服后都存在肠肝循环。与药物不良反应关系密切。

肠肝循环(enterohepaticcycle)10药物排泄乙炔雌醇的肝肠循环10药物排泄由于药物的葡萄糖醛酸结合物排泄到肠道后，受到饮食和酶解过程的影响，有的药物的血药浓度有时会出现双峰现象。10药物排泄第三节药物的其他排泄途径

乳汁唾液肺部汗液10药物排泄药物从乳汁排泄大多数药物能从乳汁排泄，并在乳汁中检出药物浓度，一般从乳汁中排泄的总量低于2%。某些药物在乳汁中排泄量较大，如红霉素、地西泮、巴比妥盐等。10药物排泄影响乳汁排泄的因素10药物排泄药物从唾液排出药物主要以被动扩散方式由血浆向唾液转运，游离脂溶性药物以原形在血液与唾液间形成扩散平衡，与蛋白结合的药物不能进入唾液。一般唾液排泄对药物的消除没有临床意义。可以利用唾液浓度与血浆药物浓度比值相对恒定，用来代替血药浓度，研究药物动力学。对某些药物的唾液排泄具有治疗学及毒理学意义。