ACS抗栓治疗新进展

抗凝治疗新进展STEMIUA/NSTEMIOASIS6简介TheOASIS-6TrialGroup.JAMA2006;295:1519-30

随访率达99.7%溶栓治疗,直接PCI或未实施再灌注随机化第一层无普通肝素使用指征第二层有普通肝素使用指征磺达肝癸钠

s.c.2.5mgqd/8天*安慰剂8天*普通肝素i.v.24-48h磺达肝癸钠s.c.2.5mgqd/8天*12,092STEMI

患者41个国家参加，中国入组1488例患者?N=2822N=2835N=3212N=3216?与常规治疗相比，安卓显著减少STEMI患者第30天的死亡/再梗塞14%TheOASIS-6TrialGroup.JAMA2006;295:1519-30天数累积风险0.00.020.040.060.080.100.12036912151821242730

常规治疗磺达肝癸钠P=0.00814%?对照组为UFH或安慰剂，而实际临床工作中，STEMI患者几乎不可能只使用安慰剂权威指南中，STEMI患者均应接受抗凝治疗30天时，安卓与普通肝素相比无任何获益

在PCI患者中甚至有增加事件的趋势对照组安卓第一层与安慰剂比较396/2835(14.0%)317/2822(11.2%)↓21%第二层与UFH比较281/3216(8.7%)268/3212(8.3%)P=NS普通肝素(1898例)安卓(1890例)PCI患者死亡＋再梗97例(5.1%)115例(6.1%)↑20%P＝0.19死亡74例(3.9%)85例(4.5%)↑16%P＝0.36安卓组导管血栓发生率更高(0vs22;p<0.001)血管突然闭塞、新发血管造影血栓、无复流、或穿孔在安卓组更多(225vs270；p=0.04)安卓并未降低出血风险

在PCI患者中，甚至有增加出血的趋势对照组磺达肝癸钠组严重出血所有患者79(1.3%)61(1.0%)P＝0.13PCI患者6(0.3%)13(0.7%)↑118%P＝0.11大出血所有患者130(2.1%)107(1.8%)P＝0.14PCI患者31(1.7%)40(2.2%)↑30%P＝0.27严重出血：致死性出血、颅内出血、心包填塞、Hb下降>5g/dl（输血每个单位相当于1g/dl）大出血：致死性出血、颅内出血、腹膜后出血、眼底出血、需手术干预止血、输血>2个单位、Hb下降>3g/dl*PCI患者中，对照组为UFH正确解读OASIS-6OASIS-6不是安卓与克赛头对头的研究OASIS-6的研究设计中，对照组为UFH或安慰剂，并非常规治疗。与普通肝素相比，安卓无任何获益，且导管内血栓和血管并发症的风险升高。安卓并未减少STEMI患者的出血风险。PCI患者中，安卓不仅无获益，甚至有增加血栓事件和出血的趋势。OASIS-6的原文结论：STEMI患者中，特别是不打算进行PCI治疗的患者中，磺达肝癸钠显著降低死亡和再梗，且不增加出血与卒中。安卓的适应症：溶栓或初始不接受其它形式再灌注治疗的STEMI患者的治疗——未获得PCI中的适应症而在实际临床工作中，STEMI患者PCI的比例接近90％。抗凝治疗新进展STEMIUA/NSTEMI追加UFH100U/kg1.MichelangeloOASIS5Steering

Committee.AmHeartJ2005;150:1107.e1-.e102.OASIS5Investigators.NEnglJMed1464-76OASIS-5研究设计根据当地实际情况制定导管/PCI计划磺达肝癸钠2.5mgs.c.qd最长8天随机化依诺肝素1mg/kgs.c.bid2-8天阿司匹林氯吡格雷GPIIb/IIIa抑制剂20,078例UA/NSTEMI患者41个国家参加，中国入组340例患者不追加用药无GPIIb/IIIa追加UFH65U/kg不追加用药有GPIIb/IIIa追加5mg追加2.5mg无GPIIb/IIIa追加2.5mg不追加用药有GPIIb/IIIa末次用药>6h末次用药<6h磺达肝癸钠:5.8%(579事件)依诺肝素:5.7%(573事件)第9天死亡/心肌梗塞/RI时间事件曲线天累积

风险0.00.010.020.030.040.050.060123456789依诺肝素磺达肝癸钠HR:1.0195%CI:0.90-1.13p=0.007非劣效主要终点:死亡/心肌梗塞/RI

第9天疗效：磺达肝癸钠不优于依诺肝素OASIS5Investigators.NEnglJMed2006;354:1464-76安全性终点

磺达肝癸钠显著降低UA/NSTEMI患者的大出血事件OASIS5Investigators.NEnglJMed2006;354:1464-76时间（天）累计风险0.00.010.020.030.040123456789风险比0.5395%CI0.45-0.62P<<0.00001依诺肝素磺达肝癸钠48%与依诺肝素相比，磺达肝癸钠可减少第9天时的大出血事件达48%磺达肝癸钠减少大出血的发生可维持到30天－6个月以往6项克赛临床研究大出血发生率明显低于OASIS-5中的大出血发生率问题：OASIS5研究中依诺肝素的应用是否有问题？追加UFH100U/kg1.MichelangeloOASIS5Steering

Committee.AmHeartJ2005;150:1107.e1-.e102.OASIS5Investigators.NEnglJMed1464-76OASIS-5研究设计根据当地实际情况制定导管/PCI计划磺达肝癸钠2.5mgs.c.qd最长8天随机化依诺肝素1mg/kgs.c.bid2-8天阿司匹林氯吡格雷GPIIb/IIIa抑制剂20,078例UA/NSTEMI患者41个国家参加，中国入组340例患者不追加用药无GPIIb/IIIa追加UFH65U/kg不追加用药有GPIIb/IIIa追加5mg追加2.5mg无GPIIb/IIIa追加2.5mg不追加用药有GPIIb/IIIa末次用药>6h末次用药<6h??OASIS-5依诺肝素组出血增加的原因“PCI术前，最后一次依诺肝素给药6小时以上，需额外加用一次普通肝素”以往有关依诺肝素的研究设计中均为>8小时才追加。指南中也推荐为8～12小时才需追加依诺肝素。

交替使用抗凝药物已经被证实会增加出血危险。（SYNERGYTrial)30天时磺达肝癸钠组的导管内血栓发生率显著高于依诺肝素组磺达肝癸钠增加了PCI患者导管内血栓的风险安卓的适应症：用于无指征进行紧急PCI的UA/NSTEMI患者的治疗磺达肝癸钠FUTURA/OASIS-8研究设计NSTEACSFonda2.5mgsc造影无PCI随访30天造影并PCIR标准剂量普通肝素不联用GPIIb/IIIa：85IU/kg；联用GPIIb/IIIa：

60IU/kg

ACT监控*N=1002随访30天低剂量普通肝素50IU/kg不考虑是否联用GPIIb/IIIa无ACT监控N=1024随访30天N=2026*ACT监控符合当前指南符合以下至少两项:

年龄>60

生物标记物升高

ECG改变由于临床病情不稳定，需要紧急冠脉造影(<120min)的不纳入未纳入统计，N=1209接受磺达肝癸钠治疗的NSTE-ACS患者PCI中两种剂量UFH的对比研究安卓的应对与OASIS-8研究为了弥补OASIS-5研究中导管内血栓的问题，需要采用

“PCI术中安卓联合使用UFH”的用药方式，从而进行了FUTURA/OASIS-8研究。OASIS-8研究是在UA/NSTEMI患者中，比较安卓联用高剂量UFH和低剂量UFH，围PCI期出血和血管通路并发症的发生率的研究。OASIS-8的结果不能用于STEMI患者中。OASIS-8只是两种不同剂量UFH的比较，不是安卓与克赛头对头的比较。安卓与克赛的对比，仍只有OASIS-5一个研究的结论。大型登记研究的结果NationalCardiovascularDataRegistryAcuteCoronaryTreatmentandInterventionOutcomesNetworkRegistry--GetWiththeGuidelines这项大型临床研究包括了72699例NSTEMI和48943例STEMI患者。“由于磺达肝癸钠的应用太少，这部分患者未纳入统计”STEMI为163例(0.3％)，NSTEMI为287例(0.4％)登记研究的结果更接近真实世界J

AmColl

Cardiol

Intv2010;3:1166–77真实世界中，LMWH的出血风险与未抗凝接近，明显低于UFH安卓的疑问：在未使用抗凝药物的患者中，CRUSADE评分最低的组也有2.8％的大出血，为何安卓的临床研究只有1.5％左右的大出血？——临床研究与真实世界应用的脱节正确理解指南推荐ACC/AHA指南克赛安卓2009STEMI/PCI合并指南溶栓治疗IAIBPCI治疗IBIC（联用UFH）IIIC（单用）2011UA/NSTEMI指南介入治疗IAIB保守治疗IAIBESC指南克赛安卓2008STEMI指南直接PCI——IIIB溶栓治疗IAIIaB保守治疗IBIB总结黄达肝葵钠不适用于PCI患者，在其说明书中也没有PCI的适