ADR的确认、预防、评价和分析

ADR的确认、预防、评价和分析市一院药学部秦侃药品不良反应的特点普遍性:凡“药”三分毒，概莫例外；警惕有人玩弄文字游戏，提出“保健品”不是药，故无毒性；特异性:因药而异；因人而异；滞后性:上市前临床试验研究受限(人数、年龄、病种、病情、时间等)；有一个量变过程，短则数月，长则数十年，重在积累；欲发现1,2,3例ADR需观察病例数

(95%把握度)

ADR发生率需观察的病例数1例2例3例1/1003004806501/1,0003,0004,8006,5001/2,0006,0009,60013,0001/10,00030,00048,00065,000长期性:罕见反应需几十年上百年才能发现；可塑性：坏事可以变为好事；老药新用；创制新药。如西地那非抗心绞痛—勃起亢进—治疗勃起功能紊乱(ED)；COX-2抑制剂的发现等等。可控性：国家、社会有关单位，包括舆论界和新闻媒体，有组织、有计划进行监管和宣传教育，可将ADR减少到最低限度。药物警戒（PV）的引出是指发现、评价、认识及预防药物不良反应或其它可能与药物相关问题的科学研究与活动。它涉及的不仅是药物的不良反应，还涉及与药物相关的其它问题。内容包括：低于法定标准的药品；用药失误；缺乏疗效的报告；药品用于无充分科学依据并未经核准的适应症；急性与慢性中毒病例报告；药物相关死亡率的评价；药物滥用与误用；药物与化合物、药物与食物的相互作用。可疑ADR的确认

由于种种ADR可能如同许多不同疾病以相同的生理病理过程呈现出来一样，以致难以有时甚至不可能加以鉴别。确认开的药就是病人用的药，而且实际用的剂量也遵从医嘱要求；证实可疑ADR是发生在用药之后而非用药之前，并与患者细心地讨论所观察、体验到的现象；对可疑ADR，在停药或减量用药之后监测病人的状况，合适时可再次用药，监测是否有任何不良事件出现并进行评价；查明开始用药与事件发生之间的时间间隔；分析除了药品之外，有无其他可代替的原因本身就可引发这种发应；使用相关的近期文献、医师使用该药的个人经验和有关该药的ADR，查证以往有无这种反应的结论性报道，也可向该药品的生产厂商查询；利用计算机、网络技术建立ADR文献数据库《药品不良反应1960-1997年多媒体光盘》

中药植物药不良反应计算机管理系统

中药ADR信息网各类搜索引擎，如：百度、YAHOO、GOOGLE等常用的确认方法根据用药后反应出现的时间顺序判断根据用药后引起视觉与色觉障碍判定以具体症状的出现判断以再激发现象判断根据用药后反应出现的时间顺序判断在用药后数秒钟－数分钟内发生。如有的做皮内试验后，针头尚未拔出，过敏反应即已发生，病人很快出现灼热、喉头发紧、胸闷心慌、脸色苍白、脉搏细弱、血压下降，甚至神志昏迷，需立即抢救。

在用药仅数分钟－数小时内发生。固定性药物疹。多在皮肤粘膜交界处，痒、起疱、紫红。在半小时至两小时内发生。如恶心、呕吐、腹痛等症状。在用药后1～2星期发生。如多形红斑常在用药后2～7日出现；剥脱性皮炎、大疱性表皮松懈型药疹大都在10日后发生；洋地黄反应与利尿剂引起的水肿也多在1～2周后出现。停药后较长时间发生。

链霉素等所致的耳聋常在停药6个月后发生，抗癌药白消安引起的肺部病变、氯霉素等引起的再生障碍性贫血常在停药1年以上发生，而非拉西汀所致的肾、膀胱癌常在停药后数十年发生。根据用药后引起视觉与色觉障碍判定如久用氯喹者,眼前会出现雾蒙蒙的一片,此称雾视；看灯光时,在其周围有类似彩虹一样的环,此谓虹视。应用抗癫痛药三甲双酮者,在亮光下视力模糊,看到的东西像盖着一层雪似的,称为昼盲。应用地高辛、毛花苷C(西地兰)等抗心衰药物者,如果剂量过大,导致中毒,会使视觉朦胧,并看到物体有闪光点,以及带有绿色、黄色、棕色、红色等光辉。口服抗菌药萘啶酸过量时,可见蓝色或紫色,甚至漆黑一团,短则半小时,长至7小时才消失,这叫黑蒙。用抗结核药乙胺丁醇者,可使颜色分辨力减退。以具体症状的出现判断受条件限制。必须已了解药物不良反应，或有说明书对照，有专业书籍参阅。一般而言，药物的不良反应不同于原有疾病的症状，如阿司匹林、消炎痛等引起的哮喘，庆大霉素、链霉素等导致的耳聋，以及青霉素、碘制剂等酿成的过敏性休克。但也有相同者，如可乐定、甲基多巴等降血压药，若长期应用后突然停用，会造成血压骤升、心率加速，甚至出现颅内出血，需立即抢救；又如贸然停用心得安，对心绞痛病人会引起较用药前更为严重的症状，常在夜间突然发生，且造成冠状动脉功能不全，甚至发生严重的心肌梗死，有死亡危险。以再激发现象判断再次服一种药物出现过去出现过的反应。临床最常见的变态反应确认

临床常见的不良反应，也叫做药物超敏性反应，是指有易感性的个体在用药过程中，被某种药物或其代谢产物致敏，产生特异性抗体或致敏淋巴细胞，当再次应用该药时（抗原的再暴露），发生的特异性免疫反应。由此产生的临床症状与该药的药理学作用完全无关。这种药物作为抗原或半抗原引发的变态反应称为药物变态反应。

变态反应的四个基本类型类型免疫物质病理变化临床表现皮试时间Ⅰ型即发型IgE(IgG也参与)毛细血管扩张、通透性增加、支气管平滑肌痉挛过敏性休克、哮喘、荨麻疹、过敏性肠炎、皮炎等﹤30minⅡ型细胞毒型IgG与IgM血细胞溶解溶血性贫血、白细胞减少症、血小板减少症－Ⅲ型免疫复合物型抗原抗体复合物（IgG,IgM）炎症（多核白细胞）血清病、肾小球肾炎、变应性血管炎、全身性红斑狼疮等4~24hⅣ型迟发型致敏淋巴细胞炎症（单核细胞）亚急性甲状腺炎、变应性脑炎、异体组织排斥、接触性皮炎等24~72h用药频度和用量判断间断多次用药较易致敏。接触或使用药的机会多，致敏机会多增高。医药卫生人员致敏＞一般单位人员城市人＞农村人药品致敏机率：小剂量＜常用量＜大剂量临床分析判断药物与症状的关系，无固定不变的关系，但有时也有些规律。反应发生与用药的时间关系。光敏感因素，好发于光照的暴露部位。不纯物质反应，如：液体中的微粒引起热源样反应。中药制剂多见（因中药杂质太多，不纯引起）。

停药观察：停用可疑致敏药物后，症状在较短时间减轻。诱发实验：以少量的致敏药给病人再服，观察反应。皮肤过敏实验：皮肤划痕或皮内注射实验。斑贴实验、皮窗实验、被动转移实验。实验室检测判断

血常规生化检测，嗜酸细胞绝值计数。免疫球蛋白lgG、lgE、lgM、lgA检测。淋巴细胞转化试验。放射变应原吸附实验。

酶联免疫吸附实验。ADR发生的预防首先应了解患者的过敏史或药物不良反应史，这对有过敏倾向和特异质的患者十分重要。老年人病多，用药品种也较多，医师应提醒患者可能出现的不良反应，至于小儿，尤其新生儿，对药物的反应不同于成人，其剂量应按体重或体表面积计算，用药期间应加强观察。

孕妇用药应特别慎重，尤其是妊娠头三个月应避免用任何药物，若用药不当有可能致畸。由于一些药物可经乳汁进入婴儿体内而引起不良反应，故对哺乳妇女用药应慎重选择。肝病和肾病患者，除选用对肝肾功能无不良影响的药物外，还应适当减少剂量。用药品种应合理，应避免不必要的联合用药，还应了解患者自用药品的情况，以免发生药物不良相互作用。应用新药时，必须掌握有关资料，慎重用药，严密观察。应用对器官功能有损害的药物时，须按规定检查器官功能，如应用利福平、异烟肼时检查肝功能，应用氨基糖苷类抗生素时检查听力、肾功能，应用氯霉素时检查血象。用药过程中，应注意发现药物不良反应的早期症状，以便及时停药和处理，防止进一步发展。有些已知药物不良反应可以通过联用其他药物消除或减轻症状。应注意药物的迟发反应，这种反应常发生于用药数月或数年后，如药物的致癌、致畸作用。ADR病例的评价

根据世界卫生组织(WHO)的建议，因果关系评价可以分为6种：①明确的因果关系；②很可能存在的因果关系；③大概可能的因果关系；④不可能的因果关系；⑤未能充分证实的因果关系；⑥无法判断的因果关系。

明确的因果关系需要符合以下标准：①不良事件在患者使用药品之后的一段合理时间范围内出现。具体在用药后多长时间内出现的反应属于药品反应，需要医务人员根据具体情况进行判断；②患者所出现的不良事件不是由于疾病或者其他药品引起；③当患者出现不良事件后，医务人员根据自己的判断，认为停止使用药品是非常可行的建议；④患者的不良事件，无论是主观感受还是客观表现，都是非常明确的。很可能存在的因果关系需要满足以下标准：①不良事件在患者使用药品之后的一段合理时间范围内出现；②患者出现的不良事件不是由于疾病或者其他药品引起的；③医务人员根据自己的判断认为应该停药。大概可能的因果关系满足以下标准：①不良事件在患者使用药品之后的一段合理时间范围内出现；②不良事件可能是由于疾病或者其他药品引起的；③医务人员不能明确决定是否停药。不可能的因果关系

根据目前掌握的知识，患者所发生的反应不应该是由特定药品引起的，其他的药品可能是药品不良事件更好的解释。需要进一步证实的因果关系

当患者使用药品后发生药品不良事件，但是根据现有的资料不能完全做出判断，需要进一步收集资料。如果能够进一步收集证据，就可以证实是否为药品不良反应。无法判断的因果关系

用药患者出现药品不良事件，而现有资料或者互相矛盾，或者不够充分。这时患者的不良事件属于无法判断的因果关系。

ADR因果判断是ADR监测中的难点，直接关系到对药品的正确评价，也是最值得探讨的问题之一。然而，即使是所谓的专家，在评定药品引起的疾病即ADR的因果关系时，其一致性也低于50％。我国目前采用的是卫生部药品不良反应监察中心推荐的评分法(1994年版)，根据对以下5个问题的回答来进行评价。用药与不良反应的出现有无合理的时间关系？反应是否符合该药已知的不良反应类型？停药或减量后，反应是否消失或减轻？再次使用可疑药品是否再次出现同样反应？反应是否可以用并用药的作用、患者病情的进展、其他治疗的影响来解释？说明：+肯定–否定±难以肯定或否定?情况不明12345肯定＋＋＋＋－很可能＋＋＋？－可能＋＋±？±怀疑＋－±？±不可能－－－－＋关联性评价我院2004年160例ADR病例的分析一般资料：男：79例女：81例年龄最小：3个月年龄最大：91岁各年龄组ADR的发生情况年龄ADR例次构成比（％）0－182012.50%19-393320.63%40-604427.50%＞606339.37%总计160100%国家和省中心的评价情况肯定13例很可能130例可能16例无法评价1例死亡2例（1例无法评价、1例可能）严重的7例（全部为很可能）新的一般的3例（全部为可能）ADR的转归62名病人进行了对症治疗，全部治愈；96名病人没有用药，停药后自行好转；2名病人死亡（1例来比林引起呼吸心跳骤停死亡；1例柔红霉素引起急性左心衰死亡）。没有出现对原患疾病影响、导致后遗症等情况ADR事件涉及药物情况药品品种ADR例次构成比(%)抗感染药物9458.75%循环系统药物2716.87%解热镇痛药物95.63%抗肿瘤药物74.38%骨科疾病药物53.12%内分泌药物31.87%消化系统药物31.87%接上表妇科用药31.87%营养药物21.25%血液系统药物21.25%泌尿系统药物21.25%计划免疫药物10.63%激素类药物10.63%镇静催眠药10.63%总计160100%用药途径与ADR事件的关系用药途径ADR例次构成比(%)静脉滴注10465.00%口服4528.13%皮下注射42.50%外用31.87%静脉推注21.24%腹腔灌注10.63%肌肉注射10.63%总计160100%ADR累及的系统－器官及临床表现累及器官系统ADR例次(构成比%)主要表现皮肤及其附件损害64（40.00）红斑疹、斑丘疹、荨麻疹、固定型药疹、指端红肿、脚趾浮肿、瘙痒等消化系统损害34（21.25）腹痛、腹泻、恶心、呕吐、口苦、牙龈增生、黄厚舌苔等神经系统损害15（9.38）头晕、头痛、嗜睡、眩晕、抽搐、震颤、神志不清、谵妄、失眠等呼吸系统损害14（8.75）呼吸困难、干咳、胸痛、胸闷等全身性损害8（5.00）过敏样反应、过敏性休克、发热、全身不适、寒战、无力、水肿等接上表用药部位损害7（4.38）用药部位疼痛、硬结、静脉炎、出血点等泌尿系统损害5（3.12）肾功能异常、血尿等心血管系统损害5（3.12）心悸、心慌、心律失常、急性左心衰、血压升高等血液肝胆系统损害4（2.50）白细胞减少、血小板减少、骨髓抑制、粒细胞减少等肝胆系统损害3（1.87）肝功能异常视觉系统损害1（0.63）眼睑炎合计160（100）严重ADR表现、涉及药物及转归ADR表现例数药物名称转归急性左心衰2来比林、柔红霉素死亡肝功能异常1足叶乙甙、顺可达治愈血小板减少性紫癜2去痛片、泻痢停治愈肾功能异常2塞来昔布、甘露醇治愈过敏性肺炎1赛福松治愈粒细胞减少症1他巴唑治愈