肝素的合理使用

抗凝药物的种类及合理使用1.1分类（见表1）肝素是机体自身存在的物质。临床使用的肝素是由猪肠粘膜或牛肺组织纯化制得的一种多功能的酸性黏多糖，体内、体外均有强大的抗凝作用，口服无效，常用皮下注射或静脉注射，可分为三类。表1肝素类抗凝药物的分类类别抗凝药物代表药物分子量（道尔顿）第一代普通肝素（UFH）肝素12000-15000第二代低分子肝素（LMWH）达肝素、依诺肝素、那屈肝素、亭扎肝素3000-8000第三代肝素戊糖（HPS）磺达肝癸钠1728第一代普通肝素，平均分子量较大；第二代为将普通肝素经化学或酶裂解制得的低分子肝素，平均分子量较第一代小；第三代为合成的肝素戊糖，分子量最小，仅1728道尔顿。1.2肝素类药物抗凝作用机制（见表2）1.2.1激活抗凝血酶Ⅲ（AT-Ⅲ)肝素类抗凝药物能与抗凝血酶Ⅲ（AT-Ⅲ）结合，催化灭活多种凝血因子。AT有一个精氨酸反应中心可以和凝血因子的丝氨酸活化中心共价结合，从而使含有丝氨酸活化中心的凝血因子（Ⅱa、Ⅹa等）失去活性。在没有肝素存在的情况下，AT灭活凝血因子的速度非常缓慢。肝素可以和AT的赖氨酸部位结合，使AT的精氨酸反应中心构象发生改变，AT由慢性凝血酶抑制剂变为快速抑制剂，灭活凝血因子的速度可以增加1000-2000倍。肝素和AT结合后可以脱落参与再利用。肝素-AT复合物能够灭活多种凝血因子，其中IIa和Ⅹa最易受抑制，但机制有所不同。1.2.1.1灭活凝血因子Ⅱa肝素、AT和凝血因子Ⅱa只有形成三联复合物，AT才能发挥作用灭活Ⅱa因子，而要形成三联复合物肝素分子链必须有足够的长度，至少要达到18个糖单位，相对分子质量要大于5400。而相对分子质量小于5400的肝素分子由于不能形成三联复合物，不能灭活Ⅱa因子。1.2.1.2灭活凝血因子Ⅹa灭活凝血因子Ⅹa，肝素分子只需和AT结合不需要同时和Ⅹa因子结合，不需要形成肝素、AT和Ⅹa因子三联复合物，对肝素相对分子质量大小没有要求。因此所有肝素分子只要含有特殊的戊糖结构就可灭活Ⅹa因子。1.2.2激活肝素辅因子Ⅱ肝素能激活肝素辅因子Ⅱ而直接灭活凝血因子Ⅱa。该作用是电荷依赖性的，不依赖戊糖结构，需要较高的肝素浓度。肝素辅因子Ⅱ介导的凝血因子Ⅱa的灭活是相对分子质量依赖性的，需要至少24个糖单位（相对分子质量7200以上）。在严重AT缺乏时，肝素的这种机制可起作用。1.2.3促进组织因子途经抑制物（TFPI）释放TFPI是体内主要的生理抗凝物质。肝素能够促进与内皮结合的TFPI的释放，TFPI与凝血因子Ⅹa结合并灭活Ⅹa，形成TFPI/凝血因子Ⅹa复合物，灭活与组织因子结合的凝血因子Ⅶa。肝素通过该途径可抑制内皮损伤和粥样斑块破裂所导致的血栓形成。1.2.4其它分子量较大的肝素还可与血小板结合，既抑制血小板表面凝血酶的形成，又抑制血小板聚集与释放，与血小板4因子（PF4）结合后可抑制PF4依赖性血小板功能，引起出血。还可增加血管壁的通透性，抑制血管平滑肌细胞的增生，抑制成骨细胞的合成，激活破骨细胞促进骨质丢失。此外，肝素还具有抗炎、调节细胞增殖作用、免疫调节、调节多肽生长因子、抗肿瘤转移等多种生物学活性和药理作用。表2肝素类抗凝药物的作用特点比较项目普通肝素低分子肝素肝素戊糖平均分子量（道尔顿）1200045001728（分子量）抗凝特性抗Ⅹa与抗Ⅱa相似抗Ⅹa>抗Ⅱa仅抗Ⅹa抗Ⅹa/抗Ⅱa1:12：1-4：11:0抑制血小板聚集强弱无血小板4因子结合力强弱无骨细胞结合力强弱无普通肝素是一种分子量不均一的混合物，相对分子质量范围3000-30000不等，绝大部分在5400以上，既可以灭活凝血因子Ⅹa又可以灭活凝血因子Ⅱa，抑制凝血因子Ⅹa和凝血因子Ⅱa的作用相似，且可抑制血小板聚集，与血小板4因子以及骨细胞结合力较强，易引起出血及骨钙流失。LMWH相对分子质量范围4500-6500，平均4500左右，大部分在5400以下，与肝素相比具以下作用特点：①LMWH的25-50%分子所含糖单位小于18（分子量小于5400），其更倾向于失活Xa而不是IIa，故其抗凝作用不以监测APTT（部分凝血酶原时间）决定，而应监测Xa活性；②与血小板因子IV（PF4）亲和力低，较少诱导血小板减少，其出血风险较普通肝素低；③可促组织型纤溶酶原激活物（t-PA）释放，能缩短优球蛋白溶解时间，有助于血栓溶解；④使骨骼钙丢失比肝素少。肝素戊糖是一种新的选择性凝血因子Ⅹa抑制剂，但目前应用较少。同时，低分子肝素相对较弱，肝素戊糖则无该作用。1.3常用药物我院现有的肝素类药物有：肝素钠、低分子肝素钙（那屈肝素钙，速碧林）、依诺肝素钠（克赛）、达肝素钠（法安明）。肝素钠为普通肝素的钠盐，那屈肝素钙、依诺肝素钠、达肝素钠则为低分子肝素的钙盐或钠盐。不同的低分子肝素是不同的药物。（见表3）表3我院现有的肝素类抗凝药物品种药物来源规格平均分子量抗Ⅹa/抗Ⅱa肝素钠*猪肠粘膜或牛肺中提取精制的硫酸氨基葡聚糖的钠盐2ml：12500U120001.0：1低分子肝素钙（速碧林）经亚硝酸解聚法的肝素片段的钙盐0.4ml：4100IU（抗Xa单位）3600-50003.2：1依诺肝素钠（克赛）经苄基化后进行碱解聚的肝素片段的钠盐0.4ml：4000IU（抗Xa单位）3500-55004.1：1达肝素钠（法安明）经亚硝酸解聚法的肝素片段的钠盐0.2ml：5000IU（抗Xa单位）50002.4：1*注：我院肝素钠尚有外用制剂，如肝素钠乳膏（海普林）、复方肝素钠尿囊素凝胶（康瑞保），因其具禁忌：对低分子肝素或其其中任何赋形剂过敏者禁用；有使用低分子肝素发生血小板减少的病史者、与止血异常有关的活动性出血或出血风险增加者、可能引起出血的器质性损伤、出血性脑血管意外、严重肾功能损害、未控制的高血压者禁用。1.6不良反应和注意事项1.6.1不良反应和注意事项（见表6）表6肝素类抗凝药物的不良反应和注意事项药物常见不良反应注意事项过量处理特殊人群肝素钠自发性出血；骨质疏松和自发性骨折；肝功能不良者长期使用可有AT-Ⅲ耗竭而血栓形成倾向。①用药前及用药期间定时测定凝血时间。②开始治疗1个月内定期监测血小板计数1%鱼精蛋白溶液缓慢滴注。1mg可中和100U肝素钠。①妊娠后期和产后妇女慎用②60岁以上，尤其是老年妇女，减量并加强用药随访。低分子肝素钙（速碧林）不同部位出血，一过性转氨酶升高，注射部位小血肿、反应。①治疗前测定血小板计数，用药后biw监测，持续21日，此后需延长者，每周测定。如第5-21日血小板数量下降至基础值30-50%、出现血栓或原血栓恶化、DIC须停用；有肝素引起血小板减少病史，需qd进行临床监测和血小板计数评估②肝功能不全、严重动脉性高血压、可能引起出血器质性损伤史、绒毛膜-视网膜血管疾病、脑部/脊髓或眼外科术后须注意③有高血钾风险者监测血钾④与腰穿、脊髓麻醉或硬膜外麻醉有足够的使用间隙③低体重者（女性<45kg，男性<57kg），严密监测。只有情况严重时考虑使用硫酸鱼精蛋白。0.6ml中和约950IU抗Ⅹa活性。①不建议妊娠期和哺乳期妇女使用②肾功能轻度损害者不需减量；30ml/min﹤ccr＜50ml/min时，剂量减少25-33%。依诺肝素钠（克赛）出血；部分注射部位瘀点、瘀斑；治疗几个月后有骨质疏松倾向，转氨酶升高。缓慢静脉注射鱼精蛋白。1mg中和1mg抗凝作用，中和抗Ⅹa活性最大60%。①老年人如肾功能正常，预防量无需调整②孕妇权衡利弊，哺乳期停止哺乳③儿童禁用④肾功能不全，qd，预防2000IU，治疗1000IU，轻中度严密监测⑤肝功能不全须注意。达肝素钠（法安明）大剂量引起出血；注射部位皮下血肿和暂时性轻微的血小板减少症（Ⅰ型）凝血时间延长可被完全中和，抗Ⅹa活性只被中和约25-50%。1mg抑制100IU抗Xa活性。不推荐孕妇使用。1.6.2不良反应和注意事项比较（见表7）表7肝素类抗凝药物的不良反应和注意事项比较项目肝素钠低分子肝素那屈肝素钙（速碧林）依诺肝素钠（克赛）达肝素钠（法安明）血小板减少症1-3%<0.1%0.1%0.1%骨质疏松症高低低低监测抗凝活性常规非常规非常规非常规监测血小板计数开始治疗1个月内定期治疗前，治疗中一周2次，共21日治疗前，治疗中治疗前，治疗中定期，特别是第一周鱼精蛋白中和（抗Ⅹa活性）完全部分60%25-50%低分子肝素的不良反应较普通肝素少，血小板减少和骨质疏松发生率较普通肝素低，其不需要常规监测抗凝活性，但必须在治疗前和治疗中监测血小板计数，而普通肝素用药期间均应定时测定凝血时间和定期监测血小板计数。那屈肝素钙的血小板减少发生较其它两种低分子肝素少。由于低分子肝素和蛋白的结合力弱，因此抗Xa活性不能被鱼精蛋白完全中和，药物过量的解毒一般在紧急情况下考虑。1.6.3“钙盐”和“钠盐”的区别“钙盐”与“钠盐”在体内代谢过程基本相似，抗凝作用相似，不良反应基本相似，但“钙盐”不会减少细胞间毛细血管的钙胶质，也不改变血管通透性，可减少“钠盐”易致出血的副作用，较少出现皮肤瘀斑。“钙盐”的注射局部疼痛刺激也较“钠盐”轻。1.7药物相互作用1.7.1加重出血危险而不宜合用的药物①解热镇痛剂量的乙酰水杨酸类药物及其他非甾体类消炎镇痛药（全身性），能抑制血小板功能和对胃十二指肠粘膜有侵蚀作用。②右旋糖酐40（胃肠外途径）、噻氯吡啶能抑制血小板功能，不建议合用。③皮质类固醇（糖皮质激素，全身性运用），能增加肝素使用后的出血危险（胃肠道粘膜，血管脆性），尤其是在大剂量或治疗时间超过10日以上。联合使用时必须调整用量并加强监测。④华法令等香豆素类药物可导致严重的凝血因子Ⅸ缺乏而致出血。⑤抗血小板凝集剂量的乙酰水杨酸（治疗不稳定性心绞痛，非Q波心肌梗塞），潜在出血危险，常规临床监测