外源化学物毒性作用的影响因素市公开课一等奖百校联赛特等奖课件

第五章外源化学物毒性作用影响原因1第1页影响毒性作用原因化学物原因；机体原因；环境条件；化学物联合作用。2第2页第一节化学物原因3第3页化学结构理化特性毒物剂型不纯物含量毒物生物学活性进入机体路径

4第4页一、化学结构研究意义开发高效低毒新化学物；推测新化学物毒作用机制；预测新化学物毒性效应；预测新化学物安全接触限量。5第5页化合物化学结构化合物理化性质化合物化学活性化合物生物活性6第6页HHHHHH麻醉作用抑制造血机能抑制造血不显著麻醉作用增强

CH4苯(一)取代基影响7第7页HHHHHHNH3麻醉作用抑制造血机能含有形成高铁血红蛋白作用

8第8页HHHHHHNO3麻醉作用抑制造血机能硝基苯或卤代苯含有肝毒性

9第9页烷烃类取代基愈多，毒性愈大CH4<CH3Cl<CH2Cl2

<CHCl3<CCl410第10页异构体生物活性有差异。（二）异构体和立体构型

、

-六六六急性毒性强；

-六六六慢性毒性大；α、

-六六六兴奋中枢神经系统；

、

-六六六抑制中枢神经系统。11第11页三邻甲苯磷酸酯（TOCP）可造成迟发性神经毒性，但当邻位甲基转到对位，则失去了其迟发性神经毒性。反应停S（-）镜像物比R（+）镜像物有更强胚胎毒性。12第12页HHHHHHNO3NO3HHHHHHNO3NO3HHHHHHNO3NO313第13页一些酶和受体有立体构型特异性，从而生物转运和生物转化各个阶段都可能受到影响。14第14页酶通常以高度立体和对映体选择性方式与其底物交互作用，对对映体区分对待，不一样同分异构物代谢比率可能不一样。15第15页苯(a)芘被特异细胞色素P-450同工酶CYPlAl立体选择性地代谢为(+)-7R，8S环氧化物，再被环氧化物水解酶代谢为(-)-7R，8R二氢二醇，进而被代谢为(+)-苯并(a)芘7R，8S二氢二醇，9S，10R环氧化物，其羟基和环氧化物是反式(反镜像物)。这一有完全结构7R，8S，9S，10R(+)-反镜像物直接诱变性和致癌性最高。16第16页当化学物外消旋混合物被给予动物时，要么立体选择性地代谢，形成两种或更多不一样异构产物，要么只有一个同分异构物被代谢。17第17页甲烷和乙烷；丙烷起：麻醉作用、脂溶性；（三）同系物碳原子数和结构影响CH3-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH318第18页

-氟羧酸比较毒性碳原子数是奇数毒性大于偶数；直链化合物毒性大于异构体：庚烷>异庚烷，正己烷>新己烷；成环化合物毒性大于不成环化合物：环烷烃麻醉作用>开链烃19第19页(四)分子饱和度碳原子数相同时，不饱和键增加，其毒性亦增加。乙烷<乙烯<乙炔20第20页外源化学物结构与主动转运载体底物类似，可借助这些特异载体系统吸收。（五）与营养物和内源性物质相同性氟尿嘧啶被嘧啶转运系统携带；铬和锰经过铁转运机制吸收；铅在肠管经由钙转运系统主动吸收；百草枯经过主动吸收进入肺组织21第21页试图寻找出分子结构与其效应定量关系，预测新分子生物活性。毒性与化学结构关系研究QSAR定量构效关系（quantitativestructureactivityrelationship，QSAR）22第22页化学物在体内转运与其疏水性(

)相关；在作用部位反应与其电性效应参数(

)和立体效应参数(Es)相关。Hansch方程Log1/c=a

+b

+cEs+d23第23页在多环烃化学物中K区环氧化合物致癌性亦不如7，8-二氢二醇或9，10-二氢二醇强。以后，Jernia等提出了湾区(bayregion)理论，认为湾区末端环，在代谢活化和致癌性方面起关键作用，该区正离子稳定愈高，则致癌性愈强。苯并(a)芘湾区所形成终致癌物9，10-二氢二醇环氧化物比之其它部位环氧化合物，更易形成正碳离子，致癌作用亦最强。24第24页QSAR分析方法分类第一类采取结构描述为分子整体物化性质，如偶极矩、溶解度、亲电性等；第二类取分子局部拓扑性质，即基因、碎片等为结构描述因子。得出与特定活性相关性质或性质组合。25第25页化学物理化特征对于它进入机体机会和在体内代谢转化过程都有主要影响。二、理化性质26第26页砒霜（As2O3）和雄黄（As2S3）铅化物固态化学物氟化氢(HF)、氨；二氧化氮(NO2)气态化学物(一)溶解性27第27页脂/水分配系数大：简单扩散，经过生物膜，易在脂肪组织蓄积，侵犯神经系统；脂/水分配系数小：离子化基团，在生理pH通常是水溶性强，不轻易经过膜吸收，易随尿排出体外。血/气分配系数28第28页亲水性小分子(<200)：能经膜孔(直径为0.4nm)以滤过方式越过膜；离子化合物（小离子）：钠离子为水合物，则不能经过膜孔。（二）大小29第29页分散度越大粒子越小，其比表面积越大，表面活性越大分散度引发金属热；影响进入呼吸道深度；影响进入呼吸道溶解度30第30页大于10μm颗粒在上呼吸道被阻；5μm以下颗粒可达呼吸道深部；小于0.5μm颗粒易经呼吸道再排出；小于0.1μm颗粒因弥散作用易沉积于肺泡壁。31第31页挥发性大液态化学物易形成较大蒸气压，易于经呼吸道吸入。（三）挥发性经皮吸收液态化学物，挥发性大较挥发性小、粘稠不易去除危害性小。挥发性化学物加入饲料后可因挥发而降低接触剂量。32第32页在密闭、长久空气不流通空间，有毒气体可能因比重不一样而分层。火灾有毒烟雾比重较轻，应匍匐逃生。(四)比重33第33页pKa值不一样化学物在pH不一样局部环境中电离度不一样，影响其跨膜转运；(五)电离度和荷电性微粒荷电性影响其在空气中沉降和呼吸道阻留率。34第34页三、不纯物和化学物稳定性不纯物包含原料、杂质、副产品、溶剂、赋形剂、稳定剂和着色剂等。不纯物可能影响受检化学物毒性，影响对受检化学物毒性正确评价。毒物不稳定可能影响毒性。35第35页毒物可经不一样路径进入机体。因为路径不一样，毒物在体内经历过程各异，因而对毒物作用亦产生显著影响。四、毒物进入机体路径36第36页第二节机体原因37第37页动物不一样物种、品系和个体，对同一化学物毒性反应有量和质差异。个体之间反应可存在较大差异。化学毒物普通只造成一个或几个组织器官损害。个体差异表现38第38页引发个体差异机体原因物种间遗传学差异；个体遗传学差异；机体其它原因。39第39页不一样物种、种属、品系动物解剖，生理，遗传学和代谢过程都有差异。一、物种间遗传学差异（一）解剖、生理差异肝脏分叶；发情期；体细胞染色体数目脉率（次/分钟）40第40页量差异(二)代谢差异占优势代谢路径不一样，可造成毒性反应不一样。质差异代谢酶差异41第41页1990年美国正式开启人类基因组计划(HumanGenomeProject，HGP)。2月美、英、日、法、德、中等六国科学家和美国Celera公司分别公布人类基因组精细图谱。（三）物种间遗传原因影响42第42页人类基因组精细序列基本数据人类基因组约3.91Gbp，约39000个基因。每个基因平均27Kbp。基因数不超出4万个。基因数是线虫或果蝇2倍，人有而鼠没有基因仅300个。已发觉和定位26000功效基因，其中42%未知功效，初步确定30各种疾病基因。43第43页一个基因座位最常见等位基因频率不超出0.99，这个基因即含有多态性。它表明在群体中>1%部分存在各自不一样等位基因形式，它们基因产物结构和活性有所不一样。二、个体间遗传学差异基因多态性44第44页Ⅱ相酶

1．谷胱苷肽转移酶(GST)2．其它Ⅱ相酶硫转移酶(ST)、甲基转移酶(MT)、乙酰基转移酶(NAT)代谢酶多态性Ⅰ相酶

1．氧化代谢酶(细胞色素P-450)2．酯酶3.环氧水化酶(epoxidehydrolase，EH)45第45页分析和确定200各种已知环境疾病易感性基因遗传序列多样性资料建立基因多态性数据库；明确基因多态性怎样影响暴露于特定毒物或致癌物发病危险性或耐受性。环境基因组计划(EnvironmentalgenomeProject，EGP)46第46页推进有主要功效意义环境应答基因多态性研究，确定它们引发环境暴露致病危险性差异；推进基因-环境相互作用对疾病影响流行病学研究。环境基因组计划主要目标47第47页环境基因组计划研究环境相关疾病癌；肺疾病；神经退化疾病；发育疾病；出生缺点，生殖功效；自体免疫疾病。48第48页环境基因组计划研究10类环境反应基因DNA修复基因；外源化学物代谢基因；代谢基因；信号转导基因；受体基因介质基因；参加氧化过程基因；介导营养原因基因；细胞周期控制基因；细胞药品敏感基因49第49页图5-1环境反应基因50第50页机体全部大分子在其损伤后都会出现对应修复系统，其作用为将受损伤部位除去，再将空出部分按原样合成一个新部分给予填补，使原有结构和功效得以恢复。这些过程是因为不一样功效酶参加。各种修复酶亦可能出现多态性，使修复功效出现显著个体差异。修复功效个体差异51第51页蛋白质对于各种外源化学物包含毒物识别、结合有高度特异性与敏感性，结果会影响到外源化学物生物活性。高等生物体内还有一类主要蛋白质就是受体蛋白，它是毒作用靶分子，不一样毒物作用于不一样受体上。受体本身可产生变异，它在细胞表面上分布数量在不一样个体、不一样生理状态下均可有差异。受体与毒作用敏感性52第52页机体健康情况、免疫状态、年纪、性别、营养情况、生活方式等原因对于毒作用敏感性能够产生不一样程度影响。三、机体其它原因对毒性作用易感性影响53第53页遗传缺点或遗传病毒作用敏感性高（一）健康情况疾病损害和某种化学物作用相同时，接触化学物往往会加剧或加速毒作用出现。免疫状态过低或过高都可产生不良后果。不利环境条件或在动物中引发应激刺激可影响药品代谢和分布。54第54页新生儿和老人胃酸分泌较少，所以可改变一些化学物吸收；肠运动性也可受年纪影响而改改变学物吸收位置；婴儿肠管菌丛缺乏可影响化学物吸收前转化；(二)年纪1．生物转运差异55第55页婴儿血浆pH降低也将会影响一些化学物与蛋白质结合、分布和排泄新生儿血-脑脊液屏障不健全，通透性高，易产生神经毒性。婴儿和老人血浆蛋白质和血浆清蛋白水平都较低，可能降低与化学物结合，增加游离化学物浓度。婴儿和老人肾小球滤过作用和肾小管分泌都较低，减弱化学物去除，延长接触时间，造成蓄积毒性增加。56第56页①婴儿药品代谢酶不完善，同工酶组成比与成年动物可能有非常大差异。2.药品代谢酶系统新生小鼠中，需代谢失活环己烯巴比妥睡眠时间为成年小鼠70倍，使成年小鼠睡眠时间小于1h剂量对乳鼠有致命毒性；四氯化碳在新生大鼠中无肝毒。57第57页氯霉素90％与葡萄糖醛酸结合，新生儿期葡萄糖醛酸结合缺乏造成未改变氯霉素连续高血浆水平，可造成人类婴儿严重发绀和死亡；胆红素与葡萄糖醛酸结合不足可提升自由胆红素水平，加上血-脑脊液屏障不健全，可引发新生儿黄疽并造成脑损害。58第58页②老年动物对一些化学物药品代谢能力较年轻成年动物低。普萘洛尔和利多卡因去除在老年人可能降低。可能造成毒性并与成年动物有差异。59第59页年纪毒作用代谢后毒性减弱代谢后毒性增强酶活性幼年成年老年60第60页CS2经过抑制多巴胺

-羟化酶，使多巴胺转化成肾上腺素能力下降而作用于神经系统锥体外系。老年人神经递质合成能力下降，肾上腺受体亦趋于降低，对神经毒物CS2敏感性显著增加。3．神经系统61第61页环己烯巴比妥生物半衰期在雌大鼠中比在雄大鼠中长得多，诱导睡眠时间也比雄大鼠长(三)性别1．普通雄性代谢化学物比雌性更加快速62第62页2,4-二硝基甲苯对雄性大鼠致肝癌性更强，是因为在雄性中其葡萄糖醛酸结合物更多由胆汁排泄，随即在肠管被解离、还原后再吸收，此还原产物有致肝癌性。2．排泄性别差异63第63页氯仿对小鼠肾毒性，性别差异在青春期时出现，雄性比雌性更敏感，阉割雄性动物能消除性别差异，随即给予雄激素可恢复性别差异。在体外，来自雄性肾脏微粒体比来自雌性小鼠对氯仿代谢快10倍。3．性别差异受激素和遗传原因影响64第64页动物营养状态公认对药品代谢、分布和毒性有主要影响。(四)营养条件65第65页动物喂以含蛋白量为5%饲料与含20%蛋白饲料动物相比较，微粒体蛋白质水平较低，血浆清蛋白水平降低，非结合化学物血浆水平增加，酶活性显著丧失：四氯化碳肝毒性下降，黄曲霉毒素致癌性降低。1．蛋白质缺乏66第66页可降低微粒体酶水平和活性，使乙基吗啡，环己巴比妥和苯胺代谢降低。脂类是细胞色素P-450所必需。2．脂肪酸缺乏67第67页易降低化合物代谢。饥饿或饮食改变可能降低必要辅助因子，如Ⅱ相结合反应必需硫酸盐耗损。动物整夜禁食可能因正常水平谷胱甘肽50%被消耗，影响对乙酰氨基酚和溴苯解毒，增加其肝毒性。3．矿物和维生素缺乏68第68页限量饮食是指给予动物应有饲料量60%，但补充分够维生素和矿物质。能够延长动物寿命，对于肿瘤自然发生和化学诱癌有抑制作用。限量饮食可增加大鼠肝、肾GST活性，降低致癌物加合物形成。69第69页动物笼养形式、每笼装动物数、垫料和其它原因也能影响一些化学物毒性。（五）动物笼养形式70第70页大鼠为群居性动物，单独笼养会使大鼠烦躁易怒，凶猛含有攻击性。异丙基肾上腺素对单独笼养3周以上大鼠急性毒性显著高于群养大鼠。养于“密闭”笼（四壁和底为薄铁板）内群鼠对吗啡等物质急性毒性较养于“开放”笼（铁丝笼）中大鼠为低。71第71页第三节环境原因72第72页环境温度改变可引发不一样程度生理、生化系统和内环境稳定系统改变，如改变通气、循环、体液、中间代谢等并影响化学物吸收、代谢、毒性。一、气象条件（一）温度73第73页高温引发动物皮肤毛细血管扩张、血循环和呼吸加紧，胃液分泌降低，出汗增多，尿量降低。使经皮和经呼吸道吸收化学物吸收增加；经胃肠道吸收降低，随汗液排出增加，经尿液排出降低。74第74页58种化合物在不一样环境温度(8℃、26℃和36℃)下对于大鼠LD50影响55种化合物在36℃高温环境下毒性最大，26℃环境下毒性最小；引发代谢增高毒物如五氯酚，2,4-二硝基酚在8℃毒性最低；引发体温下降毒物如氯丙嗪在8℃时毒性最高。75第75页高气湿可造成冬季易散热，夏季不易散热，增加机体体温调整负荷。高气湿伴高温可因汗液蒸发降低，使皮肤角质层水合作用增加，深入增加经皮吸收化学物吸收速度，并因化学物易粘附于皮肤表面而延长接触时间。（二）气湿76第76页普通改变不大。气压增加往往影响大气污染物浓度，气压降低能够因降低氧分压而增加CO毒性。(三)气压77第77页生物体许多功效活动常有周期性波动。如24h（昼夜节律）或更长周期（季节节律）波动。二、季节或昼夜节律78第78页种属试剂给药时间毒作用表现小鼠苯巴比妥2:00Pm睡眠时间最长2:00Am睡眠时间最短人水杨酸8:00Am排出速度慢，体内停留时间长8:00Pm排出速度快，体内停留时间短大鼠苯巴比妥钠春季睡眠时间最长秋季睡眠时间最短化学物毒性因给药时间或季节不一样而异79第79页昼夜节律受体内某种调整原因所控制；受外环境原因如进食、睡眠、光照、温度等调整；原因与肝谷胱甘肽浓度节律相关，而谷胱甘肽浓度昼夜节律又与喂饲活动相关；季节差异与动物冬眠反应或不一样地理区域气候相关。80第80页第四节化学物联合作用81第81页两种或两种以上外源化学物同时或先后进入机体，产生毒性效应被称为联合作用。非交互作用；交互作用82第82页若每一化学物以一样方式，相同机制，作用于相同靶，仅仅毒效不一样。它们对机体产生毒性效应等于各个化学物单独对机体产生效应算术总和。（一）非交互作用1．相加作用(additionjointaction)83第83页毒物A效应C靶器官84第84页毒物B靶器官效应C85第85页毒物A毒物B效应C靶器官效应C86第86页各化学物不相互影响彼此毒性效应，作用模式和作用部位可能不一样，各化学物表现出各自毒性效应。效应相加是由混合物中每个化合物反应总和决定相加效应。2．独立作用(independentaction)87第87页毒物A效应A靶器官α88第88页毒