第11章 缓控制剂课件

电子教案目录绪论

第一章……….

第二章……….

第三章……….

第四章……….

第五章……….

第六章……….第七章……….

第八章……….

第九章……….

第十章……….

第十一章缓控制剂

第十二章……….

第十三章……….

第十四章……….第11章缓控制剂

掌握缓控制剂及其相关理论的概念、优缺点掌握制剂设计原理了解缓控制剂的制备方法掌握微囊特点，常用囊材和制法学习目标第十一章缓控制剂第11章缓控制剂第一节概述第二节缓释、控释原理与方法第三节缓释、控释制剂的设计第四节缓释、控释制剂的处方和制备

第五节小丸（自学）第六节微囊和微丸第十一章缓控制剂第11章缓控制剂第一节概述缓释制剂（sustainedreleasepreparations）：在规定释放介质中，能按要求缓慢地非恒速释放药物。控释制剂（controlledreleasepreparations）：在规定释放介质中，能按要求缓慢地恒速或接近恒速释放药物，其血药浓度比缓释制剂更加平稳。缓、控式制剂的主要特点：减少给药次数血药浓度平稳可减少用药的总剂量，可用最小剂量达到最大药效。制备工艺复杂，价格较高，在广泛应用上局限性。第十一章缓控制剂第11章缓控制剂第11章缓控制剂

1.溶出原理第二节缓释、控释的原理与方法第十一章缓控制剂

理论依据是Noyes-Whitney溶出速度方程:dc/dt=ksCs.具体方法：1

制成溶解度小的盐或酯2与高分子化合物生成难溶性盐3控制粒子大小4将药物包藏于溶蚀性骨架中5将药物包藏于亲水性胶体物质中第11章缓控制剂2.扩散原理理论基础是Fick’s第一扩散公式：dM/dt=ADKC/L.药物的释放以扩散为主的情况有三种：具体方法有：增加粘度以减少扩散速度，包衣，制成微囊、不溶性骨架片、植入剂、乳剂等①水不溶性膜材包衣的制剂②包衣膜中含有水溶性聚合物③水不溶性骨架片第十一章缓控制剂1包衣：包衣膜基本组成为：包衣成膜材料，着色剂，抗粘剂，避光剂、增塑剂，溶剂，致孔剂。包衣材料有两大类：（1）肠溶材料：如CAP、虫胶、丙烯酸树脂（EUDRAGIT）（2）阻滞剂：如石蜡、高级脂肪酸、醇、硬脂酸的钙盐、镁盐。第11章缓控制剂3.溶蚀与扩散、溶出结合

某些骨架型制剂，如生物溶蚀性骨架系统、亲水凝胶骨架系统，不仅药物可从骨架中扩散出来，而且骨架本身也处于溶蚀的过程；其释药过程是骨架溶蚀和药物扩散的综合效应的过程。第十一章缓控制剂第11章缓控制剂第11章缓控制剂4.渗透压原理

1．释药小孔

2．片芯

3．半透膜口服渗透泵片基本结构图

释药原理特点：能恒速的释放药物，血药浓度稳定。不受环境Ph、胃肠蠕动等因素的影响。第十一章缓控制剂（水不溶性聚合物）（水溶性药物和水溶性聚合物或其他辅料）（激光或高速机械钻）（水不溶性聚合物）（水溶性药物和水溶性聚合物或其他辅料）（激光或高速机械钻）第11章缓控制剂水溶性大药物水溶性小药物混悬液渗透压低第11章缓控制剂组成渗透泵片的材料1、药物2、半透膜材料为无活性的、在胃肠液中不溶解的成膜聚合物。具有选择性，只允许水分通过，不让药物或离子透过。常用的半透膜包衣材料有醋酸纤维素、乙基纤维素、丙酸纤维素、聚乙烯、乙烯-醋酸乙烯共聚物等。3、渗透压活性物质渗透压活性物质也叫渗透压促进剂，起调节药室内渗透压的作用，其用量的多少往往关系到零级释放时间的长短。常用的渗透压活性物质有乳糖-果糖、葡萄糖-果糖、蔗糖-果糖、氯化钠、山梨醇、甘露醇等。第十一章缓控制剂第11章缓控制剂组成渗透泵片的材料4、助渗剂也称为促渗透聚合物。能吸水膨胀，产生推动力，将药物推出释药小孔，故又称促进剂。常用的助渗剂有分子量在1万-36万的PVP、甲基纤维素、交联琼脂和羧甲基纤维素的混合物等。5、其它组成助悬剂如阿拉伯胶、琼脂明胶等；黏合剂如PVP；润滑剂如硬脂酸镁；润湿剂如脂肪季铵盐等。

第十一章缓控制剂第11章缓控制剂影响渗透泵片释药的因素1、膜内外的渗透压差渗透泵片药室内的渗透压至少要比膜外胃肠液渗透压大4倍才能保证释药的均匀恒定。2、包衣膜对水的渗透性包衣膜中加增塑剂和水溶性添加剂以及包不同渗透性的多层膜来增加膜的渗透性。3、释药孔的大小释药孔太大，释药太快；若太小，小于流体静压力，药物就不能释放出来4、包衣膜的厚度膜过薄则牢度不够，一旦破裂，药物迅速倾泻而出，有可能引起药物过量的危险；膜过厚则难以将释药速率调整到产生持续有效的血药浓度的释药水平。第十一章缓控制剂第11章缓控制剂带电荷的药物可结合于树脂上。当带有适当电荷的离子与离子交换基团接触时，通过交换可将药物游离释放出来。树脂+

—

药物-+

X-→树脂+—X-+

药物-树脂-—

药物++

Y+→树脂-—Y++

药物+药物在树脂中的扩散速率受扩散面积、扩散路径长度和树脂的刚性的控制。干燥的药树脂可制成胶囊剂或片剂供口服，药物在胃肠液中被交换而释放。5.离子交换原理第十一章缓控制剂X-和Y+为消化道中的离子，交换后，游离的药物从树脂中扩散出来第11章缓控制剂影响口服缓释、控释制剂的设计的因素理化因素剂量大小pKa、解离度和水溶性分配系数稳定性生物因素生物半衰期吸收代谢第三节缓释、控释制剂的设计第十一章缓控制剂第11章缓控制剂缓释、控释制剂的设计药物的选择1一般适用于半衰期短的药物（t1/2为2-8h）2一般在整个消化道都有吸收的药物适合制成缓释制剂。第十一章缓控制剂半衰期小于1h或大于12h一次剂量很大（>1g)药效特别强溶解度小、吸收无规律，且吸收差、吸收太复杂只在特定部位吸收不适宜的药物第11章缓控制剂 制剂的设计设计要求缓、控式制剂的剂量缓、控式制剂的辅料阻滞材料：骨架型、包衣膜型和增粘剂等。1、根据经验的方法计算2、根据药物动力学方法进行计算有两项指标1生物利用度2峰浓度与谷浓度之比第十一章缓控制剂第11章缓控制剂1、骨架型阻滞材料有三类：①溶蚀型骨架材料：常用的有动物脂肪、蜂蜡、巴西棕榈蜡、氢化植物油、硬脂醇、单硬脂酸甘油酯等。通过延缓水溶性药物的溶解、释放过程起到缓释作用。②亲水性凝胶骨架材料：有MC,CMC-Na、HPMC、PVP、卡波普、海藻酸盐、壳聚糖等。③不溶性骨架材料：有EC、聚甲基丙烯酸酯、聚氯乙稀、聚乙烯、硅橡胶等。第十一章缓控制剂第11章缓控制剂2、包衣膜阻滞材料有两类：①不溶性高分子材料：有EC、聚甲基丙烯酸酯（EudragitRS或EudragitRL）、聚氯乙稀、聚乙烯、EVA、硅橡胶等。②肠溶性高分子材料：有CAP、丙烯酸树脂L、S型、羟丙基甲基纤维素酞酸酯（HPMCP)和醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯（HPMCAS)等。第十一章缓控制剂第11章缓控制剂3、增粘剂增粘剂是一类水溶性高分子材料，它是通过增加粘度减慢扩散速度来延缓吸收的，主要用于液体药剂。常用的增粘剂有明胶、PVP、CMC、PVA、右旋糖苷等。第十一章缓控制剂第11章缓控制剂1.骨架型缓释、控释制剂

是指药物和一种或多种惰性固体骨架材料通过压制或融合技术制成的制剂。骨架片缓释、控释颗粒（微囊）压制片不溶性骨架片亲水性凝胶骨架片溶蚀性骨架片制法：①水分散法②凝固法③热混合法第四节缓释、控释制剂的制备制法：①将不同释药速度的颗粒混合后，压片。②先制成微囊，再压制成片剂。③将药物制备成小丸，然后再压制成片剂，最后包薄膜衣。

第十一章缓控制剂第11章缓控制剂

胃内滞留片生物粘附片骨架小丸一般可在胃内滞留时间达5-6小时，具有骨架片释药的特性。一般采用全粉末直接压片和干法制粒压片的工艺制备。

生物粘附片是采用具有生物粘附性的聚合物作为辅料，能粘附于生物粘膜，缓慢释药并由粘膜吸收以达到治疗目的的片状制剂。制法:①旋转滚动制丸法（泛丸法）②挤压-滚圆制丸法③离心-流化制丸法制备

第十一章缓控制剂第11章缓控制剂2.膜控型缓释、控释制剂

微孔膜包衣片膜控释小片膜控释小丸膜控释小丸是将小丸包缓释衣或包肠溶衣制成缓释、控释制剂。肠溶膜控释片将药物压制成片芯，外包肠溶衣，再包上含药的糖衣层而得。与胃肠液接触时，膜上存在的致孔剂遇水部分溶解或脱落，在片剂的包膜上形成无数微孔或弯曲小道，使衣膜具通透性。

膜控释小片是将药物与辅料按常规方法制粒，压制成小片，其直径约为2-3mm，用缓释膜包衣后装入硬胶囊使用。第十一章缓控制剂第11章缓控制剂体外释放度试验一、释放度试验方法1、转篮法（第一法）2、浆法（第二法）3、小杯法（第三法）第十一章缓控制剂第11章缓控制剂第11章缓控制剂第11章缓控制剂二、释放试验的介质、试验安排与释放度标准1、溶出介质及PH值：人工胃液、人工肠液。表面活性剂:十二烷基硫酸钠（≤0.5％）有机溶剂:异丙醇、乙醇（浓度10％以下，≤30％）漏槽条件:溶出介质的量≥药物饱和溶液的量的三倍，并脱气。第十一章缓控制剂0.1mol/L盐酸，PH6.8的磷酸盐缓冲液或PH4～8的缓冲液第11章缓控制剂2、取样点的设计与释放标准要求:3点以上突释:0.5～

2小时，释放量约30％特征:4～6小时,释放量约50%

完全:7～10小时，有些取12小时，释放量要求70％以上第十一章缓控制剂第11章缓控制剂第六节微囊

微型胶囊（简称微囊，microcapsules）是利用天然或合成的高分子材料（通称囊材）将固体或液体药物（通称囊心物）包裹而成的直径l-5000μm封闭的微小胶囊。微囊化：把药物制成微囊的过程。药物微囊化后的特点：增加药物的稳定性延长药物的作用时间防止药物在胃内破坏或对胃的刺激作用掩盖药物的不良臭味防止药物的挥发损失使某些液体药物固体化减少复方制剂中的配伍禁忌第十一章缓控制剂第11章缓控制剂一、微囊的组成囊心物：主药、附加剂（稳定剂、稀释剂、促进剂)囊材：用于包囊所需的材料囊材应符合的特点囊材的分类：ⅰ天然高分子囊材ⅱ半合成高分子囊材ⅲ合成高分子囊材

第十一章缓控制剂第11章缓控制剂二、微囊的制备方法物理机械法化学法物理化学法

单凝聚法

复凝聚法溶剂-非溶剂法

喷雾干燥法喷雾凝结法

界面缩聚法辐射交联法第十一章缓控制剂固体或液体药物在气相中进行微囊化溶液中通过聚合反应/缩合反应产生囊膜液相中囊心物与囊材形成新相析出又称为相分离法第11章缓控制剂1.单凝聚法

概念以一种高分子化学物为囊材，加入的使囊材凝聚析出，形成含药微囊。凝聚作用原理

凝聚剂为强亲水性非电解质或强亲水性电解质，能夺走囊材胶粒上水合膜中的水，这种凝聚是可逆的，可使凝聚过程反复多次，直至制成满意的微囊。再利用囊材的某些物化性质，使凝聚囊固化，形成稳定的微囊。常用的囊材明胶CAPEC第十一章缓控制剂第11章缓控制剂固体或液体药物

混浊液（或乳浊液）

3%~5%明胶溶液10%醋酸溶液调至pH3.5~3.8

加稀释液

凝聚囊

加60%硫酸纳溶液50℃

37%甲醛溶液（用20%NaOH调至pH8~9）

沉降囊固化囊

（15℃以下）水洗至无甲醛微囊制剂单凝聚法工艺流程第十一章缓控制剂第11章缓控制剂第11章缓控制剂2.复凝聚法制备

复凝聚法是利用两种聚合物在不同pH时,电荷的变化（生成相反的电荷）引起相分离-凝聚的方法。

阿拉伯胶和明胶作囊材,药物与阿拉伯胶（带负电荷）混合制成混悬液或乳剂,再与明胶溶液混合（此时明胶带负电荷）,用稀酸调节pH4.5以下使明胶全部带正电荷，与带负电荷的阿拉伯胶凝集，将药物包裹成微囊。第十一章缓控制剂第11章缓控制剂复凝聚法工艺流程

维生素A油5%阿拉伯胶

40~50℃乳化1~2min

初乳（O/W）型5%明胶

30~40℃D.W.750ml乳状液

45~50℃5%醋酸溶液(5ml)使PH4.1凝聚囊5%明胶凝聚囊沉降囊搅拌第二次凝聚使已微囊化的膜层加厚第十一章缓控制剂第11章缓控制剂

5~10℃37%甲醛溶液,7ml20%NaOH溶液调pH8左右固化囊水洗至中性无甲醛味微囊制剂第十一章缓控制剂第11章缓控制剂三、微囊的质量评价微囊的囊形与大小药物溶出速度测定微囊中药物含量测定影响微囊释放速度的因素微囊的粒径囊壁的厚度囊壁的物理化学性质药物的性质附加剂的影响工艺条件与剂型pH值的影响容出介质质子强度的影响影响微囊粒径的因素囊心物的大小囊材的用量制备的方法制备温度制备时的搅拌速度附加剂的浓度第十一章缓控制剂第11章缓控制剂四、微球微球（microsphere）是一种用适宜的高分子材料为载体包裹或吸附药物而制成的球形或类球形的微粒。一般制成混悬剂供注射或口服，粒径通常在1-250μm之间。

微球分类：普通注射微球栓塞性微球磁性微球主要特点：缓释长