GMP工程硕士制药GMP概论全册配套完整课件

GMP工程硕士制药GMP概论全册配套完整课件GMP检查常见问题剖析药品生产近期相关文件及缺陷分类3药品生产近期相关文件介绍关于实施《药品生产质量管理规范（2010年修订）》附录4药品生产近期相关文件介绍《药品生产质量管理规范（2010年修订）》附录的不断完善5药品生产近期相关文件介绍国家食品药品监督管理总局2015年第285号公告6药品生产近期相关文件介绍国家食品药品监督管理总局277号通知7药品生产近期相关文件介绍国家食品药品监督管理总局2015年105号公告关注2015版《中国药典》增加品种收载药典标准更加系统化、规范化健全药品标准体系药典四部通则药用辅料收载显著增加药品安全性控制手段和方法得到明显加强检验方法确认测定方法的变化2015年版《中国药典》增修订情况类别2010版药典品种总数2015年版药典收载品种数新增品种修订品种不收载品种中药216525984405177化药2139260349241528药用辅料132270137972生物制品品种131137131056通则、总论101081021/小计456756081082113443通则（附录）/3174367/通过药典凡例、通则、总论的全面增修订，更加全面地完善了药典标准的规定，从药典标准整体上进一步提升对药品质量控制的要求。各论：具体要求通则、附录、指导原则：基本要求凡例、总论：总体要求药典标准更加系统化、规范化各论品种：收载品种大幅增加药用辅料：品种增加至约270个，新增相关指导原则标准物质：新增相关通则和指导原则药用包装材料：新增相关指导原则健全药品标准体系整合了2010年版药典一、二、三部的通则整合了2010年版药典一、二、三部的检验方法通则增修订总数占总数的56.3%药典四部通则提高检测技术的专属性扩大现代分析技术的应用，不断将先进的、成熟的检测技术应用到药品检验，为药品的安全性、有效性质量控制提供有效的检测手段（超临界流体色谱法、气相串联质谱等）加强药品质量控制的检测技术储备（农药残留测定、中药材DNA条形码分子鉴定、中药真菌毒素、色素检测等）为药品研发和安全评价提供手段（药品晶型研究和晶型质量控制、中药有害残留物限量等指导原则）药品安全性控制手段和方法得到明显加强指导研究和研发加强安全性控制加强检测环境要求检测技术多样性完善标准体系内容加强安全性控制首次按药典分析方法检验并要得到可接受结果提供确认方法确认方法包括对选定分析运行特性的评估，以确认适宜的相关参数，不是重复验证过程如果药典分析方法确认不成功，说明该方法不适用与该供试品种的检验，可通过方法学验证进行替代方法的研究检验方法确认虽然在实际应用条件下确认适用性不需要做全部的再验证，检验方法验证的某些分析运行特性可选用于确认过程。只需要评价适合于特定方法确认的那些特性。如准确性等。

例如：系统适用性分离度是否符合要求来确认色谱法的可接受专属性（如果方法中有规定）。但是，原料药来源不同，含有杂质情况可能不同，拟采用的药典分析方法不一定适用。检验方法确认药物制剂所用辅料，不同生产厂的辅料质量差异十分大，可能直接干扰分析方法或形成杂质，使拟采用方法不一定适用。药物制剂中含有不同辅料、抗氧剂、缓冲剂、或容器本身的溶出物，均可能对测定方法产生干扰。在这种情况下，对特定原料药或制剂，应进行更充分的专属性评价，以显示拟采用分析方法以特定原料药或制剂的适用性。其他分析运行特性，如检测限或定量限，以及精密度评价，对杂质分析可能有用，可显示在实际应用条件下拟采用药典方法的适用性。检验方法确认常规进行的基本药典检验方法不必进行确认，除非该药典方法不适用于供试品种。基本药典检验方法：

如：干燥失重测定法、炽灼残渣测定法、各种容量分析法（如酸值测定）以及简单仪器分析法（pH值测定）首次将已经建立的常规方法用于药典品种测定时，对于新的或不同的样品处理和溶液制备要求，建议考虑方法确认的必要性。检验方法确认微生物限度用于烧伤制剂的无菌要求注射剂（增加了注射液定义等）装量检查法（整合原药典三部重量法）片剂（增加了“口崩片”亚剂型及“口崩片”的崩解时限检查）颗粒剂（水分要求：6.0%8.0%）眼用制剂（增加无菌项）制剂通则的增修订澄清度检查法（新增：0.5号浊度标准度、第二法-仪器法）含量均匀度检查法（判定变化）熔点法（增加了测定易粉碎的固体药品B法-电热快空气加热）拉曼光谱法（由原来的指导原则修订为通用性分析方法）甲醛含量测定法（增）溶出度法和释放度测定法（合）可见异物检查法（二部、三部合并）检查（测定）方法的增修订问题思考什么是严重缺陷？什么是主要缺陷？什么是一般缺陷？2122药品生产质量管理规范认证管理办法第二条药品GMP认证是药品监督管理部门依法对药品生产企业药品生产质量管理进行监督检查的一种手段，是对药品生产企业实施药品GMP情况的检查、评价并决定是否发给认证证书的监督管理过程。国食药监安[2011]365号GMP认证检查及缺陷分类23药品生产质量管理规范认证管理办法第十九条检查缺陷的风险评定应综合考虑产品类别、缺陷的性质和出现的次数。缺陷分为严重缺陷、主要缺陷和一般缺陷，其风险等级依次降低。具体如下：

（一）严重缺陷指与药品GMP要求有严重偏离，产品可能对使用者造成危害的；

（二）主要缺陷指与药品GMP要求有较大偏离的；

（三）一般缺陷指偏离药品GMP要求，但尚未达到严重缺陷和主要缺陷程度的。GMP认证检查及缺陷分类24药品生产质量管理规范认证管理办法第二十四条综合评定应采用风险评估的原则，综合考虑缺陷的性质、严重程度以及所评估产品的类别对检查结果进行评定。

现场检查综合评定时，低一级缺陷累计可以上升一级或二级缺陷，已经整改完成的缺陷可以降级，严重缺陷整改的完成情况应进行现场核查。…………GMP认证检查及缺陷分类药品生产现场检查险评定指导原则252627请批评指正GMP检查常见问题剖析上海市浦东新区市场监督管理局沈建华总则、质量管理、机构与人员2015年本市GMP认证缺陷分布图9/8/202430关注GMP总则内容GMP第一章总则

共4条

第二、三条药品质量管理体系建立及要求第四条要求“坚持诚实守信，禁止任何虚假、欺骗行为。31322010版GMP重点关注真实性一致性基于风险管理方法综合评定检查结果飞检中发现的企业失信问题石药集团河北永丰药业有限公司擅自改变中间产品的灭菌工艺。1.在未研究和评估辐照灭菌对产品质量影响的情况下，2013年至2014年期间，企业将直接入药的中药药粉湿热灭菌变更为60GO-γ射线辐照灭菌，且无变更控制记录；2.该企业与保定核力源辐照有限公司签订了辐照协议，质量条款无明确的辐照装载模式、时间、剂量等参数要求，也未建立完善的灭菌过程控制文件和灭菌记录；3.该企业对龙胆粉末进行辐照灭菌，违反《中药辐照灭菌技术指导原则》（2015年第86号）的有关规定。飞检中发现的企业失信问题贵州寿仙药业有限公司

生产记录、检验记录和物料记录等涉嫌造假。在穿心莲饮片“预处理工序记录”和“提取、浓缩工序生产记录”中，操作人员覃某的签名字样出现3种完全不同的笔迹，造假痕迹明显。该企业不具备乳香、太子参、穿心莲三种药材全检条件，但企业检验报告书均显示进行了全检。乳香未购入做鉴别（2）所需的对照品，也不具备含量测定所需的气象色谱仪；太子参现场未见检验用对照品，也无对照品的购入、使用记录，其含量测定图谱存在一图多用的现象；穿心莲现场未见检验用对照品，也无对照品的发放记录，其含量测定图谱同样存在一图多用的现象。该企业化验室主任周某于2015年2月26日入职，但乳香20150210批次的《原药材检验报告书》的复核人为周某，签发日期为2015年2月13日，时间上明显不符。飞检中发现的企业失信问题辽宁玉皇药业有限公司编造批生产记录和物料出入库台账等。辽宁玉皇药业有限公司促肝细胞生长素溶液实际收率超出批准的范围。按照注册处方，每公斤乳猪肝能生产约18g多肽，但实际生产过程中产出约25g多肽，每次多出的产品均混入其他批次中。2014年、2015年该企业实际使用乳猪肝3970公斤，比注册工艺多生产约27790克多肽。该企业采用编造肝脏原料采购记录、进厂记录、批生产记录，虚开肝脏购入发票等方式做平物料帐。质量管理常见缺陷分析涉及2010版GMP第二章，该章共有11条。36案例

某企业制定的质量目标不具可操作性，并且未对物料供应商、经销商提出要求。第五条企业应当建立符合药品质量管理要求的质量目标，将药品注册的有关安全、有效和质量可控的所有要求，系统地贯彻到药品生产、控制及产品放行、贮存、发运的全过程中，确保所生产的药品符合预定用途和注册要求。37企业建立的质量目标有质量、制造和采购等部门各自承担的责任，但总体目标不明确。38质量保证的核心：制药企业必须确保所生产的药品适用于预定的用途，符合药品批准文件的要专业课，并不使患者承受安全、质量和疗效的风险。要求：制药企业内部各个部门不同层次的人员以及供应商、经销商参与并承担各自的义务。讨论与分析39企业使用BectonDickinson公司生产的猪源性胰蛋白酶用于原液生产中细胞消化，但未评估该物料是否含有动物可能携带的病毒（如猪细小病毒等），以及其对甲型肝炎灭活疫苗〔Vero细胞〕安全性。案例《大容量注射剂XX线注射用水系统峰值用水量评估报告》（编号：XXXXX）中缺少对储罐进水和出水以及各使用点同时使用时可能带来的风险进行评估；对风险分析的结论描述不具体；未完全按照《质量风险标准管理规程》的要求进行。案例3、某企业《**生产工艺、流程风险管理报告》的风险因子筛选不全面。《2012年BFC原料情况风险管理报告》的统计数量不能正确显示各工序带来的污染情况，不能有效地支持企业生产、质量管理的范围和深度。第十四条应当根据科学知识及经验对质量风险进行评估，以保证产品质量。4041风险的含义是什么？伤害（不利事件）发生的概率

伤害（不利事件）发生的后果药品的风险包含：生物性：细菌、病毒、霉菌等方面的污染

化学性：交叉污染、清洁剂、有毒金属、包材等物理性：杂质、性状等

品质：规格、装量、标识等讨论与分析机构与人员常见缺陷分析涉及2010版GMP第三章，该章共有22条。42案例质量管理部门与生产部门人员不足。质量负责人与质量授权人的职责划分不清晰。第十八条企业应当配备足够数量并具有适当资质（含学历、培训和实践经验）的管理和操作人员，应当明确规定每个部门和每个岗位的职责。岗位职责不得遗漏，交叉的职责应当有明确规定。每个人所承担的职责不应当过多。所有人员应当明确并理解自己的职责，熟悉与其职责相关的要求，并接受必要的培训，包括上岗前培训和继续培训。4344质量受权人的科学内涵

具有独立性、很高权威性、很强专业性、实施和维护质量管理体系、依靠团队支持质量受权人与质量管理负责人的资质要求不同

受权人：从事过药品生产过程控制和质量检验工作

负责人：接受过与所生产产品相关的专业知识培训产品放行

受权人：承担产品放行职责

负责人：产品放行前完成对批记录的审核讨论与分析案例

高风险产品生产企业的质量管理或生产管理负责人无药学或相关专本科学历（或中级专业技术职称或执业药师资格），且对其负责的工作缺乏足够的实践经验。

高风险产品生产企业的质量管理或生产管理负责人对其负责的工作缺乏足够的实践经验。（22、23）45案例部分人员培训内容不全，对培训效果未经评估或评估过于简单。如未对岗位操作人员进行偏差相关内容的培训；未对QA人员进行风险评估方法的培训；进入洁净区员工更衣的培训的效果评估为：基本掌握了整个流程；原料库取样间运行监测记录：当日压差记录为10.06pa，实际物流通道压差为16pa。（与生产、质量管理有关的人员培训不足）46案例47某企业部分人员培训不到位，如红外、气相检验人员实际操作能力不强，现场回答不出检验结果判定标准。（第27条）部分人员专业知识和操作技能培训不全面。如质量管理人员生产工艺验证知识；QC人员的关键仪器设备的操作技能；生产操作人员压片机设备维护保养操作程序、流化床制粒干燥机清洁程序；仓库管理人员储存条件要求等内容培训均有待提高（第27条）案例压缩空气制备岗位操作人员对空气过滤器结构、维护等相关知识掌握不牢固。（培训效果）管理人员的培训内容未完全体现管理所需知识和要求；具体评估效果仅以考核成绩80分以上为评定依据。（培训针对性与评估）48案例部分人员缺乏2010版GMP的培训，如操作人员的2010版GMP培训；管理人员培训内容未覆盖管理职责所有范围。（培训内容）各部门年度培训档案均在本部门管理，未由相关部门统一管理；个别考核测试缺少成绩记录。（培训记录、档案）49案例QC实验室HPLC操作员在HPLC操作岗前培训时实际操作能力评估方案不充分。第二十七条与药品生产、质量有关的所有人员都应当经过培训，培训的内容应当与岗位的要求相适应。除进行本规范理论和实践的培训外，还应当有相关法规、相应岗位的职责、技能的培训，并定期评估培训的实际效果。50培训效果评估知识层面可以通过书面口头考试或撰写学习心得的形式进行行为层面可由员工部门主管或直属主管通过观察进行评价。效果层面可通过企业年度绩效考核指标情况来分类评价。51案例D级区工作服无编号；C级区人员更衣程序不合理。例1某车间已灭菌的洁净服无洗衣灭菌记录，有一套洁净服无编号；QA和生产人员使用洁净服编号不唯一；现场检查时仓库取样用的已灭菌的洁净服未注明灭菌日期和有效期。例2第三十四条任何进入生产区的人员均应当按照规定更衣。工作服的选材、式样及穿戴方式应当与所从事的工作和空气洁净度级别要求相适应。GMP52请批评指正GMP检查常见问题剖析上海市浦东新区市场监督管理局沈建华厂房与设施、设备、物料与产品2015年本市GMP认证缺陷分布图9/8/202455厂房与设施常见缺陷分析涉及2010版GMP第四章，该章共有33条。56案例厂房个别布局不尽合理，A级灌装区域缺少辅助房间，未严格明确进出同一灭菌柜的工器具、物料等经过灭菌后传入该区的防止交叉污染的措施。第三十八条厂房的选址、设计、布局、建造、改造和维护必须符合药品生产要求，应当能够最大限度地避免污染、交叉污染、混淆和差错，便于清洁、操作和维护。57案例厂区卫生状况差，到处有生产残留物积聚。有清洁不充分导致的异物。虫害严重。（高风险产品）第四十三条厂房、设施的设计和安装应当能够有效防止昆虫或其它动物进入。应当采取必要的措施，避免所使用的灭鼠药、杀虫剂、烟熏剂等对设备、物料、产品造成污染。58案例1-4号线安瓿理瓶间面积偏小，对不同规格、批号的安瓿未能有效的隔离。第四十七条生产区和贮存区应当有足够的空间，确保有序地存放设备、物料、中间产品、待包装产品和成品，避免不同产品或物料的混淆、交叉污染，避免生产或质量控制操作发生遗漏或差错。59案例企业规定，菌液离心冻干工序为微生物污染的高风险区，参照C级管理的D级区，但是企业规定的该区域微生物检测频次和限度与其他D级区相同。例1空调净化系统验证过程中仅对洁净区与非洁净区、相邻不同洁净级别房间之间的压差（≥10Pa）做出了规定并进行了确认，未对相同级别不同功能区域的压差梯度做出规定并进行确认。例2第四十八条应当根据药品品种、生产操作要求及外部环境状况等配置空调净化系统，使生产区有效通风，并有温度、湿度控制和空气净化过滤，保证药品的生产环境符合要求。洁净区与非洁净区之间、不同级别洁净区之间的压差应当不低于10帕斯卡。必要时，相同洁净度级别的不同功能区域（操作间）之间也应当保持适当的压差梯度。GMP60案例D级区细胞培养收获（一）间的天棚与墙壁的个别连接处有缝隙。器具灭菌间中，用电线路在墙壁的线路出口处未密封。第四十九条洁净区的内表面（墙壁、地面、天棚）应当平整光滑、无裂缝、接口严密、无颗粒物脱落，避免积尘，便于有效清洁，必要时应当进行消毒。61案例称量间内，采用顶吸的捕尘装置，不能做到对捕尘管道的有效清洁，不能避免称量过程中带来污染和交叉污染。第五十三条产尘操作间（如干燥物料或产品的取样、称量、混合、包装等操作间）应当保持相对负压或采取专门的措施，防止粉尘扩散、避免交叉污染并便于清洁。6263洁净厂房的布局一般应符合哪些要求

产品生产工艺和空气洁净度等级

必要的工序和工作室，生产操作区不得作为人流、物流通道

避免混淆、减少污染及防止交叉污染

防止设备检修时的污染

多产品共用的可行性

内表面便于有效清洁及消毒

中间控制操作不得给药品带来质量风险讨论与分析案例储存成品、原辅料等的仓库温度控制要求为2～30摄氏度，与《中华人民共和国药典》（2010年版）对常温的控制要求（10～30摄氏度）不一致。例1固体仓库、液体仓库无有效避光设施。低温冷库仅设一个温度探头，且温度探头位置设置不合理。例2第五十八条仓储区的设计和建造应当确保良好的仓储条件，并有通风和照明设施。仓储区应当能够满足物料或产品的贮存条件（如温湿度、避光）和安全贮存的要求，并进行检查和监控。GMP6465仓储区一般应符合哪些要求

满足产品及物料的存放求需空间

具有通风、照明、温湿度控制设施

特殊要求的物料及危险品有符合条件的专库

取样室的空气洁净度级别与生产要求一致

收货区及领料区

贮存物料不得直接接触地面

防虫、防鼠、防鸟类进入设施防火、防水淹、防盗设施讨论与分析案例化验室没有专用的收发样品区，在西区质量控制实验室的天平室例第六十四条实验室的设计应当确保其适用于预定的用途，并能够避免混淆和交叉污染，应当有足够的区域用于样品处置、留样和稳定性考察样品的存放以及记录的保存GMP66案例企业用于检验的红外分光光度计、紫外分光光度计；自动滴定仪等仪器共处一室。例1称量间中还同时存放了一台供日常检验用的红外检测仪，红外检测仪中干燥用硅胶已变成粉红色。例2第六十五条必要时，应当设置专门的仪器室，使灵敏度高的仪器免受静电、震动、潮湿或其他外界因素的干扰。GMP6768实验室一般应符合哪些要求

布局合理，具有干燥、防潮、防震、防静电及调温等有效措施

微生物检测室应有准备间、缓冲室、超净工作台等

留样观察室宜保持与产品贮存条件相适应的温湿度

实验动物房应按国家有关规定的要求进行设计、建造

各类实验室不得与药品生产相互干扰

生物检定、微生物和放射性同位素的实验室应彼此分开

讨论与分析设备常见缺陷分析涉及2010版GMP第五章，该章共有31条。69案例在称量室、粉碎室等产尘量大的区域内，所配备的除尘设施，不能有效降低交叉污染的风险。例1设备安装位置靠近排风口，对气流流型造成了影响，同时增加了污染的风险。例2第七十一条设备的设计、选型、安装、改造和维护必须符合预定用途，应当尽可能降低产生污染、交叉污染、混淆和差错的风险，便于操作、清洁、维护，以及必要时进行的消毒或灭菌。GMP70711、应有熟悉产品工艺人员和设备使用人员起草一份综合各方意见的用户需求文件。依据用户需求文件进行设备调研、选型，提出技术要求，其中对关键技术指标做详细、明确的描述，并用于设备设计、制造、安装、调试、验收的合同技术文件。2、在相关设备设计、选型和安装要求的基础上，根据基本原则重新进行组织，系统阐述设备管理的目的。3、设备的选型和设计应当满足生产规模及生产工艺的要求；用于制剂生产的配料、混合、灭菌的主要生产设备和用于精制、干燥、包装的设备，其容量应当与生产的批量向适应。

讨论与分析案例原料药灌装车间空调净化系统《设备运行记录表》（编号：***）内容简单，仅有设备名称、开机时间、停机时间、运行是否正常的记录，无具体运行情况记录。例1《HVAC系统操作、维护保养标准操作规程》（文件编号：***）未明确规定空气净化系统正常运行时应设定的送风管道内的风速值和警戒限、纠偏限值。例2第七十二条应当建立设备使用、清洁、维护和维修的操作规程，并保存相应的操作记录。GMP72731、设备的维护维修应当分级管理，并对其采用各自相适应的维修策略，级别评估应考虑质量影响因素、生产影响因素、设备利用因素、安全环境因素；设备可靠性因素、设备故障发生频率、维修成本等因素。2、按照所制定的设备操作、清洁、维护和维修的SMP(标准管理规程)、SOP（标准操作规程）严格执行，同时也要建立相应的SOR（标准操作记录），使清洁、维护、维修的实际执行情况得以充分的反映，使相关记录正真起到确认和可追溯的作用。讨论与分析案例未建立空调净化系统的预防性维护计划和操作规程。例1企业所制定的设备预防维修操作规程不完善，缺少维护周期。例2第八十条应当制定设备的预防性维护计划和操作规程，设备的维护和维修应当有相应的记录。GMP74751、预防性维护是指为了延长设备的使用寿命和避免减少设备故障而进行的计划内维护。预防性维护的目的在于将设备的故障率和实际折旧率降至最低，而将整个设备使用周期中设备的可用性和可靠性增至最高。具体的预防性维护工作是根据设备维护手册和设备预防性维护时间表来实现的。2、维护和维修计划性和非计划性讨论与分析案例液体车间配液罐新安装一个搅拌器，对该配液系统进行了性能确认，该搅拌器的工艺参数范围为500rpm～600rpm，确认报告显示仅对该搅拌器进行了600rpm的转速确认，未完全涵盖500rpm～600rpm的参数范围。第八十三条生产设备应当在确认的参数范围内使用。7677明确生产设备使用的基本原则，结合设备相关参数的要求，保持生产设备持续处于明确的状态讨论与分析案例78某企业一车间LYK-160D-（I）型摇摆式颗粒机清洁不彻底，卡槽有残留物料、料斗内壁表面有少量铁锈斑点及浅黄色物料。（第84条）第八十四条应当按照详细规定的操作规程清洁生产设备。生产设备清洁的操作规程应当规定具体而完整的清洁方法、清洁用设备或工具、清洁剂的名称和配制方法、去除前一批次标识的方法、保护已清洁设备在使用前免受污染的方法、已清洁设备最长的保存时限、使用前检查设备清洁状况的方法，使操作者能以可重现的、有效的方式对各类设备进行清洁。案例溶剂周转桶管理文件内容不完整，缺少具体清洁方法、储存方法和周转期限等内容，无清洁和周转过程记录。第八十四条应当按照详细规定的操作规程清洁生产设备。生产设备清洁的操作规程应当规定具体而完整的清洁方法、清洁用设备或工具、清洁剂的名称和配制方法、去除前一批次标识的方法、保护已清洁设备在使用前免受污染的方法、已清洁设备最长的保存时限、使用前检查设备清洁状况的方法，使操作者能以可重现的、有效的方式对各类设备进行清洁。7980细化设备清洁操作规程的要求，如需拆装设备，还应当规定设备拆装的顺序和方法；如需对设备消毒或灭菌，还应当规定消毒或灭菌的具体方法、消毒剂的名称和配制方法。必要时，还应当规定设备生产结束至清洁前允许的最长间隔时限。讨论与分析案例已清洁过滤器未在干燥条件下存放。例1制剂C级配制区(T120)不锈钢架上放置2根已清洁的灌装用塑胶管未干燥。例2第八十五条已清洁的生产设备应当在清洁、干燥的条件下存放。GMP8182明确设备清洗后存放的环境条件，目的在于防止设备清洗后被再次污染。

讨论与分析案例用于稳定性考察的培养箱使用记录无存放药品名称等内容。发酵区发酵间(S110)的发酵罐进排气过滤器的使用效期为30次，但未建立使用和维护保养内容完整的使用日志。脉动真空灭菌柜使用日志未记录灭菌物品数量、车间名称等，化验室细菌培养箱使用记录未记录培养皿放入的具体时间。第八十六条用于药品生产或检验的设备和仪器，应当有使用日志，记录内容包括使用、清洁、维护和维修情况以及日期、时间、所生产及检验的药品名称、规格和批号等。83例1例2例3GMP841、用于生产的设备和仪器与用于检验的设备和仪器同样重要。2、明确设备使用日志的内容要求，采用日志方式依照时间顺序连续记录设备使用、清洁、维护和维修等信息，以强化药品生产或检验设备和仪器使用的追溯性。讨论与分析案例纯化水、注射用水分配系统，纯蒸汽管路未标明管内内容物名称及流向。例1空调净化机组未标识初效、中效段位置。例2第八十九条主要固定管道应当标明内容物名称和流向。GMP8586理解管道标识的目的做好管道标识工作讨论与分析87关注仪器设备参数工艺参数案例案例仓储区常温库中数显温湿度计校准的量程没有覆盖实际的使用范围。例1质量控制实验区分析天平室内的电子分析天平（编号***）准确度至0.0001g，量程为210g，该天平日常检查用的标准砝码重量是200g，远大于实际使用中的称量范围。例2第九十条应当按照操作规程和校准计划定期对生产和检验用衡器、量具、仪表、记录和控制设备以及仪器进行校准和检查，并保存相关记录。校准的量程范围应当涵盖实际生产和检验的使用范围。GMP88891、检定：查明和确认计量器具应符合法定要求的程序，它包括检查、加标记和出具检定证书。2、校准：是指“在规定条件下，为确定测量仪器或测量系统所指示的量值，或实物量具或参考物质所道标的量值，与相应的由标准所复现的量值之间关系的一组操作。”校准结果既可给出被测量的示值，又可确定示值的修正值。校准也可确定其他计量特征，如影响量的作用。校准结果可以记录在校准证书或校准报告中。3、根据计量管理基本的要求，增加校准要求，明确校准的量程范围应涵盖实际生产和检验的使用范围。讨论与分析案例《红外分光光度计的使用、校正和维护》规定的内部校准时间不合理，2011年3月23日由上海市计量院进行校准，2011年5月6日公司内部再次进行校准，且两次校准大部分为重复项目，间隔时间较短。第九十一条应当确保生产和检验使用的关键衡器、量具、仪表、记录和控制设备以及仪器经过校准，所得出的数据准确、可靠。90911、检定：查明和确认计量器具应符合法定要求的程序，它包括检查、加标记和出具检定证书。2、校准：是指“在规定条件下，为确定测量仪器或测量系统所指示的量值，或实物量具或参考物质所道标的量值，与相应的由标准所复现的量值之间关系的一组操作。”校准结果既可给出被测量的示值，又可确定示值的修正值。校准也可确定其他计量特征，如影响量的作用。校准结果可以记录在校准证书或校准报告中。3、根据计量管理基本的要求，增加校准要求，明确校准的量程范围应涵盖实际生产和检验的使用范围。讨论与分析案例92某仓库电子台秤（FSC-200）无校准合格证，校验砝码为25kg，未覆盖量程（1-200kg）。（第92条）

第九十二条应当使用计量标准器具进行校准，且所用计量标准器具应当符合国家有关规定。校准记录应当标明所用计量标准器具的名称、编号、校准有效期和计量合格证明编号，确保记录的可追溯性。案例生产车间洁净区空调净化系统送风段的亚高效、高效过滤器和回风段的中效过滤器均安装了压差监测装置，相应的压差监测值作为过滤器更换的参考依据之一，但这些压差计均未列入校准范围。例1QC实验室仅对用于原辅料和成品检验操作的移液枪和移液管按规定进行了校准，其它试验用移液枪和移液管未进行校准；相应检验记录中无法显示是否使用经过校准的移液枪和移液管进行操作。例2第九十四条不得使用未经校准、超过校准有效期、失准的衡器、量具、仪表以及用于记录和控制的设备、仪器。GMP9394校准工作的目的是确保数据可靠。讨论与分析案例未经校验或已过检验效期的衡器、量具、仪表以及用于记录和控制的设备、仪器仍在现场使用。例1现场发现计量器具超检定范围使用，如使用天平称量样品时，去掉加载药品后读数，读数为负数。例2第九十四条不得使用未经校准、超过校准有效期、失准的衡器、量具、仪表以及用于记录和控制的设备、仪器。GMP95961、按照计量管理基本原则，强调不得使用失效失准的设备仪器。2、天平检验室不包括负数范围数值，因此使用负数示值计数不符合要求；天平称量的样品重量在天平上显示的示值应在检验范围中。讨论与分析案例企业的操作规程中，未明确规定纯化水和注射用水的微生物污染大道警戒限度和纠偏限度后，如何进行处理的内容。水系统日常监测过程中，发现微生物超过纠偏限时，企业未按照相关规定进行变差分析和采取纠正预防措施。未对水系统运行过程中出现的偏差进行分析处理。第一百零一条应当按照操作规程对纯化水、注射用水管道进行清洗消毒，并有相关记录。发现制药用水微生物污染达到警戒限度、纠偏限度时应当按照操作规程处理。97例1例2例3GMP98工艺用水在药品生产中有着重要作用，基于“防患于未然”的指导思想，在工艺用水的管理中引入了“警戒限度”、“纠偏限度”的概念，系统地结合了质量回顾和偏差控制的理念。实际操控中要求做到：达到“警戒限度”要有“报警”，达现要有记录并形成“台账”，对台账内容要求“偏差分析”，经过分析应当采取措施，实施“偏差纠正和偏差控制”。讨论与分析物料与产品常见缺陷分析涉及2010版GMP第六章，该章共有36条。99案例某成品阴凉库氟马西尼注射液（批号131002）7盒零头装箱无外在明显标识；洁净区使用的无菌医用手套的验收项目不全，无微生物的检查。第一百零三条应当建立物料和产品的操作规程，确保物料和产品的正确接收、贮存、发放、使用和发运，防止污染、交叉污染、混淆和差错。物料和产品的处理应当按照操作规程或工艺规程执行，并有记录。100101对成品零头的管理易忽视

对直接接触药品的非产品所用物料的管理易忽视讨论与分析案例多层共挤输液用膜和聚丙烯料的生产商与供应商不同，《仓库进厂物料验收记录》中仅确认了供应商；多层共挤输液用膜产品包装上无物料名称（有订单号）。例1内销与出口的紫杉醇原料物料标签未有效区分、难以清晰辨别，未明确标识使用用途。例2第一百零六条原辅料、与药品直接接触的包装材料和印刷包装材料的接收应当有操作规程，所有到货物料均应当检查，以确保与订单一致，并确认供应商已经质量管理部门批准。物料的外包装应当有标签，并注明规定的信息。GMP102103容易忽视自产原料药的管理讨论与分析案例气瓶间内存放的待使用氮气钢瓶上无批号或进厂编号，以及质量状态标志。原料库帕米膦酸二钠（批号：121003）标签缺有效期标识。第一百一十二条仓储区内的原辅料应当有适当的标识，并至少标明下述内容：（一）指定的物料名称和企业内部的物料代码；（二）企业接收时设定的批号；（三）物料质量状态（如待验、合格、不合格、已取样）；（四）有效期或复验期。104案例原料库氯化钠（批号：20111102）已受潮并出现结块，企业未按《物料管理规程》进行有效期内的复验。甲型肝炎灭活疫苗成品包装材料中的丁基胶塞，使用期限规定为自每批胶塞生产日期起5年，无相应的支持性依据。105案例辅料库中储存的甘露醇（批号202222）生产企业标注的复验期为2013年2月21日，企业于2012年9月27对该辅料进行取样，并将该物料的有效期定到企业取样后1年，但1年数据缺乏稳定性考察数据支持。第一百一十四条原辅料应当按照有效期或复验期贮存。贮存期内，如发现对质量有不良影响的特殊情况，应当进行复验。106107新版GMP中的复验期主要针对的是“生产方未规定，使用方（药企）自定贮存期限的物料”，其目的是为了确认物料质量变化情况，以确保良好的工艺过程控制和最终产品质量。因此，它属于企业的质量监控措施，企业应根据各品种不同确定复验期限。

讨论与分析案例咖啡因对照品与有毒试剂存放同一保险柜；未将氯化钡纳入有毒试剂管理。第一百三十条麻醉药品、精神药品、医疗用毒性药品（包括药材）、放射性药品、药品类易制毒化学品及易燃、易爆和其他危险品的验收、贮存、管理应当执行国家有关的规定。108请批评指正GMP检查常见问题剖析上海市浦东新区市场监督管理局沈建华确认与验证、文件管理、生产管理2015年本市GMP认证缺陷分布图9/8/2024111确认与验证常见缺陷分析涉及2010版GMP第七章，该章共有12条。112案例注射用***的工艺验证未依据风险评估的结果来确定验证的范围和程度；经清洗、灭菌后使用剩余的西林瓶、胶塞、铝盖均二次发放使用，不能提供相应的验证数据证明内包材的重复清洗、灭菌是否影响产品质量。***注射液灭菌工艺验证设计装载量为26000瓶，但110425D6批***注射液因生产过程中发生偏差，产量为12967瓶，未对该批产品的灭菌过程是否存在风险进行评估；灭菌柜确认的报告中缺灭菌程序的温度-时间曲线原始记录；***注射液等灭菌工艺验证采用注射用水模拟产品进行热穿透和微生物挑战试验，未提供相关数据证明注射用水与产品之间没有穿透差异；309车间新增的大输液水浴灭菌器再验证时冷点位置发生了变化，未进行调查分析；未对生产结束后的自净时间进行监测；未对设备生产结束至清洁前允许的最长时间间隔进行确认。第一百三十八条企业应当确定需要进行的确认或验证工作，以证明有关操作的关键要素能够得到有效控制。确认或验证的范围和程度应当经过风险评估来确定。113例1例2GMP案例以下操作缺乏充分验证：（1）灌封工序中器具采用注射用水淋洗的方式除热原（2）系统除油除水过滤装置的使用期限（3）WFI-P系统内水温降低到适于配液使用时间限制规定。企业未对有特殊储存要求的阴凉库、冷库进行温度分布确认，未对发运过程中的冷藏车冷链运输进行验证。稳定性考察用恒温恒湿实验箱的温度分布均一性验证已制定方案，但尚未实施。第一百三十九条企业的厂房、设施、设备和检验仪器应当经过确认，应当采用经过验证的生产工艺、操作规程和检验方法进行生产、操作和检验，并保持持续的验证状态。114例1例2例3GMP案例吹洗塑料桶用压缩空气质量确认不完整，未对压缩空气的含油及水分情况进行确认。也未制定定期检测压缩空气的操作规程。新购高效沸腾干燥机的安装、运行确认记录中未包含主要功能部件等确认内容，缺少对验证结果的评价和建议。地塞米松磷酸钠烘干阶段，取样检测水分的RSD大于可接受标准。但验证结论为：55℃～65℃烘干时间确定为5小时全自动胶塞清洗机未进行设计确认，性能确认中未做设备在负载运行下地控制准确性；未进行胶塞干燥度确认；胶塞清洗机验证未形成最终结论。第一百四十条应当建立确认与验证的文件和记录，并能以文件和记录证明达到以下预定的目标：（一）设计确认应当证明厂房、设施、设备的设计符合预定用途和本规范要求；（二）安装确认应当证明厂房、设施、设备的建造和安装符合设计标准；（三）运行确认应当证明厂房、设施、设备的运行符合设计标准；（四）性能确认应当证明厂房、设施、设备在正常操作方法和工艺条件下能够持续符合标准；（五）工艺验证应当证明一个生产工艺按照规定的工艺参数能够持续生产出符合预定用途和注册要求的产品。115例1例2例3GMP案例对购进的灌封操作人员的独立包装已消毒一次性使用防护服拆包装放入1个无纺布口罩后重新封口，送到另一公司重新消毒（环氧乙烷熏蒸），未对该公司提供的消毒规程进行确认，未规定该项消毒操作后的有效期限，双方也未签订相关的质量协议。发酵罐和种子罐的灭菌效果验证方案和报告不能证明在灭菌过程中温度分布均匀性；不能确定加入饮用水进行灭菌带来污染的风险；仅在安装时核对除菌过滤器的规格报告未进行使用周期验证。共用设备清洁验证中，未根据使用情况列出清洁操作规程及关键参数，也未对实际清洁操作过程进行查证与确认等。第一百四十三条清洁方法应当经过验证，证实其清洁的效果，以有效防止污染和交叉污染。清洁验证应当综合考虑设备使用情况、所使用的清洁剂和消毒剂、取样方法和位置以及相应的取样回收率、残留物的性质和限度、残留物检验方法的灵敏度等因素。116例1例2例3GMP案例三批培养基模拟灌装试验时，培养基模拟灌装试验最差条件设计存在部分缺陷，如：未考虑换灌封线轨道和模具的操作，规定的模拟倒瓶频率低于实际生产的倒瓶频率。例1培养基模拟灌装记录中无沉降菌培养皿布点图；水系统验证缺少呼吸器完整性测试数据。例2第一百四十八条确认或验证应当按照预先确定和批准的方案实施，并有记录。确认或验证工作完成后，应当写出报告，并经审核、批准。确认或验证的结果和结论（包括评价和建议）应当有记录并存档。GMP117案例

洗瓶机运行再验证方案及报告，验证报告洗瓶水压力结论为≥2.5bar；

而《洗瓶操作程序》未规定洗瓶操作注射用水压力；批生产记录中无洗瓶操作注射用水压力记录。第一百四十九条应当根据验证的结果确认工艺规程和操作规程。118119确认与验证的定义确认—证明厂房、设施、设备和检验仪器能正确运行并可达到预期结果的一系列活动。验证—证明任何操作规程（或方法）、检验方法、生产工艺或系统能达到预期结果的一系列活动。验证与确认的关系验证和确认本质上是相同的概念确认通常用于厂房、设施、设备和检验仪器验证则用于操作规程（或方法）、生产工艺或系统在此意义上，确认是验证的一部分

讨论与分析120验证与再验证验证—证明任何操作规程（或方法）、检验方法、生产工艺或系统能达到预期结果的一系列活动。再验证—一项生产工艺，一个系统或设备经过验证并在使用了一个阶段以后，旨在证实其验证状态没有发生变化而进行的验证活动。讨论与分析121工艺验证与工艺优选工艺验证—为证明工艺在设定参数范围内能有效稳定地运行并生产出符合预定质量标准和质量特性药品的验证活动。工艺优选—工艺开发的一个阶段，对工艺条件的优化过程。讨论与分析122最差条件与挑战性试验最差条件—在标准操作规程范围内（或超出），由工艺参数的上、下限和相关因素组成的一个或一系列条件。与理想条件相比时，最差条件使产品或者生产工艺失败的几率为最大，这样的条件不一定导致产品或生产工艺的失败。挑战性试验—确定某一个工艺过程或一个系统的某一组件，如一个设备、一个设施在设定的苛刻条件下能否确保达到预定的质量要求的试验。讨论与分析关于确认与验证附录共有10章54条适用范围：在药品生产质量管理过程中涉及的所有确认与验证活动明确了确认与验证的原则明确了验证总计划、文件要求明确了确认、工艺验证、持续工艺确认、清洁验证和再确认和再验证的要求文件管理常见缺陷分析涉及2010版GMP第八章，该章共有11条。124案例企业文件的互相关联性不强。如《设备管理总则》（HC-4-05000-G）与《设备分类及编号管理》（HC-4-05002-G）的管理分类表述不一致等。第一百五十条文件是质量保证系统的基本要素。企业必须有内容正确的书面质量标准、生产处方和工艺规程、操作规程以及记录等文件。125案例《注射用水储罐、输送管道的清洗与消毒规程》（文件编号：***）修订栏目中载明有修订清洗消毒周期内容，但实际未修订。例1验证总计划未按文件管理规程规定进行受控管理；现场的文件复印件发放数量无法追溯。例2第一百五十三条文件的起草、修订、审核、批准、替换或撤销、复制、保管和销毁等应当按照操作规程管理，并有相应的文件分发、撤销、复制、销毁记录。GMP126案例文件内容描述不清楚，《**区域储水罐的清洁》中对酒精抹布、无菌抹布描述不清。受控文件无版本号，及受控复印件无编号。第一百五十五条文件应当标明题目、种类、目的以及文件编号和版本号。文字应当确切、清晰、易懂，不能模棱两可。127案例纯化水制备间存有过期的文件（离子再生操作规程（SOP-IPC004.07））。例1因企业法定代表人变更，编号为ZNYY/GB/ZG/007/E01等转受权文件已被新版文件替代，但仍在工作现场出现。例2第一百五十八条文件应当定期审核、修订；文件修订后，应当按照规定管理，防止旧版文件的误用。分发、使用的文件应当为批准的现行文本，已撤销的或旧版文件除留档备查外，不得在工作现场出现。GMP128案例**注射液无菌灌封工序中，氮气除菌过滤器的无菌连接操作有相应的指导规程，但未体现在批生产记录中。第一百五十九条与本规范有关的每项活动均应当有记录，以保证产品生产、质量控制和质量保证等活动可以追溯。记录应当留有填写数据的足够空格。记录应当及时填写，内容真实，字迹清晰、易读，不易擦除。129案例个别文件制定不合理，如双歧杆菌三联活菌菌粉工艺规程中制定的淀粉、脱脂奶粉干燥后的物料平衡分别为90-102%，85-102%。部分生产操作程序等文件内容不完整部分工序操作参数仅在批生产记录中要求，但在工艺规程中无相关内容。第一百七十条制剂的工艺规程的内容至少应当包括：（一）生产处方：（二）生产操作要求：（三）包装操作要求：130例1例2例3GMP案例131地巴唑片（批号：A130601）批生产记录操作规程规定干燥温度＜130℃，本品工艺规程规定干燥温度100-130℃。（第172条）第一百七十二条批生产记录应当依据现行批准的工艺规程的相关内容制定。记录的设计应当避免填写差错。批生产记录的每一页应当标注产品的名称、规格和批号。案例132

部分批检验记录生产记录不完整：（1）硫代硫酸钠滴定液标定所用基准物质干燥时间未记录起始时间；（2）地巴唑片A130601批生产记录未见颗粒中控检验的水分测定记录。（第175条）第一百七十五条批生产记录的内容应当包括：

（一）；（二）；（三）；（四）；（五）；（六）；

（七）中间控制结果的记录以及操作人员的签名；

（八）不同生产工序所得产量及必要时的物料平衡计算；

（九）对特殊问题或异常事件的记录，包括对偏离工艺规程的偏差情况的详细说明或调查报告，并经签字批准。案例非最终灭菌小容量注射剂车间由配制到无菌暂存罐之间的0.22μm除菌过滤器在线灭菌，操作中未记录灭菌温度、压差降等数，缺少对除菌过滤器灭菌过程的监控，异常情况下易损坏过滤器，造成风险；盐酸雷尼替丁注射液批生产记录无灌装机故障处理和中间品装量检查情况。第一百七十四条在生产过程中，进行每项操作时应当及时记录，操作结束后，应当由生产操作人员确认并签注姓名和日期。133案例批生产记录内容不完整。如批生产记录工序未设置偏差说明栏；灌封工序操作记录（一）未设计开始进行针头、硅胶管的安装的时间，仅有层流开启时间；安瓿清洗灭菌工序操作记录无隧道烘箱压差数据的记录。第一百七十五条批生产记录的内容应当包括：134案例第一百八十三条下述活动也应当有相应的操作规程，其过程和结果应当有记录：（一）确认和验证；（二）设备的装配和校准；（三）厂房和设备的维护、清洁和消毒；（四）培训、更衣及卫生等与人员相关的事宜；（五）环境监测；（六）虫害控制；（七）变更控制；（八）偏差处理；（九）投诉；（十）药品召回；（十一）退货。135136文件的制定应注意流程描述与实际异常情况的处理文件制定前征求意见文件间的一致性文件的复审期程序文件描述准确性记录与程序文件的符合性记录的原始性讨论与分析生产管理常见缺陷分析涉及2010版GMP第九章，该章共有34条。137案例车间暂存的铝塑组合盖、塑料输液容器用聚丙烯接口、塑料输液容用器包聚丙烯组合盖（易折式）的包装袋上无标识；存放的热转移色带货位卡上记录的批号（TS0111228）与实物批号（TS0111224）不一致；多层共挤输液膜（批号为2001032817）货位卡数量与实物数量不一致。第一百九十一条生产期间使用的所有物料、中间产品或待包装产品的容器及主要设备、必要的操作室应当贴签标识或以其他方式标明生产中的产品或物料名称、规格和批号，如有必要，还应当标明生产工序。138案例1017制水间的1、2号高效蒸馏水储罐中注射用水能满足生产需要而未使用却标识为“在用”，运行状态标识不正确；3407器具存放间中，存有2把无状态标识的不锈钢料匙。第一百九十二条容器、设备或设施所用标识应当清晰明了，标识的格式应当经企业相关部门批准。除在标识上使用文字说明外，还可采用不同的颜色区分被标识物的状态（如待验、合格、不合格或已清洁等）。139案例处于未生产状态的2号包装流水线场地存放有前批次生产余留的包装用PVC和注射器推杆等物料，未及时清出，且无状态及货位标识。例1B级与C级5号传递窗内存放移动式尘埃粒子计数仪，企业未及时取出。例2第一百九十四条每次生产结束后应当进行清场，确保设备和工作场所没有遗留与本次生产有关的物料、产品和文件。下次生产开始前，应当对前次清场情况进行确认。GMP140案例某工序中，混合加入注射用水的温度，工艺规程规定加入注射用水的温度小于45度，生产现场发现加入注射用水的温度已达58度，未记录偏差处理情况。第一百九十五条应当尽可能避免出现任何偏离工艺规程或操作规程的偏差。一旦出现偏差，应当按照偏差处理操作规程执行。141利奈唑胺原料药的生产过程中的控制点较少，如离心获取的物料缺少称量，不利于日常生产中出现偏差的调查。案例142该企业没有足够的措施以控制生产过程的污染和交叉污染：如用于原辅料粉碎的收集布袋无明显标识，易造成不同品种之间的交叉污染；称量、粉碎、制粒、干燥、总混、压片等易产尘的房间未设置前室，且功能间内无有效捕尘措施；V型混合机的清洁规程规定不具体，缺少可操作性；粉碎机、V型混合机、用于转移物料的上下料接口等清洁不彻底，均有白色粉末残留。（第197条）案例进入洁净区的缓冲间无气锁装置。制剂车间C级区的配液间与控制区的传递窗之间按照B级设置，相关部门未按规定对其进行环境监测第一百九十七条生产过程中应当尽可能采取措施，防止污染和交叉污染，如：143案例纯化设备管路维护用的填充液20%乙醇由注射用水配制而成，使用期限为1个月（配后不进行除菌过滤），该填充液中微生物污染量情况对纯化操作中产品污染控制可能产生的影响，未经评估。第一百九十八条应当定期检查防止污染和交叉污染的措施并评估其适用性和有效性。144案例最终灭菌软袋输液生产线C级背景下A级区未进行动态监测。灌装线未进行全过程在线悬浮粒子监测。例1某注射液生产过程中，未对B级无菌区域进行环境监测，操作人员表面微生物培养皿未及时进行微生物培养。非最终灭菌小容量注射剂车间洗、灌、封联动线隧道烘箱内高效过滤器两端压差只在开机时检查记录1次，生产过程中不再监控。例2第二百条应当进行中间控制和必要的环境监测，并予以记录。GMP145146应当进行中间控制和必要的环境监测，并予以记录。尤其对于无菌药品等高风险产品，必须对其生产管理区域进行动态粒子和微生物监测，以及时发现人为干预、偶发事件及任何系统的损坏情况。A级区为无菌药品生产的关键区域，其环境情况对产品质量具有很大影响，必领进行及时动态监测，并通过历史数据建立监测警戒限和纠偏限。企业未对A级区进行动态监测，无法评估无菌产品生产过程中关键区域的环境情况，存在由于环境失控给药品质量带来不利影响的风险。同时，综合考虑无菌注射剂产品属于高风险品种，其质量缺陷将会严重影响患者健康.因此，此缺陷应视为对药品GMP的较大偏离，属于主要缺陷。讨论与分析请批评指正GMP检查常见问题剖析上海市浦东新区市场监督管理局沈建华质量控制与质量保证2015年本市GMP认证缺陷分布图9/8/2024149质量控制与质量保证常见缺陷分析涉及2010版GMP第十章，该章共有61条。150案例某企业质量控制实验室未配备红外标准图谱,不保证原辅料鉴别的准确性。（主要）第二百二十条质量控制实验室应当配备药典、标准图谱等必要的工具书，以及标准品或对照品等相关的标准物质151案例直接接触药品的氮气未制定进厂检验操作规程；检验记录的修改不规范，例如个别容量瓶的校准记录无修改人员签名。例1对化验室仪器未制定维护、保养规程，无相关记录。例2第二百二十一条质量控制实验室的文件应当符合第八章的原则，并符合下列要求：（一）质量控制实验室应当至少有下列详细文件：（二）每批药品的检验记录应当包括中间产品、待包装产品和成品的质量检验记录，可追溯该批药品所有相关的质量检验情况；（三）宜采用便于趋势分析的方法保存某些数据（如检验数据、环境监测数据、制药用水的微生物监测数据）；（四）除与批记录相关的资料信息外，还应当保存其他原始资料或记录，以方便查阅。GMP152案例取样时使用的取样工具数量偏少，不能防止物料取样过程中的交叉污染，未记录每一取样包装的取样量；《原辅料取样SOP》中未规定工艺用水取样至分样后的存放时间及存放条件，水样的取样人员与检验人员为同一操作者。例1取样人员未经授权，未规定原辅料分样数量。例2第二百二十二条取样应当至少符合以下要求：（一）质量管理部门的人员有权进入生产区和仓储区进行取样及调查；（二）应当按照经批准的操作规程取样，操作规程应当详细规定：（三）取样方法应当科学、合理，以保证样品的代表性；（四）留样应当能够代表被取样批次的产品或物料，也可抽取其他样品来监控生产过程中最重要的环节（如生产的开始或结束）；（五）样品的容器应当贴有标签，注明样品名称、批号、取样日期、取自哪一包装容器、取样人等信息；（六）样品应当按照规定的贮存要求保存。GMP153案例

a）氢氧化钠标准溶液标化记录中基准物恒重仅有一次称量数据，未能体现恒重过程；

b）部分项目检验原始记录未记录试验现象；

c）成品检验原始记录缺少贮备液编号及储备液稀释处理的记录。第二百二十三条物料和不同生产阶段产品的检验应当至少符合以下要求：（一）、（二）、（三）、（四）、（五）、（六）、（七）、（八）、（九）154案例155

某企业地巴唑原料药供应商上于2011年6月7日获得药品补充申请批件（批件号：2011B00985），增加了有关物质的检测项，对特定杂质、其他单个杂质和总杂质进行了控制，但该企业未及时修订地巴唑原料药的检验标准操作规程，也未进行该项目的检验方法学确认，更未进行地巴唑原料药有关物质的检测。（第223条）案例156地巴唑片14份检验记录（130101-150406）中原辅料如地巴唑（11131003）、糊精（20131029）、蔗糖（140101）等的检验记录缺仪器型号、温度、样品处理过程、滴定液名称、浓度、天平的使用、取样单等信息，不能对仪器天平取样信息等数据可靠性进行追溯（第223条）案例OOS调查记录不能完全体现《OOS调查处理规程》（编号：***）的要求。某中间体OOS调查表（编号：***）未体现炽灼残渣、重金属检查两个不合格项目的调查情况。第二百二十四条质量控制实验室应当建立检验结果超标调查的操作规程。任何检验结果超标都必须按照操作规程进行完整的调查，并有相应的记录。157案例干粉培养基台账中未记录培养基批号；2011年5月13日从黑龙江省所购买的枯草芽孢杆菌无销毁记录。例1培养基与化学试剂存放在同一个库房内。由于空间有限，空气流动性不好，培养基易造成被污染；用于无菌检查的外购0.9%NaCl溶液未进行无菌确认。例2第二百二十六条试剂、试液、培养基和检定菌的管理应当至少符合以下要求：GMP158案例10-DAB供应商标识贮存条件为凉暗处，作为起始物料使用时企业规定贮存温度为-15℃，而该物料作为对照品使用时企业实际贮存温度为2-8℃。第二百二十七条标准品或对照品的管理应当至少符合以下要求159案例对某注射液所用辅料三氯叔丁醇因水分超过《中国药典》标准规定，进行风险评估放行后，即将该物料内控质量修订，使得“水分”项低于国家标准的措施欠合理。例1企业使用BectonDickinson公司生产的猪源性胰蛋白酶用于原液生产中细胞消化，但未评估该物料是否含有动物可能携带的病毒（如猪细小病毒等），以及其对甲型肝炎灭活疫苗〔Vero细胞〕安全性和质量可能产生的风险。例2第二百二十九条物料的放行应当至少符合以下要求：（一）物料的质量评价内容应当至少包括生产商的检验报告、物料包装完整性和密封性的检查情况和检验结果；（放行评定内容）（二）物料的质量评价应当有明确的结论，如批准放行、不合格或其他决定；（评价结论的内容）（三）物料应当由指定人员签名批准放行。GMP160案例质量受权人无原料药生产和质量管理实践经验，自2012年7月进入企业后，未接受过所负责放行产品的专业知识培训，不能正确履行对**原料药放行审核的职责，如：未对**中间产品的批生产记录进行放行前审核,且**原料药批生产记录中有多处物料投料配比、实际操作与工艺规程的要求不相符，放行审核流于形式。第二百三十条产品的放行应当至少符合以下要求：161案例某企业QC实验室未配备产品稳定性试验设备。稳定性考察样品存放在室温环境的样品柜内。第二百三十四条持续稳定性考察的时间应当涵盖药品有效期，考察方案应当至少包括以下内容：162案例163

某质量控制实验室搬迁后未对检验仪器设备进行变更控制。（第242条）

第二百四十一条应当建立操作规程，规定原辅料、包装材料、质量标准、检验方法、操作规程、厂房、设施、设备、仪器、生产工艺和计算机软件变更的申请、评估、审核、批准和实施。质量管理部门应当指定专人负责变更控制。第二百四十二条变更都应当评估其对产品质量的潜在影响。企业可以根据变更的性质、范围、对产品质量潜在影响的程度将变更分类（如主要、次要变更）。判断变更所需的验证、额外的检验以及稳定性考察应当有科学依据。案例《偏差调查处理规程》（编号：***）规定偏差分为产品偏差和非产品偏差，但未定义产品偏差和非产品偏差。第二百四十八条企业应当建立偏差处理的操作规程，规定偏差的报告、记录、调查、处理以及所采取的纠正措施，并有相应的记录。164案例某注射液生产过程中出现的尘埃粒子超标现象未进行调查；某注射液批生产记录（批号：AR121001）对灯检合格率超出限度标准情况未进行调查处理。第二百五十条任何偏离生产工艺、物料平衡限度、质量标准、检验方法、操作规程等的情况均应当有记录，并立即报告主管人员及质量管理部门，应当有清楚的说明，重大偏差应当由质量管理部门会同其他部门进行彻底调查，并有调查报告。偏差调查报告应当由质量管理部门的指定人员审核并签字。企业还应当采取预防措施有效防止类似偏差的再次发生。165案例对购进的灌封操作人员的独立包装已消毒一次性使用防护服拆包装放入1个无纺布口罩后重新封口，送到另一公司重新消毒（环氧乙烷熏蒸），未对该公司提供的消毒规程进行确认，未规定该项消毒操作后的有效期限，双方也未签订相关的质量协议。企业未对部分物料供应商进行现场审计。如维生素C原料药、用于灭菌后胶塞转运的无菌袋进行现场审计。第二百五十五条质量管理部门应当对所有生产用物料的供应商进行质量评估，会同有关部门对主要物料供应商（尤其是生产商）的质量体系进行现场质量审计，并对质量评估不符合要求的供应商行使否决权。主要物料的确定应当综合考虑企业所生产的药品质量风险、物料用量以及物料对药品质量的影响程度等因素。企业法定代表人、企业负责人及其他部门的人员不得干扰或妨碍质量管理部门对物料供应商独立作出质量评估。166案例167

某企业2014年收到地巴唑片不合格检验报告后，未将地巴唑原料药供应商（某公司）纳入2015年供应商现场审计计划。（第264条）第二百六十四条质量管理部门应当定期对物料供应商进行评估或现场质量审计，回顾分析物料质量检验结果、质量投诉和不合格处理记录。如物料出现质量问题或生产条件、工艺、质量标准和检验方法等可能影响质量的关键因素发生重大改变时，还应当尽快进行相关的现场质量审计。案例168《2014年度产品质量回顾分析报告》未涵盖成品持续稳定性考察数据、未记录对抽检不合格产品的召回。（第266条）

第二百六十六条应当按照操作规程，每年对所有生产的药品按品种进行产品质量回顾分析，以确认工艺稳定可靠，以及原辅料、成品现行质量标准的适用性，及时发现不良趋势，确定产品及工艺改进的方向。应当考虑以往回顾分析的历史数据，还应当对产品