数字疗法医疗器械研发应重点关注的五个方面

2/2数字疗法医疗器械研发应重点关注的五个方面

2023-05-0711:51近年来，数字医疗产业迅猛发展，数字疗法医疗器械逐渐进入人们的视野。国际数字疗法联盟最早提出数字疗法定义，即依靠高质量的软件，为患者提供基于循证医学证据的干预措施，实现预防、管理或治疗疾病及其症状的目的。韩国的数字疗法审查指导原则将数字疗法定义为一种能够为患者提供基于循证的预防、控制或治疗医疗残疾和/或疾病的独立软件。按照医疗器械定义，结合数字疗法产品属性和特性，数字疗法医疗器械定义应关注产品结构组成、预期用途、循证医学证据、参与者四方面。结构组成方面，数字疗法医疗器械形态是独立软件，可以联合药物和/或器械使用，独立软件可以起主要作用，也可以起辅助作用。预期用途方面，数字疗法医疗器械用于疾病的预防、治疗、缓解，治疗过程中可以包含评估和诊断。循证医学证据方面，应有科学权威、行业公认的诊疗指南或专家共识，对于国际指南和共识还应考虑人种和地域差异；对于无指南和共识作为循证医学证据的，可以考虑高级别杂志文献和研究性临床数据，也应考虑人种和地域差异。参与者方面，数字疗法医疗器械与传统医疗器械软件不同之处主要在于参与者，包括医生、患者、监护人、管理员等，且患者在整个治疗过程中深度参与。综合上述四方面因素，数字疗法医疗器械定义可归纳为：一种能够提供基于循证医学证据，实现疾病预防、控制或治疗目的的独立软件。

一、数字疗法医疗器械监管概况

随着业界对数字医疗认知程度的提高和相关技术的迭代发展，数字疗法医疗器械应用范围逐渐扩大，近年来，各个国家和地区加紧完善数字疗法医疗器械监管制度，越来越多的产品应用于临床。

美国：依据产品风险审批

美国食品药品管理局（FDA）在器械和放射健康中心设立数字健康卓越中心（DHCoE），以加强对数字医疗的监管，并发布了医疗器械数据系统、网络安全、远程数据采集、医疗器械附件、临床决策支持软件等指南。2019年1月，FDA宣布开展数字健康软件预认证试点项目；2022年9月，《软件预认证（预认证）试点计划：量身定制的产品生命周期总方法和主要发现》报告发布，软件预认证（预认证）试点计划完成。预认证从产品质量、用户安全、临床可靠性、网络安全责任和前瞻性文化五个方面进行考量。

FDA基本依据产品风险开展数字疗法医疗器械审批。风险低、安全性高的产品，可豁免510（K）认证，向FDA备案后即可上市销售，被视为第一类医疗器械。大部分数字疗法医疗器械属于中等风险，根据产品是否匹配类似已上市医疗器械进行实质性等同认证，需要申请510（K）认证（有可对比的上市产品）或者DeNovo认证（无可对比的上市产品），被视为第二类医疗器械。部分数字疗法医疗器械属于高风险，在获得510（K）或DeNovo认证后，还需获得上市前许可（PMA），才能上市销售，被视为第三类医疗器械。截至2022年底，FDA已批准36个数字疗法医疗器械上市，涉及认知行为疗法、疼痛缓解、自闭症治疗、内分泌系统疾病治疗等（详见图1）。

德国：实施数字健康应用快速审批

德国《数字医疗法案》授予德国医生为患者开出应用程序的许可。2020年5月27日，德国联邦药品和医疗器械管理局正式实施德国数字健康应用（以下简称DiGA）快速审批程序，并在德国医疗器械审批目录中为数字疗法开设了DiGA目录。德国要求，必须在3个月内评估所申请的DiGA，通过对有关产品质量陈述（如数据保护、互动性及用户体验）的审查，以及相应软件应用对医疗有益证据的评估，决定DiGA申请是否通过。截至2021年底，德国已有超过20个数字疗法产品获批上市。

中国：基本建立数字医疗监管体系

2015年以来，国家药监部门陆续印发《医疗器械软件注册技术审查指导原则》《医疗器械网络安全注册技术审查指导原则》《移动医疗器械注册技术审查指导原则》《医疗器械生产质量管理规范附录独立软件》《人工智能医疗器械注册审查指导原则》等文件，以及《人工智能医疗器械质量要求和评价第1部分：术语》《人工智能医疗器械质量要求和评价第2部分：数据集通用要求》等行业标准，我国数字医疗监管体系已基本建立。

根据国家药监局数据，截至2022年10月，我国共有34个数字疗法产品获批上市，集中于单病种领域。其中，视觉相关疾病产品占比47.1%，认知功能障碍治疗类产品占比35.3%（详见图2）。此外，随着我国对数字疗法医疗器械审批的提速，产品丰富度正在逐渐提高，乙肝传染阻断、心肺功能康复、创伤后应激障碍、糖尿病管理类产品不断涌现。

二、重点关注五方面风险

数字疗法医疗器械是数字化技术和医疗行为的深度结合，新技术难免会引入新风险，需重点关注以下五方面问题。

1、数据质量问题

数字疗法医疗器械存在与硬件、软件、服务和/或药品组件等适配情况，适配过程中会产生数据。硬件和软件包括但不限于医疗器械。其中，硬件除影像、生理参数采集等设备外，还包括智能手机、平板电脑、VR头盔、可穿戴设备、生物传感器、摄像头、麦克风等；软件包括医疗器械独立软件、软件组件和通用软件。软硬件形态的多样性导致所产生数据的多元异构。同时，数据质量还受硬件本身影响。以可穿戴设备为例，通常情况下，可穿戴设备具有体积小、元器件集成度高、功耗小、使用环境复杂等特点，会影响所采集数据的分辨率，而数据分辨率直接影响数据的解析和可用度；不同类型的传感器会产生不同格式的数据，影响数据获取和生成过程的准确性、可靠性和可重复性。

目前，尚缺少数字疗法医疗器械相关数据信息标准和规范，存在数据分辨率差、数据格式多元、采集不准确等问题，严重影响数据质量，也直接或间接影响数字疗法医疗器械的治疗、诊断和评估。

2、人因工程问题

与传统医疗器械相比，数字疗法医疗器械用户的参与度较高，产品设计需要优化目标人群的适用性、参与度和依从性，考虑用户核心需求、能力、使用环境和设备界面等。

人为因素会影响患者对产品的适用性。数字疗法医疗器械是为用户提供个性化治疗或干预方案的产品，要重点考虑用户实际情况，包括语言能力、健康知识水平、数字健康认知水平、文化背景、残障情况、特殊患者情况、患者年龄等。

产品用户界面和展示设计是数字疗法医疗器械设计中需要考虑的因素。包括使用效率，即完成治疗任务时产品的反应时间、完成时间、操作功能反馈等；易学性，即用户能否完成任务；易理解性，包括消息是否易辨识、用户输入方式便捷性等；接口协助，即借助用户接口、帮助功能或用户文档集提供的手段，用户应能够学习如何使用某一功能。

依从因素也是影响数字疗法医疗器械使用安全的重要因素。数字疗法需借助视频、音频、游戏等多媒体元素，用户对于这些多媒体元素存在心理疲劳度或心理使用期限，特别是游戏内容设计，需要避免导致用户上瘾或沉迷。此外，治疗训练时间要求也是需要考虑的因素。

强度配置对于数字疗法医疗器械非常重要。强度一般指训练、治疗、管理的量值，同一产品对于不同患者群体的适合度不一样，强度配置可主要考虑两点，一是可供患者使用的强度，二是患者使用的频次。这两点并不排斥，患者使用的强度实际上就是产品通过不同的参数配置实现不同的预期用途，在此环境下，数字疗法医疗器械的强度就是达到产品某种表现行为的特定配置参数。例如，患者通关训练游戏的速度是由产品算法中的一个函数决定的，根据使用环境或患者需要进行配置。此外，患者与产品的互动时间或与产品的暴露时间，也是定义强度的方法。

3、网络安全问题

数字疗法医疗器械的使用环境包括医疗机构内和医疗机构外，以医疗机构外的社交和家庭环境为主。复杂的环境使产品使用面临网络安全风险，主要包括患者隐私、传输安全和产品安全等。

为保护患者隐私，需关注数字疗法医疗器械适配软硬件采集患者数据过程中的数据类型、采集方式、数据保留时间，以及数据信息使用方式、授权使用人员等。

传输安全主要基于数据传输过程中的完整性和保密性，应重点关注数据采集、传输、存储的协议健壮性；传输过程中的数据形态，如数据格式、参数、内容、加密算法、访问控制模型等。

产品安全应从功能角度，考虑客户端安全、组件安全、敏感数据安全、内存安全等，重点关注隐私数据脱敏、日志审核追溯、节点鉴别、人员鉴别、恶意软件探测等。

4、产品设计变更问题

医疗器械产品的设计变更可能引入新风险，因此，产品变更是医疗器械监管重点关注的内容之一。数字疗法医疗器械产品设计变更形式多样，包括多媒体元素的修改和替换、相关医学诊疗内容变化、外部环境改变等。

含有多媒体内容的数字疗法医疗器械，随着用户的使用，会定期调整和修饰视频、音频、游戏等内容；当内容达到用户的心理使用期限时，还可能对内容进行替换。以循证医学为依据的数字疗法医疗器械，循证医学一般来源于医学诊疗指南或临床专家共识，当指南和共识发生变化时，会直接引起产品核心算法的改变。同时，数字疗法医疗器械大部分部署在手机或平板电脑上，移动终端的外部环境升级和变更是实时的，这些变更可能导致产品运行不稳定和不兼容，需要密切关注和控制相关风险。

5、设计开发中的对照问题

数字疗法医疗器械开发过程中的心理学范式应与游戏设计、视频制作、音频制作、图片制作建立关系，确保产品设计过程遵循严格的循证医学依据。比如，认知行为疗法是一种心理学范式，通过识别和改变负面思维和行为模式改善心理健康。数字疗法通过模拟真实生活场景和情景，帮助用户识别和改变不良认知和行为模式，产品设计开发过程中，需要设置游戏挑战和奖励机制，激发用户兴趣。建立用户反馈机制，可提升用户参与度和治疗效果。心理学范式与多媒体元素设计的对照关系是否科学准确，直接影响产品质量和临床疗效。

数字生物标志物是从数字健康技术中收集的一种特征或一组特征，可作为正常生物过程、致病过程或对暴露或干预（包括治疗干预）的反应指标。在数字疗法医疗器械领域，借助语音、体液、步态、表情、力触觉等数字生物标志物建立与疾病的关联关系，可用于疾病的诊断和评估。例如，参与者完成智能手机上的结构化点击练习，测量点击位置和点击之间的时间延迟，可用来识别神经系统疾病早期征兆；睡眠、行走、一般活动能力、平衡能力等，可能成为帕金森病、慢阻肺、多发性硬化症和股骨头骨折康复等疾病的数字生物标志物。数字生物标志物与疾病之间的模型和对应关系，是决定数字疗法医疗器械产品质量的关键。

数字疗法医疗器械是软件技术与循证医学深度融合的产物，