铂耐药巢癌的治疗进展

铂耐药卵巢癌的免疫治疗

概述

卵巢癌是常见的恶性肿瘤，估计2016年全美初诊患者达22280人，死亡14240人，位列女性肿瘤相关死因的第五。2012年全球初诊卵巢癌发病人数估计高达239000人。由于卵巢癌起病隐匿，早期无明显症状，诊断时多为晚期。虽然手术、化疗对卵巢癌有效，但超过70%患者缓解后将要复发，因此，卵巢癌患者很少能活过五年。Comparedwithothercancers,ovariancancerisrelativelyuncommon,withanestimated22,280newdiagnosesintheUnitedStatesin2016.Worldwide,239,000womenwerediagnosedwithovariancancerin2012.Nonetheless,ovariancanceristhefifthmostcommoncauseofcancer-relateddeathamongUSwomen,causinganestimated14,240deathsin2016.Becauseofthelackofspecificsymptoms,ovariancancerhasoftenreachedanadvancedstagebythetimeofdiagnosis.Despitesurgeryandchemotherapy,morethan70%ofwomenwithovariancancerthatgoesintoremissioneventuallyexperiencearelapse.Fewerthanhalfofsuchwomenlive5yearsafterdiagnosis.1.WHOInternationalAgencyforResearchonCancer:GLOBOCAN2012:Estimatedcancerincidence,mortality

andprevalenceworldwidein2012.2.NationalCancerInstitute:SEERstatfactsheets:Ovariancancer.

RecurrentOvarianCancer

根据对铂化疗的敏感性将复发性卵巢癌分为四个类型

RecurrentOvarianCancer

WhatisthePFI(Platinum-FreeInterval)?

(Intervalfromlastdateofplatinumdoseuntilprogression)

Platinum-FreeIntervalandSurvivalPFI可能是影响再次化疗疗效的重要独立因素

因此有学者提出通过非铂类药物治疗使无铂治疗间期延长（PFI）改善复发性卵巢癌再次用铂化疗的敏感性。

PFI6-12个月有效率22%

大于12-24个月31%

大于24个月59%

Gore,etal.延长PFI对复发性卵巢癌疗效的影响

TheMITO8phaseIIIinternationalmulticenterrandomizedstudytestingtheeffectonsurvivalofprolongingplatinum-freeinterval(PFI)inpatientswithovariancancer(OC)recurringbetween6and12monthsafterpreviousplatinum-basedchemotherapy入组标准：复发性卵巢癌（预计招募250人，由于入组慢，入组215人后停止招募）化疗小于2疗程铂类为基础的化疗（PBC）后6-12个月出现复发中位复发时间：8个月ECOG≤2周围神经组织病变评分≤2分AcollaborationofMITO,MANGO,AGO,BGOG,ENGOT,andGCIGPignataS,etal:JClinOncol34,2016TheMITO8phaseIIIinternationalmulticenterrandomizedstudytestingtheeffectonsurvivalofprolongingplatinum-freeinterval(PFI)inpatientswithovariancancer(OC)recurringbetween6and12monthsafterpreviousplatinum-basedchemotherapy延长PFI不能改善甚至恶化铂类敏感型复发性卵巢癌的预后AcollaborationofMITO,MANGO,AGO,BGOG,ENGOT,andGCIGPignataS,etal:JClinOncol34,2016

Resultsandconclusion铂耐药卵巢癌的治疗铂耐药卵巢癌的化疗Recommendedguidelinesfor

chemotherapyinrelapsePhaseIIITrialsofSingle

AgentChemotherapy曲奥舒凡坎磷酰胺Lurbinectedin(PM01183)isanovelsyntheticentity,structurallyrelated

totrabectedinPlatinumResistantLurbinectedin是一种从海洋中提炼出来的药物，与曲贝替定（trabectedin

）有相似的结构。它与DNA双螺旋结构上的小沟相结合，使肿瘤细胞在有丝分裂过程中畸变而最终凋亡，减少细胞的增值。铂耐药卵巢癌的靶向治疗铂类耐药复发卵巢癌抗血管生成治疗关键研究

（AURELIA研究）aEpithelialovarian，primaryperitoneal，orfallopiantubecancer;bOr10mg/kgq2w;c15mg/kgq3w，permittedonclearevidenceofprogressionEric,etal,JCO,2014;32(13):1302-8.铂类耐药OC患者a之前≤2个抗肿瘤治疗方案既往无肠梗阻或腹瘘，无临床或影像学证明的直肠乙状结肠粘连(n=361)直到PD或不可耐受的毒副反应直到PD或不可耐受的毒副反应研究者选择治疗方案（无BEV）可选择BEV单药治疗c

BEV15mg/kgq3wb

+化疗化疗R1:1分层因素：化疗方案选择既往抗血管生成治疗无铂治疗间隔（从上一个含铂治疗结束后算起直到PD的时间，<3vs3-6个月）化疗方案（由研究者选择）：紫杉醇80mg//m2（d1、8、15、22，q4w）拓扑替康4mg/m2（d1、8、15，q4w）

或1.25mg/m2（d1-5，q3w）PLD40mg/m2（d1，q4w）AURELIA：基线特征两组平衡aStratificationfactor.bFromlastplatinumtosubsequentPDEric,etal,JCO,2014;32(13):1302-8特征CT（n=182）n（%）BEV+CT（n=179）n（%）中位年龄，岁6162

（范围）（25‒84）（25‒80）肿瘤起源：卵巢157（86）167（93）浆液性/腺癌152（84）156（87）组织学分级19（5）10（6）2/3153（84）147（82）既往抗血管生成治疗a14（8）12（7）既往两个化疗方案78（43）72（40）无铂治疗间隔PFI<3个月a,b46（25）50（28）ECOGPS099（54）107（60）1/280（44）70（39）可测量病灶144（79）143（80）腹水54（30）59（34）AURELIA：显著改善PFSMediandurationoffollow-up:13.9months（CTarm）vs13.0months（BEV+CTarm）Eric,etal,JCO,2014;32(13):1302-8CT

（n=182）BEV+CT（n=179）中位PFS，月（95%CI）3.4（2.2‒3.7）6.7

（5.7‒7.9）HR（未调整）（95%CI）Log-rankp-value

（双侧，未调整）0.48（0.38‒0.60）p<0.001100806040200无进展生存（%）0 6 12 18 24 30时间（月）3.46.7与单纯化疗组相比，显著改善PFS3.3个月，降低复发风险52%延长无铂间期至6个月以上AURELIA：显著提高ORRaTwo-sidedchi-squaretestwithSchoutencorrectionEric,etal,JCO,2014;32(13):1302-8p=0.001ap<0.001ap<0.001a

n=350n=287n=297

RECISTand/orCARECIS:Responders/CA125AURELIA：OS有改善的趋势Eric,etal,JCO,2014;32(13):1302-8CT

（n=182）BEV+CT（n=179）中位OS，月（95%CI）13.3

（11.9-16.4）16.6

（13.7-19.0）HR（未调整）（95%CI）Log-rankp-value

（双侧，未调整）0.85（0.66-1.08）p=0.174时间(月)总生存(%)02550751000612182430364216.613.3AURELIA：没有新的安全顾虑≥3级特别关注的不良事件，n（%）CT

（n=181）BEV+CT

（n=179）高血压2（1.1）13（7.3）蛋白尿03（1.7）消化道穿孔03（1.7）瘘管/脓肿02（1.1）出血2（1.1）2（1.1）血栓栓塞事件动脉静脉8（4.4）08（4.4）9（5.0）4（2.2）5（2.8）伤口愈合并发症00白质脑病综合症RPLS01（0.6）充血性心力衰竭CHF1（0.6）1（0.6）心脏疾病（除外CHF）00Eric,etal,JCO,2014;32(13):1302-8AURELIA：总结AURELIA达到首要研究终点中位PFS显著改善3.3个月，延长无铂间期至6个月以上中位OS延长3.3个月，但未达到统计学差异安全性与既往研究相符，没有新的安全顾虑从未接受BEV治疗患者的OS劣于在化疗同时或之后接受BEV治疗患者基于AURELIA研究结果，FDA批准贝伐珠单抗用于卵巢癌铂类耐药复发治疗Eric,etal,JCO,2014;32(13):1302-8BamiasA,etal.2015ASCOAbstract5551铂耐药卵巢癌的免疫治疗

2017卵巢癌临床重要进展（2）Nivolumab

抑制免疫信号受体PD-1(程序性死亡因子-1)表达于T细胞表面，能结合PD-1的配体及调节抗肿瘤的免疫活性。Nivolumab是一种抗PD-1的抗体，能阻断PD-1的信号转导。研究者将Nivolumab用于铂类耐药的卵巢癌患者，并评估其安全性和抗肿瘤活性。Safetyandantitumoractivityofanti-PD-1antibody,nivolumab,inpatientswithplatinum-resistantovariancancer.HamanishiJ,MandaiM,IkedaT,etal:JClinOncol33:4015-4022,2015

该项Ⅱ期研究纳入20例铂类耐药的卵巢癌患者，其中Nivolumab1mg/kg静脉注射组和3mg/kg静脉注射组各10例患者。治疗时间始于从2011年10月21日开始，每2周给药一次，每个周期给药4次，共给药6个周期或直至出现疾病进展。该研究于2014年12月7日结束，共20例接受疗效评估。

研究的主要终点：最佳ORR(RECISTversion1.1).次要终点:安全性，不良事件。

结果显示：ORR（总缓解率）为15%，2例完全缓解（PR）（其中包括一名透明细胞患者），1例部分缓解(CR)，6例病情稳定（SD），疾病控制率（DCR）为45%。其中3mg/kg组2例患者获得持续完全缓解。研究终止时，中位无进展生存期为3.5个月(95%CI1.7~3.9个月)，中位总生存期为20个月(95%CI7个月至尚未达到)。8例(40%)患者发生3~4级治疗相关的不良反应事件，其中2例尤为严重。

Nivolumab联合其他免疫治疗复发性卵巢癌新的临床研究正在进行NCT02737787,NCT02335918,andNCT01928394Safetyandantitumoractivityofanti-PD-1antibody,nivolumab,inpatientswithplatinum-resistantovariancancer.

HamanishiJ,MandaiM,IkedaT,etal:JClinOncol33:4015-4022,2015Anti–PD-1Antibody

（Nivolumab）

forOvarianCancer患者的一般特征疗效不良事件AST增高、甲减、淋巴细胞减少、白蛋白减少、发热、ALT增高、斑丘疹、关节痛、心律失常、疲乏、贫血

铂耐药卵巢癌的治疗

——一种有希望的新药（IMGN853）

2017卵巢癌临床重要进展（3）PreliminarysingleagentactivityofIMGN853,afolate

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