慢性荨麻疹合理处理

慢性荨麻疹规范化处理

-2014版指南解读第三军医大学西南医院郝飞

.cn荨麻疹的表现形式

荨麻疹样风团≠荨麻疹慢性荨麻疹：诊治现象诊断简单、治疗一样、停药复发病因不明、筛查复杂、“断根”困难过敏主导、免疫紊乱、解释纷纭调节免疫、中西结合、治疗混乱临床关注的问题(困惑)病因学分析与干预临床诊断、分类与预后发病机制的复杂性与治疗的选择药物治疗的策略与思考中国荨麻疹诊疗指南（2014版）慢性荨麻疹：现状之一（病因学）病因涉及到自身免疫、感染、药物、食物、炎症等多个方面；

I型变态反应在慢性荨麻疹发病中的地位是十分有限的；病因复杂而模糊，单一因素很难解释慢性荨麻疹的发病。钟华，郝飞。中华皮肤科杂志，2007；40(10):652-54大样本多中心调查的证据

AllergyAsthmaProc29:439–446,2008;急性荨麻疹慢性荨麻疹食物特发性昆虫叮咬自身免疫病毒感染物理性接触冷球蛋白输血反应荨麻疹血管炎药物反应感染有明确原因的荨麻疹更像是急性荨麻疹或荨麻疹综合征变应原在慢性荨麻疹中的作用有限

---I型变态反应介导的临床特征多可以找到明确的病因（药物、食物等）通常有系统表现速发性表现形式多呈急性经过钟华，郝飞。中华皮肤科杂志，2007；40(10):652-54关注不是阳性率，而是关联性T细胞IgE/IgG变应原在慢性荨麻疹中的作用有限

---肥大细胞活化途径呈多元化Clinicalreviewinallergyandimmunology,2006;30:3-10病因学分析与检查的必要性变应原检查的局限性与必要性（急性为主）物理性荨麻疹的检查

-皮肤划痕症通常没有必要开展更多的检查

-寒冷性荨麻疹伴网状青斑、紫癜、雷诺现象需做冷球蛋白试验（症状性：丙型感染、传单、淋巴增生性疾病）慢性自发性荨麻疹：治疗抵抗情况下开展检查

-血常规：看HB、血小板、嗜酸细胞

-免疫筛查：血沉、Ig定量、蛋白电泳、ASO、RF（女性）、C4

-特殊检查：ASST、自身抗体、Hp（胃病情况下）、局灶性感染慢性荨麻疹：现状之二（发病机制）肥大细胞活化是荨麻疹发病中的中心环节；肥大细胞容易活化是荨麻疹发病的重要基础；肥大细胞活化后的事件是影响荨麻疹发生、发展、治疗反应和转归的重要因素；钟华，郝飞。中华皮肤科杂志，2007；40(10):652-54荨麻疹发病中肥大细胞起中心环节病因学研究和治疗肥大细胞被活化肥大细胞活化后事件荨麻疹发生、发展、治疗反应和转归（钟华，郝飞。中华皮肤科杂志，2006:9）慢性荨麻疹发病机制：

阈值学说风团形成自主神经系统,内分泌等激素变化,疲劳,应急,慢性感染或严重,等体质因素变应原

抗IgE,抗IgE受体,神经肽,补体(C5a,C1-INH,)等免疫因素活化肥大细胞

Threshold肥大细胞活化的条件花生四烯酸,锻炼,

物理刺激、假变应原等非免疫因素活化肥大细胞

肥大细胞活化Clinicalreviewinallergyandimmunology,2006;30:3-10钟华，郝飞。中华皮肤科杂志，2006:9荨麻疹活化的三个事件相互关联但又相互独立三个事件发生并非平行关系相同的刺激引起不同的事件发生不同的刺激引起相同的事件发生脂质介质炎症因子脱颗粒介质肥大细胞活化事件发生的异质性

决定临床表现形式的多样性表现以脱颗粒为主表现以脱颗粒+炎症因子表达肥大细胞激活后事件的作用degranulationcytokinesandchemokinesynthesisleucotriensandprostaglandinssynthesis早发相晚发相疾病的维持Clinicalreviewinallergyandimmunology,2006;30:3-10钟华，郝飞。中华皮肤科杂志，2006:9疾病的维持慢性荨麻疹：现状之三（诊断问题）慢性荨麻疹诊断的简单与细化的必要性慢性荨麻疹诊断的程序步骤1病因学诊断与分析

步骤2皮损的类型

步骤3临床分型诊断步骤4必要的鉴别诊断中国荨麻疹指南（2014版）。中华皮肤科杂志，2014；47

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规范慢性荨麻疹的诊断步骤1病因学诊断与分析步骤2皮损的类型步骤3临床分型诊断步骤4必要的鉴别诊断慢性荨麻疹病因学鉴定的阳性率Allergy2011;66:317–330.StudyCountrynIdentificationofunderlyingcauseSmalletal.(1982)Canada215In11%ofpatientsQuarantaetal.(1989)USA86In0%ofpatientsHumphreysandHunter(1997)UK331In17%ofpatientsGimenez-Arnauetal.(2004)Spain235In43%ofpatientsKulthananetal.(2007)Thailand407In17%ofpatientsFerrer(2009)Spain248In15%ofpatients病因学分析：病史采集的重要性

Obtainathoroughhistory病程（timeofonsetofdisease）;风团频率和持续时间（frequencyanddurationofwheals）;昼夜变化（diurnalvariation）;风团形状、大小和分布（shape,sizeanddistributionofwheals）;相关性血管性水肿（associatedangioedema）;自觉症状（associatedsubjectivesymptomsoflesion,e.g.itch,pain）;遗传过敏史（familyhistoryregardingurticaria,atopy）;

既往或目前过敏原、感染、内脏疾病或其他原因（previousorcurrentallergies,infections,internaldiseases,orotherpossiblecauses）;物理和锻炼诱发（inductionbyphysicalagentsorexercise;）药物（useofdrugs[nonsteroidalanti-inflammatorydrugs)食物（food）;吸烟（smokinghabits）;工种（typeofwork）;

嗜好（hobbies）;与周末、休假、旅游关系（occurrenceinrelationtoweekends,holidaysandforeigntravel）;

外科植入物（surgicalimplantations;）昆虫叮咬反应（reactionstoinsectstings）;与月经周期关系（relationshiptothemenstrualcycle）;应急（stress）;治疗反应（responsetotherapy）;生活质量评估（qualityofliferelatedtourticaria）；；荨麻疹的病因学（etiology）物理性（PhysicalUrticarias）药物（AdverseDrugReactions）食物（AdverseFoodReactions）吸入（Inhalants）感染和昆虫（InfectionsandInfestations）内脏疾病（InternalDiseases）恶性肿瘤（Malignancies）自身免疫（AutoimmuneUrticaria）（Drugs2004;64(22):2515-2536）价值：1.病史询问大于化验检查2.常规检查大于过敏原测定3.多因素分析大于单一因素

规范慢性荨麻疹的诊断步骤1病因学诊断与分析步骤2皮损的类型步骤3临床分型诊断步骤4必要的鉴别诊断荨麻疹临床表现风团风团+血管性水肿血管性水肿荨麻疹正确的定义（definition）由于皮肤、黏膜小血管扩张及渗透性增加出现的一种局限性水肿反应。临床表现大小不等的风团或伴血管性水肿；几乎所有类型的荨麻疹中都可以伴发血管性水肿。因此，荨麻疹可表现为风团、血管性水肿，或两者共存。风团（80-90%）风团+血管性水肿（10-20%）血管性水肿（1-2%）Allergy2009:64:1427–1443中国荨麻疹指南（2014版）.中华.皮肤科杂志；47

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514-516慢性自发性荨麻疹伴血管性水肿比例

（国外研究报道）Allergy2011;66:317–330.慢性荨麻疹合并血管性水肿

（中国，不同类型，n=535）ZhongH,SongZ,HaoFetal.ChronicurticariainChinesepopulation:ahospital-basedmulticenterepidemiologicalstudy.Allergy2014;69:359–364.慢性荨麻疹合并血管性水肿

（中国，不同性别，n=535）P<0.01ZhongH,SongZ,HaoFetal.ChronicurticariainChinesepopulation:ahospital-basedmulticenterepidemiologicalstudy.Allergy2014;69:359–364.风团+血管性水肿：临床意义合并血管性水肿患者病情较为严重合并血管性水肿的风团=荨麻疹合并血管性水肿的荨麻疹自然病程长2-10倍合并血管性水肿的荨麻疹治疗反应较差临床表现与病程的关系Rook‘stextbookofdermatology8thedition，p975风团血管性水肿风团+血管性水肿6~12月12~24月60~120月50%患者自然病程时间

规范慢性荨麻疹的诊断步骤1病因学诊断与分析步骤2皮损的类型步骤3临床分型诊断步骤4必要的鉴别诊断2014版中国指南荨麻疹分类中国荨麻疹指南（2014版）.中华皮肤科杂志，2014：47

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514-516.

临床分型正确的分型也是病因与诱因的分析过程；不同的临床类型治疗反应与预后是不一样的；有些临床类型可能混淆或忽视：

-瘙痒症与人工荨麻疹

-急性荨麻疹与发作性荨麻疹

-人工荨麻疹与压力性荨麻疹

-胆碱能性荨麻疹与运动诱导的荨麻疹不同类型荨麻疹可以合并存在（特别人工荨麻疹）病程大于6周是区分急性与慢性的金指标吗？寒冷性荨麻疹=冷接触性荨麻疹冷风、冷水等诱发非接触部位出现荨麻疹并非一定是寒冷性荨麻疹皮肤划痕症：如何界定？可有程度上差异可有时间上差异可出现检查的误差可受药物因素影响区别急性与慢性的早期病程（前6周）急性慢性病因多明确多不清楚起病方式急性起病缓慢起病皮损数量多稀疏皮损对称性多对称多不对称抗组胺药治疗反应较差反应较好病程自限性有无胃泌素运动食物食物依赖运动诱发严重过敏反应

释放介质

-组胺

-NSAI介质

-其它（LTD4，PAF等）体温严重过敏反应AdverseReactionstoFoodsCommittee.SEAIC

.AlergolInmunolClin1999;14:50-62

运动

减少腹部血流

肠缺血

紧密连接的功能降弱（降低肠道屏障功能）

小肠通透性运动诱发：胆碱能性&运动诱导性胆碱能性运动诱导性病因不明食物发病机制不明，神经体液？过敏症发病过程仅运动食物-运动皮损形态点片状，周围有白晕类似普通荨麻疹伴随症状出汗多、心慌等呼吸困难、休克等临床类型与病程的关系胆碱能性（）：34寒冷性（）：40皮肤化痕症（）：60肾上腺能（）：65延迟压力性（）：110病程（月）Silpa-archaetal.JEADV，2010影响病程的因素疾病的严重程度合并血管性水肿合并物理性荨麻疹特别是人工荨麻疹自体血清试验阳性Allergy2011;66:317–330.请问：慢性自发性荨麻疹&慢性自发性荨麻疹伴人工荨麻疹，哪个病程长？临床分型的修订特发性荨麻疹→自发性荨麻疹细化了各个类型的定义胆碱能性荨麻疹归类到非物理性荨麻疹删除国际上没有认可的两种荨麻疹-感染性荨麻疹-自身免疫性荨麻疹中国荨麻疹指南（2014版）.中华皮肤科杂志，2014：47

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514-516.不属于荨麻疹范畴家族性寒冷性荨麻疹症状性寒冷性荨麻疹荨麻疹性血管炎运动诱导性荨麻疹=过敏症荨麻疹性药疹表现为系统性接触性皮炎的荨麻疹遗传性血管性水肿

规范慢性荨麻疹的诊断步骤1病因学诊断与分析步骤2皮损的类型步骤3临床分型诊断步骤4必要的鉴别诊断荨麻疹样风团≠荨麻疹区别以风团表现的非荨麻疹类疾病皮肤相关的荨麻疹样皮损疾病系统性疾病伴随的风团样皮损某些罕见的皮肤综合征荨麻疹或其他疾病引发的风团比较JAmAcadDermatol2010;62:541-55.荨麻疹荨麻疹样皮损仅风团不典型风团水肿性红斑浸润性红斑暂时性（<24-36hr）持续性（>24-36hr）不对称性对称性恢复不留痕迹可以伴色素沉着等单一皮损为主多形性损害可伴血管性水肿不伴血管性水肿对风团样损害需鉴别诊断的线索

（个人体会）风团+其他皮损风团持续时间太长风团伴有发热风团对称分布风团浸润感明显皮损广泛且病程迁延顽固对抗组胺药治疗反应很差风团+关节疼痛+发热+Ig升高反复发作风团样损害5年+IgM显著升高：骨髓异常增生综合征发疹性药疹

（Exanthematousdrugeruptions）色素性荨麻疹

（urticariapigmentosa）大疱性类天疱疮

（Bullouspemphigoid）妊娠瘙痒性荨麻疹丘疹斑块

（Pruriticurticarialpapulesandplaquesofpregnancy）中国皮肤性病图鉴系统性疾病-荨麻疹性血管炎荨麻疹与荨麻疹性血管炎皮损持续时间（>24hr）皮损恢复后色素沉着自觉症状（灼痛>瘙痒）抗组胺药治疗抵抗病理检查（白细胞碎裂性血管炎>血管周围炎）病理上典型的白细胞碎裂性血管炎成人Still病发热；皮疹（一过性红斑或风团样皮损）；关节疼痛；白细胞升高慢性荨麻疹：现状之四（治疗策略）病因治疗的价值是有限的荨麻疹究竟是可以“治愈”或“自愈”？

事实上：自愈是存在的治愈是困难的控制症状并以抗组胺药作为重要的基本治疗是现实的方法Allergy2011;66:317–330.慢性荨麻疹的规范治疗抗组胺药治疗的策略抗组胺药治疗反应差的处理非抗组胺药治疗的价值中华医学会皮肤性病学分会.中华皮肤科杂志

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514-516.

规范慢性荨麻疹的治疗抗组胺治疗的策略抗组胺药治疗反应差的处理非抗组胺药治疗的价值中华医学会皮肤性病学分会.中华皮肤科杂志

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514-516.慢性荨麻疹抗组胺药使用的策略安全有效方便规则郝飞，钟华。中华皮肤科杂志，2010；1:2-5中国荨麻疹指南（2014）.中华皮肤科杂志

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514-516.减少副作用控制症状提高依从性提高QoL抗组胺药治疗荨麻疹

选择的误区选择第一代或常规与第二代合并作为一线治疗；不加选择或区别第二代抗组胺药差别；合并不同结构的第二代抗组胺药；治疗有效后即停止治疗，疗程太短；发作时用药，无症状停药，再发作再用药模式；治疗有效病例随便更换药物常规合并H2受体拮抗剂荨麻疹临床用药习惯

第二代抗组胺药第一代抗组胺药+

雷公藤制剂++

糖皮质激素

免疫抑制剂+疗效不良反应系统药物治疗控制症状策略NonsedatingH1-antihistamine(nsAH)nsAHupdosing(upto4x)AddLeukotrieneantagonistorchangensAHAddCiclosporinA,H2-antihistamine,Dapsone,Omalizumabifsymptomspersistafter2weeks

ifsymptomspersistafter1-4weeks

Exacerbation:SystemicSteroid(for3–7days)Exacerbation:SystemicSteroid(for3–7days)Allergy2009:64:1427–1443抗组胺药物的经典学说－

受体的选择性NEnglJMed351;21november18,2004为何不选择第一代作为一线药物？为什么反对第一代药物作为一线用药？

第一代抗组胺药有明显的抗胆碱能作用，对中枢神经系统（CNS）有镇静作用，其作用超过12h，而止痒作用仅仅维持4-6h；有镇静作用的抗组胺药，与酒精和许多药物发生相互作用，如止痛药、安眠药、镇静药等，单胺氧化酶抑制剂也能延长和增强这些药物的抗胆碱作用；第一代抗组胺药会干扰快动眼（REM）睡眠，妨害学习和行为能力。Allergy2009:64:1427–1443第二代抗组胺药物之间的差别代谢不同：-依赖肝脏（咪唑斯汀、非索拉定、氯雷他定等）-依赖肾脏（西替利嗪、左西替利嗪、奥洛他定等）-不依赖肝肾（依巴斯汀、地氯雷他定等）镇静效应不同：-强且常见：西替利嗪、左西替利嗪、咪唑斯汀等-中度少见：氯雷他定、依巴斯汀等-弱且少见：非索非拉定抗组胺受体效应不同西替利嗪>依巴斯汀>氯雷他定>非索非拉定抗炎特性不同咪唑斯汀--抗5-脂氧合酶等奥洛他定--拮抗NGF、P物质、PAF等规则：有效后评价维持治疗的重要性抗组胺药治疗后临床症状改善，但荨麻疹的病理生理并没有完全停止，可以在一定的时间内低水平维持；维持低水平的炎症过程的因素包括：病因的持续存在、炎症的循环（白三烯、前列腺素等）、组胺受体的活化状态的维持等；抗组胺药物作为反向激动剂,H1抗组胺药甚至可在组胺缺如时实施抑制作用郝飞，钟华。中华皮肤科杂志，2010；1:2-5慢性荨麻疹发病机制：

阈值学说风团形成自主神经系统,内分泌等激素变化,疲劳,应急,慢性感染或严重,等体质因素变应原

抗IgE,抗IgE受体,神经肽,补体(C5a,C1-INH,)等免疫因素活化肥大细胞

Threshold肥大细胞活化的条件花生四烯酸,锻炼,

物理刺激、假变应原等非免疫因素活化肥大细胞

肥大细胞活化抗组胺治疗疗程依赖于病程

-影响病程的因素疾病的严重程度合并血管性水肿合并物理性荨麻疹特别是人工荨麻疹自体血清试验阳性Allergy2011;66:317–330.慢性荨麻疹抗组胺药物使用的疗程

（英国指南）不同的类型疗程不一样；普通特发性荨麻疹疗程不低于3个月；物理性荨麻疹3~6个月；人工荨麻疹和ASST阳性不少于6个月ClinicalandExperimentalAllergy,37,631–650中国指南：1～3个月抗组胺药物的研发历史回顾特非那定StaubBovet

抗胆碱作用 镇静作用 抗组胺作用扑尔敏阿司咪唑西替利嗪氯雷他定19961937194219791988地氯雷他定依巴斯汀非索非那定2001抗炎作用左西替利嗪(迪敏)酮替芬

芬苯扎胺氮卓斯汀左西替利嗪研究开发历程

布可利嗪

盐酸羟嗪

西替利嗪

左西替利嗪

1951 1954 19872001

第一代

第二代新一代为什么要从西替利嗪发展到左旋西替利嗪？左旋西替利嗪与H1受体的亲和力是西替利嗪的2倍；与西替利嗪相比，其与受体的结合更持久稳定亲和力和结合力

左旋西替利嗪与西替利嗪的比较左旋西替利嗪的药代动力学高而快速的吸收血浆达峰时间为0.5至1小时靶器官(鼻，皮肤)Vd=0.4l/kg口服吸收完全生物利用度接近100%尿排泄(85%)肝静脉和腔静脉肝门静脉肝脏交换:与CYP450没有相互作用最小的代谢率:

86%肾肾没有潜在的药物间的相互作用大动脉药代动力学与药效学的比较差异迪敏地氯雷他定非索非那定西替利嗪吸收(tmax;hrs)0.8±0.53.01.0-3.01.0±0.5血浆半衰期(hrs)7±1.52714.46.5-10分布(Vd;l/kg)0.33495.8±0.70.56蛋白结合率(%)96-60-7093排泄尿/粪便(%)85/1341/4712/8060/0起效时间(hrs)0.531-20.7持效时间(hrs)>24≥2424≥24AdaptedfromSimonsFER.AmJMed2002;113(9A):38S–46S.AdaptedfromMolimardMetal.FundamClinPharmacol2004(18):399–411.左西替利嗪与西替利嗪治疗慢性特发性荨麻疹多中心双盲对照临床研究

第三军医大学西南医院郝飞、尹锐、孙仁山、邓军重庆医科大学第一附属医院李惠、陈家秀第三军医大学大坪医院鲁元刚、伍津津郝飞，等。《中华皮肤科杂志>,2004;37(6)320-322.病例入组及完成情况

两组在年龄、体重、病程长短、治疗前症状积分和过去服药情况等均有可比性。

结果

组别入选例数

完成例数

失访

左旋西替利嗪组66642西替利嗪组66660总计1321302郝飞，等。《中华皮肤科杂志>,2004;37(6)320-322.

治疗总体疗效治疗后（d）左西替利嗪组（n=64）（%）西替利嗪组（n=66）（%）PU显效良效有效显效良效有效7

36(56.25)11(17.19)47(73.44)34(51.52)17(25.76)51(77.27)-0.251

0.80214

44(68.75)9(14.06)53(82.81)42(63.64)12(18.18)54(81.82)-0.428

0.669

28

49(76.56)8(12.50)57(89.06)44(66.67)10(15.15)54(81.82)

-1.291

0.197结果郝飞，等。《中华皮肤科杂志>,2004;37(6)320-322.口服液剂型的优势

口服液没有片剂在体内的崩解过程,而且口服液在体内的分散程度优于片剂,所以口服液通常较片剂吸收快,血药浓度达峰时间短，起效更快。颗粒大小：混悬剂＞500nm溶液剂＜1nm儿童中抗组胺药说明书年龄的限制大于12岁

-地氯雷他定

-咪唑斯汀

-依巴斯汀

-依匹斯汀大于6岁

-非索非拉定大于2岁

-氯雷他定

-左西替利嗪大于6个月

-西替利嗪问题：成人为什么要服用口服液？

结果显示其口服液的血药浓度达峰时间比片剂减少了约30%采用高效液相色谱法比较：

口服单剂量5mg盐酸左西替利嗪片和口服液的起效时间起效快于左西替利嗪片剂

规范慢性荨麻疹的治疗抗组胺治疗的策略抗组胺药治疗反应差的处理非抗组胺药治疗的价值中华医学会皮肤性病学分会.中华皮肤科杂志

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514-516.CU患者对抗组胺药治疗反应的事实常规剂量即有效（responderstothecurrentlyapproveddosagesofH1-antihistamines）（50~60%）；增加剂量即有效（nonrespondertothecurrentlyapproveddosagesbutresponderstohigherdosesofH1-antihistamines

）（10~20%）；任何剂量均无效（nonrespondertoH1antihistamineswhateverdosageisapplied）（20~40%）。MaurerM，etal.Allergy2011;66:317–330.预测抗组胺药无反应性

-症状学角度风团的分布：对称性＞不对称性风团的形状：环状＞不规则性风团持续的时间：大于4小时＞1小时以内风团合并血管性水肿：风团+血管性水肿＞风团风团伴随瘙痒程度：轻度灼痛＞剧烈瘙痒预测抗组胺药无反应性

-可诱导性可诱导性荨麻疹治疗要难于自发性荨麻疹特殊类型荨麻疹治疗抵抗

1.延迟压力性荨麻疹

2.日光性荨麻疹

3.胆碱能性荨麻疹

4.寒冷性荨麻疹无反应性的慢性荨麻疹常见少见罕见普通荨麻疹（CIU）特殊类型荨麻疹荨麻疹综合征Clinicalreviewinallergyandimmunology,2006;30:3-10钟华，郝飞。中华皮肤科杂志，2006:9无反应的机制：不能全面阻断荨麻疹的病理生理一种抗组胺药治疗无效时？原因：不能全面阻断荨麻疹的病理生理策略：临床上常采用的

＋第一代抗组胺药＋第二代抗组胺药＋抗炎症制剂（雷公藤、甘草酸苷）＋皮质激素能否从抗组胺药本身应用方式着手?抗组胺药物的抗炎学说NEngJMed351;21november18,2004为什么具有额外的抗过敏活性?临床益处的表现—更好抗炎、抗过敏活性常规剂量加量+相似结构加量+相似结构抗组胺效应抗炎效应为什么增加抗组胺药物的剂量会起到更好的效果?联合用药3x24x1020406080100*****瘙痒降低率(%)nsAHAns