【抗病毒药物的合成与应用探究（论文）7100字】

目录抗病毒药物的合成与应用研究摘要近年来,病毒肆意在我国蔓延,根据有关报告,由于传染性疾病和细菌传播迅速,发病率较高,已经逐渐成为主要传染病之首,对于人类身体健康也造成了巨大的威胁。上世纪90年代以来，随着社会时代的发展和进步，人们的生活水平和生活质量逐步提高,物质文明的生活日益丰厚,对抗病毒药物的研究越来越多,抗病毒药物的研究与使用在现代社会中占据相当大的部分比例。然而,目前研制的抗病毒药物仍然存在毒副作用大、存在耐药性、对药物的临床认识不足等问题。由于存在以上问题，目前仍有大部分的抗病毒药物停留在实验室研究阶段。因此，对于抗病毒药物的治疗效果等方面人类还需要进行进一步的研究，研制出毒副作用小、治疗效果好、抗耐药性的抗病毒药物仍是我们努力的方向。本文从抗病毒药物的分类、合成及应用三方面介绍了抗病毒药物的相关问题。关键词：传染病、抗病毒药物、副作用目录TOC\o"1-2"\h\z\u第一章：抗病毒药物的概述 11.1抗病毒药物的简介 11.2抗病毒药物的分类 1第二章：抗病毒药物的合成 32.1广谱抗病毒药代表药物的合成 32.2抗HIV药代表药物的合成 52.3抗疱疹病毒药代表药物的合成 52.4抗流感病毒药代表药物的合成 62.5抗肝炎病毒药代表药物的合成 7第三章：抗病毒药物的应用 103.1广谱抗病毒药物的应用 103.2抗HIV药的应用 103.3抗疱疹病毒药的应用 113.4抗流感病毒药应用 113.5抗肝炎病毒药的应用 123.6总结 12参考文献 13第一章：抗病毒药物的概述1.1抗病毒药物的简介抗病毒药物是一种专门用来治疗病毒感染的药物。病毒没有细胞结构，它是引起人类和动植物严重疾病的重要病原体之一。病毒能引起多种人类疾病，如：AIDS、SARS、各种病毒性肝炎等。抗病毒药物的临床应用十分广泛，因此，对此类药物的研究是非常重要的。1963年，第一个抗病毒药物--碘苷被批准应用，而后大概有90种抗病毒药物用于9种人类病毒性感染的临床治疗[1]。广谱抗病毒药物有利巴韦林、干扰素等药物；抗HIV药包括拉替拉韦等药物。抗疱疹病毒药有阿昔洛韦等药物；抗流感病毒药包括奥司他韦等药物[3]；抗肝炎病毒药分为抗乙肝病毒药物和抗丙肝病毒药，其中，抗乙肝病毒药物有干扰素等药物；第一代直接作用于抗丙肝病毒药有博赛匹韦、特拉匹韦，第二代直接作用于丙肝病毒的药物有索非布韦、哈瓦尼。利巴韦林是广谱抗病毒药物的代表，用于治疗呼吸道合胞性肺炎和支气管炎，也可治疗急性甲型肝炎、急性乙型肝炎；抗HIV药的代表药物齐多夫定是治疗获得性免疫缺陷综合征(AIDS)首选药物；阿昔洛韦是治疗单纯疱疹病毒（HSV）的首选药物；抗流感病毒药奥司他韦用于治疗流行性感冒；抗肝炎病毒药的代表药物索非布韦可与利巴韦林联合共同治疗基因2型和3型慢性肝炎成人患者[2]。近年来，病毒肆意蔓延于我们的生活中，特别是2020年新冠病毒传播之后，为了抵抗病毒的侵袭，我们也在加快抗病毒药物的研究，因此抗病毒药物的发展较快，研究抗病毒试剂的药物也有很多种，然而，这些药物仍存在临床效果不足等问题，因此，为了解决抗病毒药物仍然存在的问题，我们仍需做出长期的努力。1.2抗病毒药物的分类抗病毒药物存在多种分类方式，可以根据主要用途不同、临床用药的不同、抗病毒作用特点的不同、抗病毒药物结构的不同、抗病毒谱以及作用的部位不同进行分类。本文将根据抗病毒药物的主要用途的不同来分类展开介绍，分别是广谱抗病毒、抗HIV、抗疱疹病毒、抗流感病毒、抗肝炎病毒药物；除了本文使用的分类方式，仍有多种分类方式，例如：目前临床使用的抗病毒药，根据药物的功能可分5-取代2-脱氧尿苷类似物等13类根据抗病毒谱分为为抗RNA病毒的药物吗啉胍、地丹诺辛、奈韦拉平、德拉维丁、施多宁等3类；根据抗病毒药物的结构分为(1)核苷类药物：嘌呤核苷类、嘧啶核苷类、非典型核苷类(2)三环胺类：金刚烷胺、金刚乙胺等(3)焦磷酸类：膦甲酸钠等(4)神经氨酸酶抑制剂：扎那米伟、奥赛米韦、GS4701等(5)蛋白酶抑制剂沙喹那韦、利托那韦等(6)其他结构抗病毒药物甘草甜素等6类；除了以上分类方式，还可以按照临床用药物不同对抗病毒药进行分类，可分为抑制病毒复制的抗病毒药、阻断病毒传播的消毒药等六类；若根据药物的作用部位进行分类可分为影响病毒核酸复制、抑制病毒复制、影响核糖体转录3类药物；另外，抗病毒作用特点也是不同的，使用这种分类方式，可分为抗逆转录酶病毒药物、抗巨细胞病毒药物等6类[4]。1.3小结随着现代社会的进步与发展，出现了越来越多方便人们生活的新兴事物，与之同时出现的还有不利于人类的各种事物，比如病毒，2020年的新型冠状病毒便是一种不同于以往的、对人类伤害性极强的病毒。因此，人类也加快了各式各类抗病毒药物的研究，抗病毒药物的发展加快，解决了人类很大的健康问题。但同时，这些药物不可避免的有一些副作用，比如耐药性差、毒副作用大等。因此，对各式各类抗病毒药物进行综述研究，是进一步发展、解决问题的关键一步。抗病毒药物有多种多样的分类方式,，比如可以根据主要用途不同、临床用药的不同、抗病毒作用特点的不同、抗病毒药物结构的不同等多种分类方式进行分类。为更好的对抗病毒药物的进行阐述，以下将根据抗病毒药物的用途不同来分类研究各种药物的合成及应用。第二章：抗病毒药物的合成2.1广谱抗病毒药代表药物的合成广谱抗病毒药物可抑制机体繁殖多种病毒，其包括生物制剂、嘌呤或嘧啶核苷类似物等。本文主要介绍广谱抗病毒药物的代表药物利巴韦林的合成。利巴韦林是抗非逆转录病毒药物，合成利巴韦林的方法有多种，以下介绍通过发酵法、酶促法、化学法合成利巴韦林。2.1.1发酵法发酵法的操作方法相比之下较为简单，从核糖或D-葡萄糖制备目标产物出发。该方法是在D-葡萄糖，肌苷，5´-腺苷或D-核糖的培养基中，加入1,2,4-三氮唑-3-羧酰胺和生物菌种，该方法的优点是其三废易于处理，相比之下能耗比较小。室温下，利巴韦林的制取可通过直接或混合菌发酵法培养2～8d制得，但使用此方法进行利巴韦林的制取，转化率仅在40%～60%。合成工艺图1[5]：图1发酵法合成利巴韦林发酵法的不足之处包括培养过程中容易产生杂菌、收率低、成本高、不易精制分离等。利用生物发酵法合成利巴韦林的优点是：操作工艺相对简单、能耗小等。生物发酵法虽具有以上优点，但仍然存在一些不足，需要进行长期发展。2.1.2酶促法使用酶促法合成利巴韦林，需要在在某种微生物的嘌呤核苷磷酸酯酶的作用下，以肌苷，鸟苷，腺苷或TCA为原料进行合成，该方法合成巴韦林的转化率在54.1%～95%。以鸟苷为例，其反应式见图2[6]。图2酶促法合成利巴韦林相比于前面提到的发酵法，酶促法解决了发酵法收率较低，不易分离精制等缺点。这里提到的酶促法，需要在较高温度下发生反应，前提条件是微生物不发生增殖，此种方法几乎没有杂菌的污染。虽然酶促法相比于发酵法有了更多的优势，但目前在工业上的使用仍然受限，产率仍是不足，因此，此类方法仍然具有很大的发展空间。2.1.3化学法利巴韦林的合成方法有很多种，目前，无论是国内还是国外，应用最多的是化学法。目前存在多种化学合成方式。这些合成利巴韦林的化学法主要步骤是基本一致的，即：酰化、缩合与氨解。以化学法中的卤代糖法为例：维特科夫斯基等人[7]以乙腈为溶剂，以四乙酰核糖溴化物为原料与1,2,4-三氮唑-3-羧酸甲酯在25℃下反应三天，将产物经柱层析分离，得到利巴韦林缩合物的收率为51%，将缩合物氨解后制得目标产物利巴韦林的总收率为47.4%。其反应式见图3。图3化学法合成利巴韦林2.2抗HIV药代表药物的合成齐多夫定，属与核苷类逆转录酶抑制剂，也是我们常见的一种抗病毒药物。齐多夫定的疗效确切，是著名的“鸡尾酒”疗法的组成内容。目前，以胸苷为原料来合成齐多夫定的方法有3种。第1种方法为：胸苷进行5’-OH保护后，在3’-OH上导入适当的脱离基，在强碱作用下2’、3’位脱水化，在叠氮离子作用下3’位叠氮化后，水解去保护制得ATZ。[8]图4齐多夫定的合成方法1第2种方法是：5’-OH先进行保护得5’-保护基－胸苷，再与偶氮二甲酸二乙酯或偶氮二甲酸二异丙酯反应，直接生成5’-保护基-2’3’-脱水-胸苷，再经叠氮化开环得5’-保护基-3’-叠氮基-胸苷，最后脱保护得ATZ。[9]图5齐多夫定的合成方法2第3种方法是胸苷的5’-OH和三苯基氯甲烷作为反应物进行一系列的6步反应，最终在酸性环境中进行脱保护，得到产物齐多夫定。该合成齐多夫定的反应方程式如图6所示：[10]图6齐多夫定的合成方法32.3抗疱疹病毒药代表药物的合成本文主要介绍抗疱疹病毒药物的代表药物阿昔洛韦。该药物属于鸟嘌呤类似物。目前阿昔洛韦的合成方法较多，从起始物料不同可分为三大类[11]，分别为以5-氨基咪唑-4甲酰胺作为起始物料的合成路线、以鸟嘌呤及其衍生物作为起始物料的合成路线和以其他嘌呤衍生物作为起始物料的合成路线。其中以鸟嘌呤为起始物料的合成路线原料易得、工艺条件相对较好、收率较高，适合于工业化生产。其合成路线如下[12]：图7阿昔洛韦的合成方法该合成工艺的原料为鸟嘌呤，使用的其他试剂有乙酐、乙酸、乙酸锌、甲苯磺酸、甲苯和N，N’－二乙酰鸟嘌呤等。使用的操作方法有减压蒸馏、干燥、过滤、回流等一系列操作合成阿昔洛韦。需要注意的是在将乙酐与原料混合之后，过量的乙酐需要通过减压除去。2.4抗流感病毒药代表药物的合成抗流感病毒药的代表药物奥司他韦可以莽草酸为原料合成，该药物上市于瑞典，由罗氏公司独家生产。[34]该合成路线主要经历了缩酮保护、戊酮进行缩酮转化、环氧化、叠氮化钠开环等反应过程，如图所示[15]：图8奥司他韦的合成方法1以上合成方法的优点是利用了天然的手性源，因此，通过该路线合成的产物光学纯度好。但在合成产品过程中两次使用了有危险性的化学试剂，因此不利于大规模的工业生产[16]。为解决方法1中无法进行大规模的工业生产的问题，可以使用叔丁胺来代替叠氮化钠，创造出一条其他的合成奥司他韦的路线，此路线不需要使用叠氮化钠，总收率也得到提高，合成路线如图9所示：图9奥司他韦的合成方法22.5抗肝炎病毒药代表药物的合成2.5.1抗乙肝病毒药拉米夫定的合成抗乙肝病毒的代表药物拉米夫定的合成方法有多种，可以使用新型N糖基化衍生化试剂合成，此方法的效率和立体选择性较高。[17]还可以利用脂肪酶催化不对称诱导合成核心结构1,3-氧硫杂环戊烷-5-酮衍生物；此法将不对称合成拉米夫定的方法进行了改进。游金宗等[18]研究制备了双-(三氯甲基)碳酸酯，该化合物的制备使抗乙肝病毒药物拉米夫定的合成变得绿色、安全、无污染。2.5.2抗丙肝病毒药索非布韦的合成本文介绍抗丙肝病毒的代表药物索非布韦的合成方式。许学农等人研究出了工艺简洁的合成索非布韦的路线。以L-丙氨酸异丙酯盐酸盐、4-硝基苯二氯化磷及苯酚为原料，制得混合物，拆分后得到单一构型化合物[19]，该化合物与原料(2'R)-2'-脱氧-2'-氟-2'-甲基尿苷在叔丁基氯化镁作用下反应，制得索非布韦[20]。使用以上路线合成索菲布而的原料容易获得，其合成路线如下图所示：图10索菲布尔的合成方法2.6小结抗病毒药物有多种多样，各类抗病毒药的代表药物的合成方式也有多种。广谱抗病毒药物的代表药物利巴韦林可以通过3种方法进行合成。3种方法之中，对于化学法的研究做多。抗HIV药的代表药物齐多夫定若以胸苷为原料合成，亦有3种方法。抗疱疹病毒药的代表药物阿昔洛韦的合成根据起始物料不同可分为3大类。抗流感病毒药的代表药物奥司他韦可以莽草酸为原料，文中合成方法2更适合大规模生产。抗乙肝病毒药物的代表药物拉米夫定的不对称合成方法经过多次改进后，其合成过程更为安全、绿色。抗丙肝病毒药物索非布韦的合成过程简介清晰、原料易得。第三章：抗病毒药物的应用3.1广谱抗病毒药物的应用广谱抗病毒药物对多种病毒有效，临床上使用最多的广谱抗病毒药物是利巴韦林和干扰素。此类药物可抑制病毒生长繁殖，主要有嘌呤或嘧啶核苷类似物和生物制剂类药物[21]。以下介绍广谱抗病毒药物的两种代表药物，分别是上文提到的利巴韦林及干扰素。其中利巴韦林有多种剂型，多用于治疗病毒性肺炎、支气管炎。另一种药物干扰素多用于病毒性感染，需要注意的是，干扰素需要注射使用或是外用，口服无效。以下将分别详细介绍两种药物的作用机理。利巴韦林：一种由人工合成的鸟苷类衍生物。目前利巴韦林剂型有注射剂、气雾剂、滴眼剂、胶囊、片剂等。其口服生物利用度为50%用药后1～15小时血浓度达高峰，生物半衰期为24h。对多种RNA、DNA病毒有效。亦能够对抗腺病毒、疱疹病毒和呼吸道合胞病毒。临床上，利巴韦林是最常用的抗病毒药物，其价格便宜，生产工艺成熟，对生活中常见的流行性感冒以及腹泻都有用。该药物能治疗急性甲型、丙型肝炎，多用于治疗病毒性肺炎和支气管炎。此外，对于小儿常见的传染性疾病手足口病、水痘、儿童流行性腮腺炎有用。在非典流行时期，利巴韦林也曾用于对抗SARS病毒。干扰素是当机体收到病毒或其他病原微生物感染后，产生的抗病毒的糖蛋白物质。能够作用于病毒感染的每个阶段。临床上多用于急性病毒感染性疾病，如：慢性活动性肝炎、CMV性感染等，除此之外，干扰素在肿瘤治疗上也被普遍应用。值得注意的是，干扰素与利巴韦林合用对于肝炎的治疗效果极佳，二者在肝炎治疗上有协同作用。图11广谱抗病毒药物利巴韦林3.2抗HIV药的应用抗HIV药主要通过抑制反转录酶或HIV蛋白酶发挥作用。研究表明，核酸水平上抑制病毒复制的有效性要比翻译水平上抑制病毒复制高[22]。本文介绍抗HIV药齐多夫定、司他夫定的应用。齐多夫定（ATZ），是治疗AIDS的首选药，属脱氧胸苷衍生物。可抗HIV-1、HIV-2。可降低艾滋病患者的发病率。单独使用易产生耐药性，为解决此问题，临床上常与拉米夫定或羟基苷合用、疗效得到增强。但齐多夫定与司他夫定互相拮抗，因此二者不能合用[23]。扎西他滨：该药物是脱氧胞苷衍生物，常与多种抗HIV感染药物合用以抗HIV-1。司他夫定：该药物的生物利用度相比之下较高，是脱氧胸苷衍生物，抗HIV-1、HIV-2。有希望改变当前抗HIV病毒的状态。临床上，对ATZ耐受性差或使用ATZ治疗无效的患者可选择使用司他夫定。但齐多夫定能减少司他夫定的磷酸化，二者不能合用。图11抗HIV药齐多夫定（左）、司他夫定（右）3.3抗疱疹病毒药的应用疱疹病毒分单纯疱疹病毒（HSV）、水痘-带状疱疹病毒（VZV）两种[24]。HSV分为I型HSV和II型HSV。以下分别介绍抗疱疹病毒药的代表药物阿昔洛韦、伐昔洛韦的应用[25]。阿昔洛韦：嘌呤核苷类衍生物，由人工合成。治疗HSV的首选药物。局部应用治疗单纯疱疹、带状疱疹等，在作用机理上属于DNA多聚酶抑制剂类抗病毒药物，可以广泛分布于呼吸道、肌肉、肝、脾、肠道等各黏膜和组织液中。阿昔洛韦对单纯性疱疹病毒的选择性最强，对单纯病毒性脑炎、单纯疱疹角膜炎、小儿手足口病和小儿疱疹性口腔炎等均有显著疗效，对新生儿单纯疱疹病毒感染也有治疗作用，降低对皮肤和神经发育的损害。SaidD．Abuhasna、DdvidW．Limberlin等发现阿昔洛韦还可用于治疗新生儿单纯性疱疹爆发性肝炎。伐昔洛韦：阿昔洛韦二异戊酰胺酯。是上述药物的前体药物。口服后，迅速转化为阿昔洛韦，血药浓度达口服阿昔洛韦后的5倍[26]。抗疱疹病毒的作用效果要比阿昔洛韦强很多。临床上用于治疗原发性、复发性、频发性生殖器疱疹等。由于上述两种药物在本质上是相同的，因此不良反应相同，都是胃肠道不适及头晕目眩等症状。需要注意的是，若有患者对更昔洛韦过敏，那么也有可能会对伐昔洛韦过敏。图12阿昔洛韦（左）、伐昔洛韦（右）3.4抗流感病毒药的应用抗流感病毒药有奥司他韦、扎那米韦等。本文主要介绍抗流感病毒药物的代表药物奥司他韦和扎那米韦的应用。流感是由流感病毒引起的。有三种，分别是甲型、乙型、丙型流感。其中甲型是最为普遍的，最为广泛的一种流行方式。而乙型是比较少见的，一般是小范围流行。丙型流感多见于小儿，有散发的特点[26]。研究表明，二者对流感病毒具有强抑制作用。对治疗禽流感病毒有效。扎那米韦是注射使用的。奥司他韦是口服的药物。相比之下，奥司他韦易携带与保存，更受市场的欢迎。是我国和世界卫生组织防止禽流感病毒的战略储备药物。奥司他韦及扎那米韦的结构式见下图。图13抗流感病毒药奥司他韦（左）、扎那米韦（右）3.5抗肝炎病毒药的应用病毒性肝炎是世界性常见病。我国主要流行乙