wbz阿片类药物在癌痛患者中

镇痛(zhèntònɡ)药物在癌痛患者中

临床合理应用

(2015版）共五十三页选择恰当的镇痛药处方恰当的药物剂量选择恰当的给药途径积极的药物剂量滴定预防持续性疼痛(téngtòng)和治疗爆发痛预防和处理药物不良反应癌痛药物合理应用(yìngyòng)原则共五十三页药物(yàowù)选择

非甾体类药物弱阿片类药物

强阿片类药物癌痛患者镇痛(zhèntònɡ)药物的选择共五十三页弱阿片类药物(yàowù)

非阿片类药物(yàowù)±辅助药物(yàowù)强阿片类药物轻度中度重度疼痛消失1口服给药2按时3按阶梯4个体化5注意具体细节共五十三页二阶梯(jiētī)药物使用的争议无确凿证据显示弱阿片类药物的有效性EisenbergE,BerkeyC,CarrDB,MostellerF,ChalmersC.Efficacyandsafetyofnonsteroidalantinflammatorydrugsforcancerpain:ameta-analysis.JClinOncol1994;12:2756–2765.AgencyforHealthcareResearchandQuality.EvidenceReport/TechnologyAssessment:Number352001.第二阶梯药物疗效仅持续30-40天，患者将因镇痛(zhèntònɡ)不佳而转换为第三阶梯药物VentafriddaV,TamburiniM,CaraceniA,DeConnoF,NaldiF.AvalidationstudyoftheWHOmethodforcancerpainrelief.Cancer1987;59:850–856.弱阿片类药物存在“天花板效应”共五十三页国际疼痛研究(yánjiū)协会(IASP)发表在

PAIN上的临床更新MarinangeliF,etal.JPainSymptomManage2004;27:409-416.该对WHO三阶梯止痛原则(yuánzé)进行修改了？共五十三页2012年欧洲姑息治疗(zhìliáo)学会(EAPC)

阿片类药物癌痛治疗指南LancetOncol2012;13:e58–68NEWFebruary2012低剂量第三(dìsān)阶梯药物(如吗啡或羟考酮)可作为第一/二阶梯的替代药物共五十三页2012年欧洲肿瘤医学会(ESMO)癌痛治疗指南推荐(tuījiàn)意见RipamontiCI,etal.AnnalsofOncology.2012;23(Suppl7):vii139-vii154.轻至中度癌痛管理低剂量的强阿片药物或联合非阿片类镇痛药应被考虑作为弱阿片药物的替代药物NEWOctober2012共五十三页LancetOncol.2012;13:e58-68.

特点和建议可待因仅为2阶梯阿片类药物：单独或与对乙酰氨基酚联合使用；不推荐日剂量≥360mg曲马多仅为2阶梯阿片类药物：单独或与对乙酰氨基酚联合使用；不推荐日剂量≥400mg氢可酮仅为2阶梯阿片类药物：某些国家用于替代可待因羟考酮低剂量(eg，≤20mg/d)单独或与对乙酰氨基酚联合使用时为2阶梯阿片类药物吗啡低剂量(e

g，≤30mg/d)使用时为2阶梯阿片类药物氢吗啡酮低剂量(e

g，≤4mg/d)使用时为2阶梯阿片类药物*最初定义(dìngyì)为弱阿片类药物WHO-2阶梯(jiētī)阿片类药物*用于未使用过阿片类药物的中度癌痛患者目前的欧洲共识共五十三页轻度疼痛(téngtòng)可用阿片类药物治疗NCCNGuideline2013v.1共五十三页MarinangeliF.etal.JPainSympt.ManVol27No5May2004-更好更有效地缓解疼痛-需要(xūyào)的治疗改变更少

-当起始治疗改变时，疼痛缓解更好

-治疗满意度更高

-生活质量或身体状况无明显改变强阿片类药物治疗(zhìliáo)vs.WHO阶梯治疗共五十三页MarinangeliF,etal.JPainSymptomManage2004;27:409-416.使用(shǐyòng)强阿片类药物治疗晚期癌痛：一项随机试验强阿片类药物(yàowù)治疗vs.WHO阶梯治疗共五十三页

早期控制(kòngzhì)癌痛，患者的生活质量得到改善早期强阿片类药物镇痛治疗，患者疼痛(téngtòng)控制更佳，平均VAS评分降低2.61分MarinangeliF,etal.JPainSymptomManage.2004;27(5):409-1636100例轻中度癌痛患者，分为常规WHO阶段治疗组和立刻服用强效阿片类药物治疗组，比较两组患者的满意度等治疗情况共五十三页MarinangeliF,etal.JPainSymptomManage2004;27:409-416.100例轻中度癌痛患者，分为常规(chángguī)WHO阶段治疗组和立刻服用强效阿片类药物治疗组，比较两组患者的满意度等治疗情况p=0.001满意的治疗无治疗改变WHO阶段治疗组n=48强效镇痛组n=44累计治疗周数百分比(%)p=0.04140608010080.585.648.959.3强效阿片类药物治疗患者(huànzhě)满意度更高，更少治疗更换共五十三页疼痛(téngtòng)强度总体(zǒngtǐ)状况VAS评分WHO阶梯治疗组强效阿片类药物治疗组之前一周随后的一周MarinangeliF,etal.JPainSymptomManage2004;27:409-416.强效阿片类药物治疗镇痛效果及患者总体状况更佳6420WHO阶梯治疗组强效阿片类药物治疗组*#*#**与之前一周相比，p=0.0001；#与WHO阶梯治疗组相比，p=0.0001共五十三页NCCN指南：合理选择(xuǎnzé)阿片类药物最佳镇痛药的选择取决于1.疼痛强度2.现行的镇痛治疗3.伴随疾病常用阿片类药物

阿片类药物转换： 镇痛和副作用之间更好的平衡

不推荐用于癌痛的药物若副作用明显，可更换为等效剂量的其他阿片类药物口服和肠外途径给药之间转换时，必须考虑相对效能，以免造成过量或剂量不足

吗啡羟考酮氢吗啡酮芬太尼丙氧氨酚哌替啶混合激动-拮抗剂(地佐辛)部分激动剂安慰剂共五十三页三种强阿片类药物(yàowù)的比较奥施康定美施康定芬太尼透皮贴起效时间1小时之内2－3小时8－12小时剂

型口服片剂口服片剂贴剂剂量滴定滴定方便使用中剂量调整方便起效慢不易滴定结合受体μ，kμμ副作用恶心／呕吐／便秘较低，呼吸抑制轻恶心／呕吐／便秘呼吸抑制轻恶心／呕吐／便秘

有呼吸抑制适应症中到重度疼痛重度癌痛中到重度疼痛指南推荐NCCN一线首选重度癌痛金标准阿片药物耐受的患者阿片药物耐受病人：根据FDA的定义指连续一周或一周以上时间使用口服吗啡(mafēi)60mg/日或口服羟考酮30mg/日以上剂量的病人；NCCN建议贴剂为二线选择。共五十三页奥施康定®镇痛(zhèntònɡ)持续时间长93.58%的癌性疼痛患者接受奥施康定®治疗后，镇痛持续时间达12小时>98.00%的患者镇痛时间(shíjiān)达10小时以上奥施康定®在合适剂量下，每天使用2次即可使患者24小时无痛奥施康定®片2006-2007PMS癌痛组统计报告.共五十三页奥施康定®起效快HongmingPan,etal.ClinDrugInvest2007;27(4):259-67.91.7%患者(huànzhě)服用奥施康定片后60分钟内起效前瞻性、开放式、多中心临床研究：216例中重度癌痛患者；服用(fúyònɡ)剂量为10-320mg；89%的患者日服用量为10-30mg起效时间30.132.928.78.30153045<30min30-45min45-60min>60min患者比例%91.7%共五十三页羟考酮较其他强阿片(āpiàn)更少发生恶心和便秘羟考酮治疗癌痛，恶心和便秘(biànmì)发生显著少于其他强阿片类药物(吗啡、芬太尼等)副作用ORP值眩晕1.040.90恶心0.520.009呕吐0.610.12困倦1.190.62瘙痒1.130.82便秘0.550.01厌食0.700.67排尿困难1.450.55对Cochranelibrary，Pubmed，Embase和CBM进行检索，最后纳入7项随机、对照试验的613位中重度疼痛癌症患者，进行荟萃分析WangYM,etal.ExpTherMed.2012;4(2):249-254.共五十三页慢性(mànxìng)疼痛长期服用羟考酮安全性良好随机、双盲、安慰剂对照研究：羟考酮缓释片长期(chángqī)治疗106例中重度慢性疼痛患者不良反应评估结果SmifotdH,etal.ArchInternMed.2000;16(27):853-60.

四种典型不良反应便秘、嗜睡、恶心、瘙痒均随治疗时间延长而显著减少(p<0.001)平均持续时间比恶心7550250瘙痒便秘嗜睡755025001224364860720122436486072周28共五十三页口服(kǒufú)羟考酮被NCCN、EAPC指南及卫生部癌痛诊疗规范推荐作为中重度癌痛的一线药物之一羟考酮缓释片治疗(zhìliáo)癌痛的优势

奥施康定®中文说明书,2011.

2.NCCNclinicalpracticeguidelinesinoncology:adultcancerpain,2013.Availableat:/professionals/physician_gls/f_guidelines.asp#supportive3.CaraceniA,etal.LancetOncol.2012;13(2):e58-68.

4.WangYM,etal.ExpTherMed.2012;4(2):249-254.共五十三页进一步明确了对乙酰氨基酚日剂量上限仅适用于正常肝功能的患者根据FDA的更新，对乙酰氨基酚的最大日剂量上限为3g/天

(之前为4克)考虑(kǎolǜ)到存在肝脏毒性，为了避免对乙酰氨基酚过量，应慎用对乙酰氨基酚，或不使用阿片类药物-对乙酰氨基酚复方制剂对乙酰氨基酚的使用(shǐyòng)在指南中受到限制NCCN2013版指南推荐NCCNclinicalpracticeguidelinesinoncology:adultcancerpain,2013.Availableat:/professionals/physician_gls/f_guidelines.asp#supportive共五十三页对乙酰氨基酚处方(chǔfāng)PAIN-K由于肝脏毒性，对于(duìyú)长期服用对乙酰氨基酚的患者，日剂量上限为3g/天或更低剂量2014版修改2013版修改FDA常规评估最大剂量并考虑慢性疼痛日最大剂量为3g/天或更低剂量共五十三页对乙酰氨基酚处方(chǔfāng)PAIN-K2014版修改(xiūgǎi)NSAIDs使用需谨慎，特别是长期使用。很多肿瘤患者可能处于肾脏、消化道(上消化道手术、放疗)、心脏毒性的高风险。2013版修改NSAIDs使用需谨慎，特别是处于肾脏、消化道(上消化道手术、放疗)、心脏毒性的高风险患者共五十三页20

对影响芬太尼透皮贴剂吸收的因素，在2012版NCCN癌痛指南：“发热或局部热疗(如烤灯、电热毯等)可加速芬太尼透皮贴剂的吸收，是使用芬太尼透皮贴剂的禁忌”基础上，新增”extreme

exertion”：“极度(jídù)用力或极端的挤压？”的使用禁忌芬太尼透皮贴剂特别(tèbié)注意事项共五十三页常用剂型选择

口服(kǒufú)剂型：吗啡即释、缓释剂型注射剂型：吗啡、芬太尼、杜冷丁等皮肤剂型：芬太尼；丁丙诺啡透皮贴等肛塞剂型：非甾体类抗炎药；吗啡或羟考酮缓释片

共五十三页剂量选择

初始剂量爆发痛解救(jiějiù)量不同剂型转换量共五十三页癌痛治疗(zhìliáo)中的普遍问题

当患者需要时，医生常不能使用大剂量吗啡治疗癌痛*

—在慢性癌痛的治疗中，由于医生的“阿片恐惧症”而拒绝开具大剂量吗啡，致使众多的癌症患者在疾病进程(jìnchéng)中仍然伴有疼痛。***许德凤,中国肿瘤,2001;10(7):393-395**MichaelaBercovitch.cancer.1999;86:871-877共五十三页20年全球(quánqiú)吗啡的变化趋势共五十三页中国(zhōnɡɡuó)医用吗啡消耗量的发展数据(shùjù)来源：SFDA共五十三页中国医用吗啡人均(rénjūn)消耗量不足括号(kuòhào)数值内为人口占全球百分比共五十三页中国阿片处方量不足与癌痛治疗观念(guānniàn)落后与重视度不足有关中国羟考酮等阿片类药物处方量与发达国家(fādáɡuójiā)相去甚远，主要与以下因素有关医务人员对癌痛治疗重视不够、对镇痛药物及辅助止痛用药知识不足（部分)病人、家属及社会缺乏癌痛治疗知识，对阿片类药物的“成瘾性”过度担心（宣传）王雅杰.药学服务与研究.2009;9(2):81-83.共五十三页癌痛阿片类药物治疗(zhìliáo)时机—早期干预疼痛是一个延续(yánxù)的过程，急性疼痛可以发展为慢性疼痛疼痛控制不足引起中枢敏化，易发展为难治性疼痛癌痛治疗需要早期干预共五十三页早期阿片类药物(yàowù)干预的益处共五十三页早期(zǎoqī)干预的益处降低疼痛相关躯体和心理负担

-厌食

-失眠-认知能力下降

-丧失行为能力

-疲劳

-生活质量下降

-社会交往减少

-心理困扰

-有关存在的苦恼

-应对(yìngduì)和调整能力受影响中枢敏化风险降低ChernyN.Painassessmentandcancerpainsyndromes(2010).OxfordTextbookofPalliativeMedicine,4thEdition,10.1.2,599Gordon-WilliamsRM,DickensonAH.Pathophysiologyofpainincancerandotherterminalillnesses(2010).OxfordTextbookofPalliativeMedicine,4thEdition,10.1.1,588共五十三页癌痛早期(zǎoqī)干预改善生活质量(zhìliàng)更多获益提高治疗满意度症状控制降低医疗费用延长生存期共五十三页JenniferS.Temel,etal.NEnglJMed2010;363:733-42.“癌痛早期干预(gānyù)”研究2010年新英格兰杂志(zázhì)发表文章：研究对象：麻省总院151名初诊晚期非小细胞肺癌患者研究方法：1:1随机分为标准肿瘤治疗组和早期姑息治疗+标准肿瘤治疗组主要研究终点：12周生活质量，包括3个指标：

-肺癌治疗评价指数(FACT-L)

-肺癌量表(LCS) -实验结局指数(TOI)：生活状态、功能状况和附加家庭关注度、社会支持度共五十三页p=0.03p=0.009FACT-L评分TOI评分治疗12周时的患者得分LCS评分p=0.04早期姑息治疗显著改善晚期非小细胞(xìbāo)肺癌患者生活质量标准肿瘤(zhǒngliú)治疗组n=47早期姑息治疗组n=60JenniferS.Temel,etal.NEnglJMed2010;363:733-42.共五十三页早期(zǎoqī)姑息治疗显著改善癌症患者的心境治疗12周，早期姑息治疗组出现抑郁症状的患者(huànzhě)比例更低p=0.01010203040患者情绪症状(%)p=0.04抑郁重度抑郁16384172530焦虑p=0.66标准肿瘤治疗组n=47早期姑息治疗组n=60JenniferS.Temel,etal.NEnglJMed2010;363:733-42.共五十三页早期姑息(gūxī)治疗显著延长患者生存期早期姑息(疼痛)治疗(zhìliáo)联合标准抗肿瘤治疗(zhìliáo)，患者中位生存期长达11.6个月患者生存比例(%)(月)11.68.9p=0.02标准肿瘤治疗组n=74早期姑息治疗组n=77100806040200010203040JenniferS.Temel,etal.NEnglJMed2010;363:733-42.共五十三页其他“癌痛早期(zǎoqī)干预”研究针对转移癌患者(huànzhě)早期姑息治疗的整群随机试验

研究结论对于转移性肿瘤患者，早期姑息治疗干预可以改善治疗满意度，继而改善患者生活质量和症状控制Cluster-randomizedtrialofearlypalliativecareforpatientswithmetastaticcancer1EffectofearlypalliativecareonhealthcarecostsinpatientswithmetastaticNSCLC2转移性非小细胞肺癌患者早期姑息治疗医疗费用研究

研究结论早期姑息治疗转移性非小细胞肺癌患者，不仅可提高患者治疗效果，亦可降低医疗费用和成本，节约医疗资源1.JClinOncol30,2012(suppl;abstr9003).2.JClinOncol30,2012(suppl;abstr6004).共五十三页阿片类药物(yàowù)可能发生的不良反应

常见(chánɡjiàn)副作用：恶心、呕吐；嗜睡、镇静；便秘偶见副作用：运动和认知受损、瘙痒、谵妄

罕见副作用：呼吸抑制

共五十三页不良反应的治疗(zhìliáo)原则在给予阿片类药物的同时即需给与预防性处理便秘其他不良反应会随着时间逐渐减轻而耐受进行多系统评估，积极预防并治疗不良反应如果不良反应持续存在，可考虑(kǎolǜ)阿片类药物更替

要认识到癌痛与肿瘤并存，不良反应可能来自其他治疗或癌症本身共五十三页便秘(biànmì)—需高度重视

便秘是阿片类药物最常见且最不能耐受的不良反应，发生率约为90%或以上

需要注意的是，绝大部分患者往往会因长期用药而使便秘的情况从

无到有、逐渐加重。因此(yīncǐ)，预防和治疗便秘不良反应始终是阿片类

药物止痛治疗期间不容忽视的问题

便秘是阿片类药物最顽固的不良反应，对于使用阿片类药物的患者

建议医生在处方止痛药的早期就运用缓泻剂预防便秘

成文武等，中国医学论坛报.2012-07-26B02共五十三页足够饮水，多食容易消化的含纤维素的食物，适当活动缓泻剂：适当使用番泻叶、麻仁丸等缓泻剂根据(gēnjù)症状调节饮食结构，调整缓泻剂用药剂量，养成有规律排便的习惯如果患者3天未排便，应给予更积极的治疗或去相关医院就诊

便秘(biànmì)的预防措施成文武等，中国医学论坛报.2012-07-26B02共五十三页评估便秘原因及程度合理增加泻药的剂量重度便秘可选择其中1种强效泻药(容积性泻药)：氯化镁30-60mlqd；比沙可啶2-3片qd；乳果糖30-60mlqd；山梨醇30mlbid，连用3次，必要(bìyào)时可重复用药中医中药，必要时灌肠考虑使用胃肠动力药，如甲氧氯普胺10-20mgpoqid必要时减少阿片类药剂量，联合应用其他止痛药，或者更换给药途径

便秘的治疗(zhìliáo)措施成文武等，中国医学论坛报.2012-07-26B02共五十三页阿片类镇痛药的不良反应：呼吸(hūxī)抑制呼吸抑制是阿片类药物(yàowù)最严重的不良反应，也是阿片类药物(yàowù)的一个最令人担心、包括医护人员也对此存在恐惧事实上，对于疼痛患者而言，疼痛本身是阿片的天然拮抗剂，也是阿片抑制呼吸不良反应的天然拮抗剂若患者既往无明显心肺功能异常，呼吸抑制是很罕见于疼痛患者的如果合理地逐渐