滋养细胞肿瘤的治疗进展

滋养细胞肿瘤的治疗进展第四军医大学西京医院妇产科辛晓燕葡萄胎侵蚀性葡萄胎绒毛膜癌胎盘部位滋养细胞肿瘤滋养细胞肿瘤又称滋养细胞疾病，是指胚胎的滋养细胞发生恶变而形成的肿瘤，简称GTT。包括：组织来源源于受精卵发育至囊胚期细胞分化形成的滋养层，属胚外层细胞，而其它肿瘤多来自胚外，中和内胚层。细胞成分具有男性成分，属半异体细胞，在体内生长具有同种异体移植的性能。免疫源性异体细胞进入应具有较强抗源性，但滋养细胞不受母体排斥。1滋养细胞肿瘤别于其他肿瘤的特点2临床特点生长极快，具有较强的亲血管性生物特性，早期可发生血行转移，病情进展快。病程清楚几平均继发于妊娠后，发病时间可追朔。病理特点镜下见大量的细胞分裂相，肿瘤细胞增殖周期短。产生激素特异而敏感的标记物—hCG化疗敏感为妇科肿瘤中对化疗最敏感者

饮食中胡萝卜素及动物脂肪的缺乏1妊妇年龄过大2葡萄胎妊娠史3自然流产史4葡萄胎发病的影响因素：葡萄胎组织的清除：一经确诊，应及时清除。对<12周的子宫应尽量一次清除干净。01黄素化囊肿的处理：02预防性化疗：03葡萄胎妊娠的处理：04大多数葡萄胎可经清宫治愈，但仍有部分病例可发展为侵蚀性葡萄胎。完全性葡萄胎恶变率约为10%-20%。存在某些高危因素时，恶变率将明显增加，可达40%-56%。①年龄：>40岁37%>50岁56%②血HCG>106IU/L③杂合子葡萄胎或非整倍体葡萄胎④子宫体积明显大于停经月份⑤黄体化囊肿（>6cm）⑥病理以小葡萄为主，滋养细胞增生活跃⑦重复性葡萄胎葡萄胎恶变及恶变高危因素：5%55%30%10%预防性化疗病死率3%-10%主张对有恶变倾向及高危者化疗葡萄胎恶变率为5%-25%不将预防性化疗作为常规预防性化疗对葡萄胎患者是否进行预防性化疗仍有不同的观点。有恶变高1危因素的患者预防性化疗是必要的。KimDS(1986)随机研究结果表明，对有高危因素的患者进行预2防性化疗，恶变率从47%降至14%。Berkowitz的资料（1987）认为对高危因素的患者予以预防性化3疗，恶变率从39.8%降至11%。4预防性化疗及方案的选择问题5一般采用单一药物化疗一个疗程即可：15-FU28mg/kgD1-D88h2KSM500ug/dD1-D52h3MTX1.0-1.5mg/dD1,3,5,7IM4CF0.1-0.15g.kgD2,4,6,8IM5药物选择血/尿HCG持续阳性化疗至HCG转阴葡萄胎排出>2个月，HCG（+），应按侵葡处理葡萄胎清宫多主张清宫1项即可多次清宫可造成宫内膜基底层损伤缺损，破坏子宫免疫防御机制葡萄胎组织易穿透基底膜屏障进入血循环

清宫后血HCG检测超声检查：CDFIPD盆腔动脉造影术：葡萄胎恶变的早期诊断：生物测定（定性）放免测定（定量）酶标及荧光法免疫测定（未定性）HCG测定正常妇女与绝经妇女hCG变化

类别例数HCG（IU/L）β-HCG（IU/L）正常月经妇女212<50(99.5%)<15(99.5%)正常绝经妇女100<50(81.0%)<15(86.0%)正常产后，流产后及葡萄胎后hCG转阴

类别HCG转阴的时间正常产后1-3W流产后1-3W左右（宫外孕1-5W）葡萄胎治疗后3-12W左右根据血管位置，形态，数目等指标的异常显影对病变进行定位，测量，鉴别良恶性具有重要价值动脉造影（AC）子宫动脉扩张直径>2.5mm血管增多，紊乱动静脉瘘肿瘤着色区（造影剂呈团样潴留）多血管中心出现无血管区卵巢动静脉扩张恶性滋养细胞肿瘤AC表现0102用于诊断、治疗、随访I型：游散型子宫肌层未见明显局灶性病变肌层疏松，回声血流增加明显血管扩张型：血窦型子宫肌层内不均质包块，含囊，条状无回声区，区内被血流充填型：水泡型子宫肌层内局灶/蜂窝状无回声区区内无血流着色，但周边血流丰富型：实质型子宫骨层内境界清晰/回不均匀实性光团，无液性暗区，肿块内血流稀少，但周边血流丰富彩色多普勒超声技术恶性滋养细胞肿瘤的治疗

一、恶性滋养细胞肿瘤的临床分期及预后评分标准宋鸿钊教授提出的滋养细胞肿瘤临床分期

期别定义I病变局限于子宫Ⅱ病变超出子宫但局限于生殖器官

Ⅱa转移至宫旁组织或附件

Ⅱb转移至阴道Ⅲ病变转移至肺伴或不伴有生殖道转移

Ⅲa转移瘤直径小于3厘米或片状阴阴影不超过一侧肺之半

Ⅲb肺转移灶超过上述范围Ⅳ病变转移至脑肝肠肾等其他器官妊娠滋养细胞肿瘤FIGO临床分期期别定义I病变局限于子宫Ia无高危因素Ib一个高危因素Ic两个高危因素

Ⅱ病变超出子宫但局限于生殖器官（宫旁、阴道）

Ⅱa无高危因素

Ⅱb一个高危因素

Ⅱc两个高危因素

Ⅲ病变转移至肺伴或不伴有生殖道转移

Ⅲa无高危因素

Ⅲb一个高危因素

Ⅲc两个高危因素

Ⅳ病变转移至脑肝肠肾等其他器官

Ⅳa无高危因素

Ⅳb一个高危因素

Ⅳc两个高危因素*高危因素1HCG>105miu/ml2妊娠终止至化疗开始的间隔大于6个月滋养细胞肿瘤预后评分标准（WHO）预后因素年龄（岁）<39>39末次妊娠葡萄胎流产足月产妊娠终止至化疗开始的间隔（月）<44-67-12>12HCG(IU/L)>103<104<105>105ABO血型0或AB或AB肿瘤最大直和径（cm）<33-5>5转移部位脾、肾胃肠道、肝脑转移瘤数目1-34-8>8曾否化疗单药化疗多药化疗

*总计分0-4低危；5-7中危；≥8高危

计分

0124合理联合用药01提高癌细胞敏感性02推迟耐药性发生03减轻药物毒性叠加04化疗化疗常用的药物消化道/肝转移静脉给药肺部受药量最大→肺转移动脉插管肝A，颈A，子宫A，肝，脑，阴道转移鞘内给药脑，脊髓转移口服给药肠吸收→门V→下腔V→右心→肺多途径给药01040203治疗剂量与中毒剂量接近，用量必须达到最大耐受量，一，二程尤为重要体重>70kg耐受能力较差，不宜加量体重<40kg规定范围的高限化疗药物剂量5-FU静滴6-8h付反应轻MTX静滴20mgx5d付反应不重MTX静滴5mg/24h可致死KSM静滴4h为宜给药速度个体化治疗

GTT病人分层个体化方案

I期首选单药化疗或子宫切除加辅助化疗耐药联合化疗子宫切除加辅助化疗局部病灶切除盆腔动脉插管化疗Ⅱ和Ⅲ期低危首选单药化疗耐药联合化疗高危首选联合化疗耐药二线联合化疗Ⅳ期首选联合化疗脑转移：全脑放疗、开颅手术肝转移：病灶切除耐药二线联合化疗肝动脉插管化疗瘤细胞受药物影响发生内在的生化和生理变化，细胞渗透性逆转障碍4肿瘤细胞染色体变异，获得性耐药5耐药机制1肿瘤细胞对药物的敏感性不全相同，用药后，敏感细胞被消灭，不敏感细胞继续生长2机体代谢发生障碍，药物在体内不能正常代谢或受破坏3耐药病人的处理01合理，规范，足量，化疗02联合用药，多途径给药03严格掌握药物剂量与配伍04避免和推迟耐药产生时间耐药的预防5-FU静推毒性大，疗效差KSM静滴，疗效主要与血有效浓度维特时间有关。使用抗癌药同时预防使用升血药不宜MTX使用同时服磺胺嘧唑BAC化疗中血清HCG下降不显著或平台状或上升化疗2-3个疗程后，HCG下降<20%影像学提示病灶不缩小或增大或新增病灶耐药判定标准耐药选择化疗方案

EMA-CO的用法

第一部分（EMA）第1天VP16100mg/m2溶于200ml生理盐水中，静脉点滴1h

更生霉素500μg，溶于30ml生理盐水，静注甲氨蝶呤100mg.m2溶于30ml生理盐水，静注甲氨蝶呤200mg/m2,溶于1000ml生理盐水，静滴12h

第2天VP16100mg/m2，溶于250ml生理盐水，静滴1h

更生霉素0.5mg，溶于30ml生理盐水，静注四氢叶酸15mg，肌注从静推甲氨蝶呤开始算起24h开始给药，每12h1次，共2次第3天四氢叶酸15mg，肌注，每12h，共2次第4至7天休息第二部分第8天

长春新碱2.0mg，溶于生理盐水，静注环磷酰胺600mg/m2，溶于300ml生理盐水，静滴1h

注：间隔6天开始下一疗程EMA

PVB治疗方案平阳霉素30mg,溶于4.0ml，生理盐水，肌注。每周1次共12周，总量360mg长春新碱2.0mg,溶于30ml生理盐水，静注。第1、2天用，每3周1次顺铂30mg加于200-300ml3%盐水，静滴，1h，每日1次，共5天，隔3周重复MTX超剂量使用，每日尿量>2500ml保持尿液碱性PH>6.5每日检测血象01注意事项021用后常有发热，一般38-39℃间2用药2-3h达高峰后渐降至正常3>39℃注意补液酌情使用，安痛定或消炎痛用顺铂前，尿量<100ml/h需静注速尿20mg4博莱霉素可用平阳霉素替代5%GS500ml林格氏液500ml5%NG500ml15%KCL10ml25%MgSO44ml顺铂使用前需给大量液体水化010302与疗效，毒性密切相关1肿瘤细胞倍增周期4d8-10d至少3个周期1周期后来被杀死癌细胞可在2，3周期杀灭2疗程长短35-FU和KSM副作用较轻，血象恢复快间隔2W016MP和MTX副作用较重，间隔3W02疗程间隔03至少一个方案应用2个疗程，HCG，X拍片、超声如连续2-3个疗程后末继续好转01换药的指标02暂时停药白细胞<2000/L血小板<5万/ml大便次数>4次/24h发热>38℃严重口腔溃疡严重过敏反应

停药指征HCG测定持续正常04肺转移灶消炎后巩固1-2个疗程03临床无症状02为达根治，减少复发，必须彻底治愈010102HCG重复阳性多在停止治疗3M内肺部复发多在停止治疗后9M内第一次随诊，出院后3M第二次随诊，出院后9M以后每年一次，持续至3年每年一次，持续至5年随访标准动脉造影盆腔A显影，病灶定位动脉栓塞选择性注入栓塞物质阻断肿瘤血运控制肿瘤破裂出血缓释抗癌的药物动脉灌注直接进入肿瘤，局部高浓度01介入治疗02适用于高危，耐药绒癌病例反应率达100%，如接受过放疗/手术，反应率仅为55%动脉灌注化疗VCR、5-FU、KSM及AT1258联合化疗方案时间药物名称药物剂量给药方法第1天VCR2mg溶于30ml生理盐水，静推第1-5天AT12580.5mg.kg.d1同上KSM5μg.kg.d1溶于500ml5%葡萄糖液，静滴3h5-FU26mg.kg.d1溶于500ml葡萄糖液，动滴8h注：各疗程间隔为3周注：疗程第3-7天停用化疗药物。各疗程间隔时间为1周2EMA/CO联合化疗方案1VCR加5-FU联合化疗方案

时间药物名称药物剂量给药方法

第1天VCR2mg溶于30ml生理盐水，静推

5-FU28mg/kg溶于500ml5%葡萄糖淮，动滴8h

第2-8天5-FU28mg/kg注：各疗程间隔时间为2周

发热，低热多<38℃1-3d恢复疼痛，血管痉挛，局部缺血，需用止痛剂血肿或血栓，穿刺损伤或凝血障碍动脉内膜剥晚及迟发性出血，导丝误入血管内膜下过敏，肾功不全血管介入付反应215附壁血栓形成，发生率1%-4%小血栓可自行吸收新鲜血栓溶栓治疗，首选尿激酶、小剂量肝素，阿司匹林4陈旧性血栓>7d需手术治疗3大血栓脱落可致相关部位栓塞介入并发症栓塞范围大，导致区域性神经营养及供血障碍下肢麻木、感觉异常，广泛肌麻痹神经系统并发症壹贰对化