肝素诱导的血小板减少症的发病机制及治疗进展

等不良反应[2]。其中，由UFH诱导的血小板减少症(heparininducedthro亡[3]。根据Chaudhry等[4]于2017年发表的研究结果，接受UFH治疗的手术患者中，HIT的预估发生率为1%~5%。2020年，Gruel等[5]通过对144例H6%。据2023年最新研究报告显示[6],在某国外大型医疗机构的住院人群中，外科患者HIT的发生率为0.16%o/年[95%置信区间(confidenceinterval,CI)0.12~0.23],内科患者为0.15%/年(95%CI0.12~0.20)。HIT合并血栓形成的发生率为0.05%/年(95%CI0.04~0.10),无血栓HIT的发生率为0.1%/年(95%CI0.08~0.13)。全因病死率为25.5%(95%CI17.6~35.4),主要出血发生率为7.7%(95%CI3.2~15.3),而血栓栓塞并发症的发生率为3.3%(95%CI1.1~9.释放血小板第4因子(plateletfactor4,PF4)[8]。PF4与包含UFH的多研究表明[9-10],ULCs激活B细胞是HIT发生的关键步骤，活化的B细胞释放IgG1抗体(ULCs靶向IgG抗体),与ULCs结合形成超大型IgG抗体复合物 ③血栓图1肝素诱导的血小板减少症的血栓形成示意图①示PF4从活化的血小板中释放出来后与血管性血友病因子(vonWillebrandFactor,vWF)或内皮细胞表面的糖胺聚糖(GAGs)结合形成抗原复合物；②示PF4接触UFH后进一步形成PF4-H-IgG,该复合物与血小板表面的FeyRⅡa受体结合，引发促凝颗粒释放；③PF4-H-IgG与单核细胞结合后，刺激凝血酶生成，通过蛋白酶激活受体-1(proteaseactivatedacceptor-1,PAR-1)介导血小板激活；④PF4-H-IgG与中性粒细胞结合后诱发中性粒细胞胞外诱捕网(NETs)形成(一)PF4的释放和ULCs的形成疫细胞产生HIT抗体，并最终触发免疫反应[14]。Rauova等[15]指出，PF4与UFH发生病理性结合的摩尔比是产生HIT抗原以及形成PF4-H-IgG大分子复合物的必要条件。同时，这也解释了为何部分接受UFH治疗的患者在体外循环术后更容易发展成HIT,也说明并非所有接受UFH治疗的患者都会出现HIT。(二)特异性IgG抗体(HIT-抗体)的产生多项机制研究表明，游离ULCs可与游离IgM或B细胞膜上的IgM结合[15-16](图2),IgM通过激活经典途径诱导产生补体片段C3d,并与游离ULCs结合，形成补体ULCs[17](图2)。与此同时，IgM还能够促使补体ULCs与补体受体(CD21)结合，进一步激活下游信号通路(图2)。CD21与T细胞结合后可诱导B细胞分化为多个亚型，并产生特异性IgG抗体(HIT-抗体)[17](图2)。研究表明，HIT-抗体由边缘B细胞(marginalzoneB-cell,MZB)HIT-抗体产生的机制如图2所示。激活经典途径IgMcIgM特异性IgG抗体(HIT-抗体)Mb结合，形成补体ULCs;c示结合后的复合物向B细胞传递激活信号，T细胞与B细胞上的CD21复合物结合，并传递激活信号；d示B细胞图2特异性肝素诱导的血小板减少症IgG抗体(HIT-抗体)的产生机制(三)多种细胞激活及HIT-抗体介导的血小板减少1.FcγRIⅡa受体：FcγRⅡa受体(CD32a 传导通路，包括磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K)途径和脾酪氨酸激酶(syk)途径，YRIIa胞外结构域131位点上的组氨酸(H)/精氨酸(R)多态性已被证实能够 [20]。单核细胞在HITT形成过程中发挥三种作用[19]。首先，吞噬PF4-H-IgG复合物(其中包括与血小板结合的PF4-H-IgG复合物),减少血小板的素上调[24],促进血栓形成。据报道，经PAR-1传递的第二信号能够显著增释放的PF4又可加速HITT的进展[25]。WF与PF4及PF4-H-IgG结合，促进血栓的形成和发展[26GAGs结合生成ULCs,并依次向下游5.中性粒细胞：Gollomp等[28]的研究发现，中性粒细胞通过以下3个步骤参与HIT的血栓形成：(1)活化的中性粒细胞与受损内皮发生粘附；(2)活化的中性粒细胞向静脉血栓形成处迁徙；(3)形成PF4(-NETs)-HITNETs可能成为未来治疗HITT的新途径[30]。根据发病时间的长短，HIT可划分为3个阶段[3]:(1)急性HIT,指近(2)亚急性HIT,指1~3个月前确诊的HIT,此期间可检测到低浓度的抗PF4计数。(3)既往HIT,指HIT发病已超过3个月，此时抗PF4抗体通常无法检采用4T评分来评估HIT的临床发生概率[31]。HIT临床概率的4T评分表其中总分0~3分代表低风险，4~5分代表中风险，6~8分代表高风险[32]。哌沙班和艾多沙班(表1)。比伐芦定肾脏肾脏口服肾脏口服肾脏(~85%)口服肾脏(~33%)口服肾脏(~25%)口服肾脏(~50%)AmericanCollegeofChestPhysicians,ACCP)SocietyofHematology,ASH)一致推荐用于HITT患者[36]。两项大型前瞻期Seiler等[38]报道了一例冠状动脉旁路移植术后的HIT患者，使用该药治为另一种需持续静脉给药的直接凝血酶抑制剂，其临床应用广泛[36,40],已mi等[41]于2023年的综述(包括2项随机对照研究、1项回顾性临床研究、3静脉注射给药，并通过测定抗Xa来监测其抗凝活性[43]。其可能的作用机制 [44]包括：(1)HIT-抗体的免疫交叉反应率较低；(2)特异性抑制HIT-抗体(通过替代血小板表面的PF4/UFH复合物而诱导血小板活化);(3)破坏的文献报道[46],对疑似的HIT患者，除停用UFH治疗外，推荐使用达那钠进行抗凝替代治疗。2019年Castelino等[47]的一份病例报告推荐接受血率方面均表现出显著的有效性和安全性[49]。2019年，Dulicek等[50]开展此肾功能不全会影响其代谢[54]。根据Cirbus等[55]于2022年发表的综述 (涵盖了芝加哥大学医学院2013年1月至2019年10月的数据),疑似HIT患IT治疗中的安全性和有效性。其次，Nilius等[56代药物。另外，根据Barlow等[57]于2019年的研究(包括1项前瞻性临床试验、5项回顾性队列研究和21份病例报告，共计104例接受DOACs治疗的HIT的潜力。根据既往多项研究数据(表2)和Carré等[58]近期发布的最新进展，外，根据Kanamoto等[60]2021年病例报告，应用艾多沙班治疗可显著减少HIT患者出血并发症，并缩短住院时间。据另一份Porres-Aguilar等[61]于2表2直接口服抗凝剂治疗肝素诱导的血小板减少症的主要结果口服抗凝剂病例数HITT一线治疗血栓事件出血事件利伐沙班阿哌沙班达比加群肤坏死[58]。根据Morgan等[64]进行的一项病例对照研究显示，当HIT患没有显著差异(10/21比20/36)。该研究结果表明，在HIT患者持续处于高凝平(即进入HIT亚急性期)后，可以重新开始VKA治疗，但需要与非UFH类抗凝 INR)达标[65]。UFH治疗的患者，建议采用血浆置换清除HIT抗体[66-67]。虽然SoaresFerreiraJúnior等[68]于2021年的研究(使用本国住院患者样本，根据血浆率下降无关[比值比(oddsratio,OR)=1.72,95而与大出血发生概率(0R=2.35,95%CI1.40~3.68,P=0.0009)及住院时长(20.5比10天，P<0.0001)有关。但是，越来越多的临床实践进一步支持了在HIT植术前血浆置换对HIT患者有益。另外，据Liu等[70]2022年免疫球蛋白对HIT患者有效。此外，根据文献报道[13],该疗法是治疗严重、或RNA构建体[75]。研究发现[76],核酸适配体能与凝血酶发生特异性结合，人类α-凝血酶核酸适配体[77],其中DNA适配体NU172备受关注，因其能够床试验(体外循环辅助下心脏外科手术),未来有望成为潜在的HIT抗凝替代治 1受体和FcγRIIa在HIT中的协同作用识及推荐处理方案[81]。2012年，A法林(条件性推荐，证据中等)。2019年，澳大利亚和新西兰血栓与止血学会 (ThrombosisandHaemostasisSocietyofAust 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