中国抗癌协会胆道恶性肿瘤靶向及免疫治疗指南（2024）（简要版）

中国抗癌协会胆道恶性肿瘤靶向及免疫治疗指南(2024)(简要版)trahepaticchola会，术后1年内的转移复发率高达67%,5年生存率为5%~15%[1-2]。疗指南(2022版)》。2024年2月CACA胆道疫治疗指南(2024)》,本文为2024年版指南简要版。commendationsassessment,development相较于《中国抗癌协会胆道恶性肿瘤靶向及免疫治疗指南(2022版)》,2024年版指南主要在以下部分作出更新：(1)在“胆道恶性胆道恶性上皮性肿瘤构成了胆道恶性肿瘤的主要类型(表1),胆管腺癌或胆囊腺癌占主要部分[3]。2019年世界卫生组织(WorldHealthOrganization,WHO)病理学分类标准中将胆囊及胆管系统腺瘤、表1WHO胆道系统恶性上皮性肿瘤组织学分类(2019版)胞神经内分泌癌；混合性神经内分泌-非神经内分泌肿2胆道恶性肿瘤分子病理研究进展2.1胆管系统不同区域起源上皮性肿瘤间的分子特征存在较显著差异内胆管癌和肝外胆管癌。随着高通量测序(high-throughputsequencing)技术于肝外胆管癌，ERBB2扩增在胆囊癌中更为多见[4-13]。2.2起源同区域的胆道恶性肿瘤之间分子特征存在差异述特征更多见于小胆管病理亚型肝内胆管癌[14-16]。2.3流行病学因素对胆道恶性肿瘤分子特征的影响2.3.1人种、流行病学危险因素间的差异瘤人群可见更高的乙型肝炎、结石等流行病学危险因素[17];欧美裔胆道恶性肿瘤人群中代谢综合征、丙型肝炎和酗酒是流行病学高危险因素[18]。对相关中国病人群体相近的特点，IDH1突变高于中国病人群体，其中FGF率在欧美国家为5.5%~16.0%[11,19-26],在中国为5.5%~12.5%[27-32];IDH1突变发生率在欧美裔胆道肿瘤人群中为19%~30%[11,19,22-23,33],在中国胆道肿瘤人群中为6.5%~20.0%[27,31-32,34-35]。2.3.2胆管系统不同起源部位癌组织间的分子景观呈现出一定的差异性管癌相关研究报道显著少于肝内胆管癌[13,32,36-38]。2.4疾病进程对胆道恶性肿瘤分子特征产生的影响如在进展期以上病人中，TP53、KRAS基因突变更为多见[13,39]。3胆道恶性肿瘤潜在治疗获益的分子靶点研究进展截至2024-04-30,已有多个药物在中国获批应用于胆道恶性肿瘤或其他实中国中国IDH1突变3%~7%17,2.FGFR2融合/重排0-3%40~1.79%0,0FISH/IDH1突变0-1.5%4.450.5%~1.79l0-4NTRK1-3融合/重排RET融合/重排FISH/基因测序PTEN突变3%~5%0-00~57%10.61-6]IHC/基因测序注：“-”代表尚缺乏有效来源数据FISH,荧光原位杂交PCR,聚合酶链反应IH灵敏度和特异度等优势[64]。中国胆道恶性肿瘤人群研究报道MSI-H占比仅为1.2%[13],肝内胆管癌和肝外胆管癌占比分别约为6.0%和4.0%[65]。欧美裔胆道恶性肿瘤人群研究报道MSI-H总体比例为2.0%,肝内胆管癌、肝外例分别约为1.3%和1.9%,远端胆管癌均为微卫星稳定(microsatelliteinsta表达总体阳性率为8.6%(胆囊癌12.3%、肝内胆管癌7.3%、肝外胆管癌5.2%) 约为7.9%(胆囊癌8.0%、肝内胆管癌8.1%、肝外胆管癌6.9%)[4]。我国的tivescore,CPS)≥1,发现胆道恶性肿瘤人群中CPS≥1的病人占比为32%[6表示(××个突变/Mb)。TMB数值可反映肿瘤内产生肿瘤新抗原的潜力并与DNA修复缺陷密切相关，在结直肠癌等dMMR和MSI-H型肿瘤中呈现出较高的TMB。TMB在多种恶性实体肿瘤(如肺癌、黑色素瘤、结直肠癌等)中已被证实与对检测样本要求较高(新鲜组织),因此，在临床中应用受限。高通量靶基因测最低有效测序深度应≥500×[69]。按照中华人民共和国《医疗机构临床基因扩增检验实验室管理办法》(卫办医政发〔2010〕194号),对中华人民共和国境内肿瘤人群实施高通量基因测序表3胆道恶性肿瘤高通量分子检测样本要求取材时间保存条件离体后30min内完成术切除组织6~48h,≤72h;活检组织6~12h)以避免对检测结果产生明显影响8~10mL全血样本：(1)冷藏条件下运输，含乙二胺四乙酸真空采血管，2h内分离血浆并提取游离DNA运输，游离DNA样本专用保存管，不>3~7d30min内，提取无细胞上清液中循环肿瘤DNA瘤基因组信息[70],并且由于cfDNA是从多个肿瘤体部位脱落入血，因此，有利于更为全面地获取和分析肿瘤异质性特征[71-72]。此外研究还发现，动态分析血液cfDNA能够监测肿瘤进化和治疗耐药的发生[73-75]。因此，cfDNA结合基因高通量测序技术有望在胆道恶性肿瘤精准治疗方案制订和动态监测中肿瘤高通量分子检测数据有效深度应达到500倍以上。检测实验室必须采用结构化数据库注释单碱基位点变异、插入或缺失、重排(融合)、拷贝数变异等换及实验室间评价，并应对所采用的数据分析工具(软件)进行能力验证。应区肿瘤高通量分子检测报告中，需注明病理诊断信息(如胆道恶性肿瘤的组织部位、组织类型等),肿瘤细胞的百分比和数量(适用时),其他影响样本质量的因素(如出血、坏死、是否强酸脱钙处理)等。因检测(2)检测平台，样本高通量测序仪名称。(3)目标区域疫治疗超进展基因信息需要大panelH在胆道恶性肿瘤在中国等东亚国家以及欧美等西方国家人群中发生率均极低，/MSI-H指导进展期或复发性胆道恶性肿瘤后线治疗具有可推荐性。需要注意的子检测结果客观、真实的重要前提。需要强调，不应将肿瘤高通量基因/蛋白等第二部分靶向治疗篇根据ClinicalTrials注册研究NCT02924376指南推荐适用范围内胆管癌内胆管癌(1)普拉替尼(2)塞普替尼(1)拉罗替尼(2)恩曲替尼HER2阳性(IHC3+)KRAS²突变(1)曲妥珠单抗+帕妥珠单抗局部晚期/不可切除及转移性胆(2)曲妥珠单抗+Tucatinib道恶性肿瘤(1)瑞戈非尼(2)索凡替尼(1)瑞戈非尼(2)索凡替尼癌中[19,32]。用药方案：口服，13.5mg/次，1次/d,连续服用14d后停药7d,21d为1用药注意事项：(1)在治疗前及治疗后1个月、3个月进行眼科检查，后续每3个月进行眼科检查。(2)高磷血症：监测并预防高磷血症，降低剂量或进肿瘤发生[93]。 偏低，现有报道为1%~7%[17,46,95-96]。用药方案：(1)达拉非尼，口服，150mg/次，2次/d(间隔12h)。(2)曲美替尼，口服(饭前至少1h或饭后至少2h),2mg/次，1次/d,服用。持续质性肺病或肺炎时，永久停用曲美替尼。(8)严重发热反应。(9)严重的皮肤 能导致肿瘤发生[97]。用药方案：口服(空腹),400mg/次，1次/d;持续服用，直至疾病进展或用药注意事项：(1)间质性肺病，1~2级者暂时停用，待症状消失后可恢用药方案：口服(空腹或随餐)。成人和12岁以上儿童病人根据体重给予对应药物剂量，体重<50kg,120mg/次，2次/d;体重≥50kg,120mg/次，2次/药物不良反应：最常见的实验室检查指标异常(≥25%),包括天冬氨酸转用药注意事项：(1)避免联合应用质子泵抑制剂(如奥美拉唑等)、H2受体阻断剂(如法莫替丁等)和抗酸药(如碳酸氢钠和铝碳酸镁等)。如果不可避服用塞普替尼胶囊。(2)QT间期延长。(3)肝损害，暂停用药直至恢复至用药前基线水平，再次发生3~4级肝损害者停止用药。(4)出血，轻症暂停用药发生[98]。胆道恶性肿瘤NTRK基因融合总体频率约为0.25%[99],在肝内胆管癌中约为3.5%[20]。(减少剂量)。症状反复发生者永久停药。(2)肝损害，暂停用药直至恢复至用药前基线水平，再次发生3~4级肝损害者停止用药。(3)胚胎毒性。用药方案：成人，口服(可与或不与食物同服),600mg/次，1次/d,持续600mg/次，1次/d;BSA为1.11~1.50m²,口服，500mg/次，1次/d;BSA为0.91~1.10m²,口服，400mg/次，1次/d。直到疾病进展或不可接受的毒性。药物不良反应：最常见的不良反应(≥20%)为疲乏、便秘、味觉障碍、水疼痛、认知障碍、呕吐、咳嗽和发热；最常见的严重不良反应(≥2%)为肺部感染(5.2%)、呼吸困难(4.6%)、认知障碍(3.8%)、胸腔积液(3.0%)和骨折 (2.4%);据药物研发机构统计有4.6%的病人因不良反应永久停止治疗。用药注意事项：(1)具有神经系统疾病、QT间期延长、心率减慢或不规律、服用本药期间需避免进食柚子或柚子汁。(3)应尽量避免与酮康唑、伏立康唑等CYP3A抑制剂同时应用。如果病人病情需要联合应用CYP3A抑制科医师指导下减少恩曲替尼用药剂量。(4)孕妇及哺乳期妇女应避免服用。2.6HER2基因扩增或过表达与家族中其他成员(包括EGFR、HER3或HER4)形成异二聚体而与各自的配体结究发现，肝外胆管癌中HER2基因扩增发生率为18%[100]。瘤转移[101]。2.8KRAS基因突变用药方案：口服(进食脂肪<30%的低脂肪膳食后即刻服用),160mg/次，1用药注意事项：(1)肝功能Child-Pugh分级A级者无须调整决策是否调整用药剂量。肝功能Child-Pugh分级C级者应避免应用。(2)轻、至最低治疗剂量为80mg/d。(4)出血。(5)蛋白尿。用药期间病人需定期检查尿常规，必要时进行24h尿蛋白定量检查。(6)高血压病人用药期间应密切监测高血压水平。(7)胃肠穿孔。(8)头痛、震颤等神经系统症状。(9)口用药注意事项：(1)轻/中度肝功能不全者(肝功能Child-Pugh分级A/B级)无须调整用药剂量，重度肝功能不全者(肝功能Child-PughC级)应避免应用。(2)出血。(3)高血压病人用药期间应密切监测高血压水平。(4)蛋白动/静脉血栓。(7)可逆性后部脑病综合征。(8)胃肠穿孔。(9)切口愈合延迟。(10)胚胎毒性。06],ICP-CL-00301试验结果[107],分别加速批准futiba-tinib、deraza药性中发挥作用[108-109]。ARP抑制剂后，较IDH1野生型细胞株显示出>10倍的细胞病死率[111]。PARP抑制剂(奥拉帕利单药或联合ceralasertib等)治疗携带IDH1突变肝内胆管根据根据ClinicalTrials注册研究NCT02628067[112]、NCT03875235[1指南推荐适应证指南推荐适用范围意见级别帕博利珠单抗局部晚期/不可切除或转移性胆道恶性肿瘤病人，经肿瘤组(1)度伐利尤单抗联合吉西他滨+帕博利珠单抗联合仑伐替尼局部晚期/不可切除及转移性、或肿瘤根治性术后复发及转后据，且病人难以耐受铂类化疗药物毒性反应而注：IHC为免疫组织化学dMMR为错配修复缺陷MSI-H为高虽然多项相关I/Ⅱ期临床试验已证明免疫联合、双免联合治疗方案的安全性较高，但免疫检查点抑制剂相关AE可能涉及身体的任何器官或系统，其中胃E等重要信息。在治疗过程中，临床医师需始终高度警惕，指南》、《NCCN免疫治疗相关毒性的管理指南2022.4版》、《中国临床肿瘤学会免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南2023版》、《免疫检查点抑制剂相关心肌炎监测与管理中国专家共识(2020版)》等执行。索范围。截至2024-04-30,美国临床肿瘤学会(AmericanSocietyofClinicalogy,ESMO)会议报道数据(含摘要和壁报),均被纳入指南信息检索范围。[1]JarnaginWR,ShoupM.Surgicalmanagementofcholangiocarcinoma[J].SeminLiverDis,2004,24(2):189-199.[2]SohalDP,ShrotriyaS,AbazeedM,etal.Molecularcharacteristi[3]NagtegaalID,OdzeRD,KlimstraD,eationoftumoursofthedigestivesystem[J].Histopatholo6(2):182-188.[4]WeinbergBA,XiuJ,LindbergMR,etal.Molecularprofilingofbherapeutictargets[J].JGastrointestOncol,2019,1 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