延胡索酸水合酶缺陷型肾细胞癌的临床病理学特征及研究进展

细胞增加和高表达PD-L1,免疫治疗可能获益。本综述旨在总结归纳FH-RCC5版WHO”)于2022年发布[1],明确了7种分子定义的肾细胞癌，其中包括ssociatedRCC),于2016年第4版WHO泌尿与男性生殖系统肿瘤分类(以下简称“第4版WHO”)中首次介绍[2],当时认为遗传性平滑肌瘤病和肾细胞癌(hereditaryleiomyomatosisandrenalc琥珀酸-半胱氨酸[S-(2-succino)cysteine,2SC]过表达的肾细胞癌[3-4],其临床病理特征与HLRCC综合征相关的肾细胚系突变导致的肾细胞癌预后类似，均表现出极强的侵袭性，因此第5版WHO现为FH体细胞突变[3]。第5版WHO认为对于免疫组织化学FH蛋白表达缺失FH基因位于染色体1q42.3-43,大小约22kb,包含10个外显子，其编码的LRCC综合征(见下文),少数嗜铬细胞瘤/副神经节瘤、睾丸Leydig细胞瘤、膀胱癌、乳腺癌等也与FH基因胚系突变或FH功能缺陷密切相关[6-8]。蓄积从而促进HLRCC综合征的发生[9-11]。HLRCC综合征的女性患者几乎均位年龄44岁),后者是一种罕见的独特类型的高度侵袭性肾细胞癌，常常是导致患者死亡的主要原因[3,9-12]。因此，病理学检查子宫平滑肌瘤对筛查可变、插入缺失、剪接位点突变也有报道[13-15]。在病理学方面，FH缺陷型平滑肌瘤具有相对较为特征性的组织学形态学特点[11-13,16]。通常富于细其患病率尚不清楚。Trpkov等[3]对776个不同组织学类型的肾细胞癌的组织有FH蛋白表达缺失，占所有乳头状肾细胞癌的0.5%(2/381)。张伟等[17]在391例不同组织类型的肾肿瘤中筛选出8例FH-RCC(占比2%)。于妍斐等[18]收集了109例乳头状肾细胞癌、集合管癌及未分类型肾细胞癌，筛选出11显示，12%(4/33例)未分类细胞癌是FH-RCC(患者中位年龄18岁)[19]。FH-RCC全年龄段均可发生(11~90岁),平均发病年龄在38~47岁[4,20-2常见(男女比例1.8:1~1.9:1)。临床症状与其他肾细转移，常见转移部位有肝、淋巴结、软组织、腹膜、骨和肺等[10,21-25]。肿块[26-27],瘤体较大，平均直径在6.5~8.8cm[3-4,21-22],肿瘤切高，也可直接侵犯或转移至肾上腺[18,20,26]。组织学形态上，FH-RCC通常表现为多种生长模式混合[10,23,28-29]。最常见的模式是乳头状，其次是实体状、筛状/筛状和囊性，少部分病例也可以发生肉瘤样变[3-4,10,23]。至少有局灶性嗜酸性大核仁是一个非特异性但共同的特征[29],具体表现为肿体样钙化目前尚未有研究报道。虽然以上形态高度提示FH-RCC,但由于其他高别肾细胞癌”“未分类的以乳头状结构为主的肾细胞癌”“管状囊性癌伴灶区去分化”“2型乳头状肾细胞癌”或“集合管癌”等[10,20,28]。极少数情结构模式如乳头状结构相对少见，易误诊断为管状囊性肾细胞癌[28,30]。FH-RCC形态学多样，对病理诊断与鉴别诊断提出了较大的挑战，免疫组织化学3.免疫表型特征：FH基因作为一种肿瘤抑制基因，其胚系突变或体系突变(蛋白表达缺失)/2SC阳性(过表达)免疫组织化学联合检测对筛查FH-RCC具有较大的帮助。FH的特异度为100%,灵敏度为84.5%,2SC的灵敏度为100%,特异度为88.9%[32],2SC的特异度不如FH,但灵敏度较FH高。需要注意的证实FH突变[29],提示仅凭FH蛋白表达缺失，可能会有漏诊。2SC虽灵敏度与胞质着色[23,33]。此外，有研究表明FH蛋白功能缺陷会导致KEAP1-NRF2信号通路异常[34-35],NRF2表达增加进一步促进下游分子醛酮还原酶家族1B10与2SC类似，均表现为弥漫细胞核与细胞质强阳性模式[32,36],是诊H阳性高度可疑为FH缺陷型肾细胞癌，建议进一步做FH分子检测[32]。在肾典型高级别FH-RCC中有48%~64%的表达概率[4,38],表现为局灶弱阳性至8]。在低级别嗜酸性FH-RCC中GATA3也表达(2/2)[39],需要与肾的低级别嗜酸性肿瘤(low-gradeoncocytictumor,LOT)鉴别[40]。FH-RCC通和INI-1蛋白无缺失。FH-RCC的Ki-67阳性指数一般较高，通常>5%(范围5%~80%)[30]。少数病例(2/29)表达p63[4]。极少数病例(1/31)同时个下游通路[42-43]。FH-RCC患者中，60%~80%为FH基因胚系突变，通过胚变和无义突变、剪接位点突变和大片段缺失[32,44-45],其中最常见的突变类型为错义突变(50%~60%),其次为无义突变和移码突变(总体约占30%)。普通的二代测序平台的基因检测(全外显子测序和Panel检测)和Sanger测序构变异，需要采用全基因组测序以明确[46]。有报道癌和透明细胞肾细胞癌各1例[48],表明FH基因突变若未影响FH蛋白功能，少[49]。此外有研究发现在FH-RCC中，除FH基因突变外，还常常2等其他抑癌基因突变[21-22,50],这些抑癌基因的突变可能以调控细胞周 [21,49-50],其中包括CDKN2A等多个转录相关和抑癌基因，尽管这些基因时，底物延胡索酸蓄积，会抑制α-酮戊二酸依赖的双加氧酶功能[51],这其见的染色体改变是第4号染色体完全或部分丢失(5/12例),第15号染色体丢失(4/12例)和第17号染色体获得(4/12例),其次是第9、13和14号染色体完全或部分丢失(3/12例)[53]。3/11的FH-RCC最常见的拷贝数变化是第2、7和17号染色体的增加，以及13q12.3-q21.1、14、18和X的丢失[54]。这几类肿瘤根据其融合伴侣的不同可以有不同的形态学表现[55-58],免疫组少文献均已发现TFE3可以在多种肾细胞肿瘤中表达[59],且可能有提示预后肾髓质癌(SMARCB1-deficientrenal蛋白表达和SMARCB1/INI-1蛋白表达缺失[60]。需要注意的是，FH-RCC会管状囊性肾细胞癌[28],而FH-RCC常常有多种形态学模式，二者也要通过免adeoncocytictumour,LOT)等[61]。嗜酸细胞瘤免疫组织化学FH、CD117等[3]研究显示患者就诊时57%为pT3期，在平均随访27个月(范围1~114个月)后，39%的患者死于该疾病，26%的患者Ohe等[20]报道，75%的病例为pT3或pT4期，61%的患者因全身转移于术后2~64个月(平均18.6个月)死亡。有限的报道提示低级别嗜酸性FH-RCC预后较好，不能与经典型FH-RCC一概而论[4,63-65]。出了临床诊治共识[46]。对于器官局限性FH-RCC,外科手术切除原发病灶仍珠单抗联合厄洛替尼(E-B方案),抗血管靶向药物联合免疫检查点抑制剂以免疫原性的肿瘤[21-22,39,50],免疫治疗可能获益。rd.WorldHealthOrganizationclassificationoftumours.Urinaryandalegenitalorgans[M].4thed.Lyon:IARCPress,2016:356.[3]TrpkovK,Hestationandhereditaryleiomyoe[J].AmJSurgPathol,2016,40(7):865-87[4]LauHD,ChanE,FanAC,etal.AclinicopathanalysisofFumaratehydratase-deficientrenalcellcarcinomain32patients[J].AmJSurgPathol[5]ZylaRE,HodgsonA.Geneofthemonth:FH[J74(10):615-619.DOI:10.1136/jclinpath-2021-207830.l1tumorsofthetestiscausedbygermlinens[J].JClinEndocrinolMetab,2006,91(8):3071-3075.DOI:10.1210/jc.2006-0183.[7]UdagerAM,MagersMJ,GoerkeDM,etal.TheHimmunohistochemistryinpatientsevaluatedforhereditaryparaganioma-pheochromocytomasyndromes[J].HumPatho0I:10.1016/j.humpath.2017.10.013.[8]LehtonenHJ.Hereditaryleiomyomatosisandr[9]JosephNM,SolomonDA,FrizzellNgPathol,2015,39(11):1529-1539.DOI:10.1097/PAS.0000000000000520.ficientuterineleiomyomaettings[J].AmJSurgPathol,2016,40(5):599-607.DOI:10.1097/PAS.0cientuterineleiomyomas:animmunohistoche0(12):1661-1669.DOI:10.1097/PAS.0000000000000703.[12]SieglerL,ErberR,BurghausS,etal.Fum 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