局部进展期胃癌新辅助药物治疗历史、现状与展望

【关键词】胃肿瘤；化学疗法，辅助；免疫疗法；基因靶向我国胃癌以进展期为主，约占全部胃癌患者的80.3%1]。目前，根治性胃切除术联合D2淋巴结清扫对局部进展期胃癌的治疗效果已被广泛认可，并已成为我国治疗局部进展期胃癌的标准手术方式[2]。但我国可手术切除的局部进还可降低肿瘤分期，提高RO切除率，控制肿瘤细胞微转移，减少肿瘤复发转移风险，从而改善患者的预后[3]。目前NAC已成为局部进展期胃癌的重要治疗策略。2019版中国临床肿瘤学会胃癌诊治指南也将NAC作为临床分期为Ⅲ期的胃癌患者和Ⅱ~Ⅲ期的食管胃结合部癌患者的推荐治疗方式[4]。然而，在众多新辅助治疗的临床研究中均存在一部分患者发生肿瘤复发、转移[5]。如何进治疗中的作用日益显著,尤其是免疫治疗。本文系统回顾胃癌NAC的发展历程，开始进入大众视野。该研究共纳入了1994年7月至2002年4月全球多个中心共NAC组局部复发率为14.4%,远处转移率为24.4%,单纯手术组局部复发率为20.PFS)和总生存期(overallsurvival,0S)均显著优于单纯手术组，5年0SAGIC的结果。该研究纳入了从1995年11月至2003年12月法国28个中心224病生存(disease-freesurvival,DFS)率均优于单纯手术组(38%比24%,P=0.02;34%比19%,P=0.003)[7]。组到2017年2月入组结束，共纳入全国2计学意义[11]。PRODIGY为韩国开展的一项Ⅲ期临床试验，共纳入韩国18个中心484例临3.0%)和5年PFS率(60.6%比56.9%)。单抗联合化疗组的中位0S为13.8个月，优于单纯化疗组的11.1个月。基于此抗方案治疗，结果显示RO切除率为90%,病理完全缓解(pCR)率为9.6%,术后胃癌患者的PFS率，却未显著改善0S率[18]。目前，雷莫芦单抗用于胃癌新提高(75%比50%,P=0.0209),DFS明显延长(15.2比12.3个月，P=0.013),期贝伐珠单抗联合化疗对胃癌患者3年0S率无明显改善(50.3%比48.1%,P=0.36),且伤口愈合延迟发生率(12%比7%)和吻合口漏发生率(24%比10%)增加性率为96.6%,pCR率为13.8%[21]。该方案显示出良好的疗效和可控的安全明显升高(44.4%比20.4%),pCR率亦明显升高(22.2%比7.4%);而在手术并疗显著提高了pCR率(12.9%比2.0%,P<0.01),虽然EFS差异无统计学意义(中位EFS44.4个月比25.3个月，P=0.02)[26],但中位EFS延长近20个月，结01),并且完全与近完全PCR率为27%,也较对照组的14%提高近1倍；两组3、4级治疗相关不良反应发生率相似，为58%比56%,最常见的为中性粒细胞减少0%,两组之间pCR率差异为13.7%(P<0.0001),且治疗相关不良反应无明显差538/j.cjps.issn1005-2208.2019.05.03.[2]SmythEC,NilssonM,GrabschHI,eta2020,396(10251):635-648.DOI:10.1016/S0140-6736(20)31288-5.[3]PentheroudakisG.Recenteupdatestouidelinesonhepatocellularcarcinoma,cancerofthepancreas,softtr[J].AnnOncol,2019,30(8):1395-1397.DOI:10.1093/annonc/mdz180.ology(CSCO):clinicalguidelinesfort3760/113855-20201213-00929.erapyversussurgeryaloneforresectablegastroesNewEnglJMed,2006,355(1):11-20.DOI:10.1056/NEJMoa055531.2011,29(13):1715-1721.DOI:10.1200/JC0.2010.33.0597.[8]Al-BatranSE,HomannN,PauligkC,etal.Perioperativechemothernocarcinoma(FLOT4):arandomised,phase2/3trial[J].Lancet,2019,393(10184):1948-1957.DOI:10.1016/S0140-6736(18)32557-1.[9]IwasakiY,TerashimaM,Mizthoutneoadjuvanticcancer(JCOG0501):anjunctionadenocarcinomaundergoingD2gastrectomy(RESOLVE):anopen-label,superiorityandnon-inferi trial[J].Lancet,2021,22(8):1081-1092.DOI:10.1016/S1470-2usoxaliplatinchemotherapyforstageⅡ/III(RESONANCE):arandomized,open-label,phase3trial[J].JHematol0ncol,2024,17(1):17.DOI:10.1186/s13045-024-01536-7.[12]KangYK,YookJH,ParkYK,etal.PRncer[J].JClinOncol,2021,39(26):2903-2913.DOI:10.1200/JC0.2[13]JiangZ,XieY,Z(SOX)forthetreatmentofealjunctionadenocarcinoma(MATCH):anopen-label,randomized,phase2clinicaltrial[J].GastricbinationwithchemotherapyversuschemotherapyalonefortreatmentofHER2-positiveadvancedgastricorgastro-oesophagealjunctioncancert,2010,376(9742):687-697.DOI:10.1016/S0140-6736(10)611positiveresectablegastricorgastro-oesophagealjunctionadenocnoma:NEOHXphaseIⅡtrial[J].EurJCancerVATION"-trial:effectofchemotherapyaloneversuschemotherapyplus trastuzumab,versuschemotherapyplustrastuzumabpluspertuzumab,intheperioperativetreatmentofHER2positive,gastricandgastroesophagealjunctionadenocarcinomaonpathologicresponseraCancerGroup,KoreanCancerStudyGroupandDutchUpperGI-CancerGroup[J].BMCCancer,2019,19(1):494.DOI:10.1186/s12885-019-5675-4.trialofsystemicchemothebysurgeryinHER2-positiveadvancedgastricoresool,2015,45(11):1082-1086.DOI:10.1093/jjco/hyv134.atmentofadvancedgastricorgastroesophageala(RAINBOWAsia):arandomised,multicentre,double-blind,phase3trial[J].Lancet,2021,6(12):1015-1024.DOI:10.1016/S24[19]MaJ,YaoS,LiXS,etal.Neoadjuvanusbevacizumabcanincreasesurgicalresectionrateindgastriccancer:arandomized,controlledstudy[J].Medicine,2015,94(42):e1489.DOI:10.1097/MD.0000000000001489.therapywithorwithoutsofamulticentre,open-label,randomisedphase2-3trial[J].Lancet,2017,18(3):357-370.DOI:10.1016/S1470-2045(17)30043-8.[21]ZhengY,YangX,YanC,etal.Effectofapatinibplusntswithlocallyadvancedgastriclabel,phaseIⅡtrial[J].EurJ[22]JanjigianYY,ShitaraK,MoehlerM,etal:First-linenivolumabpluschemotherapyversustro-oesophagealjunction,andoesophagealadenocarci49):arandomised,open-label,phase3trial[J].Lancet,2021,27-40.DOI:10.1016/s0140-6736(21)00797-2.[23]XuJ,JiangH,PanY,etal.Sintilimabpluschresectablegastricorgastroesophagealjunctionrandomizedclinicaltrial[J].JAMA,2023,330(21):2064-2074.DOI:10.1[24]AndréT,TougeronD,PiessenG,etal.Neoadjuvantnivolumabpluepair/microsatelliteinstabilityhighgastricoresophagogastricjunctcol,2023,41(2):255-265.DOI:10.1200/JC0.22.00686.[25]YuanSQ,NieRC,Jinmotherapyinlocallyadvancedgastricorg