DB32T-药品生产用透明包装固体物料快速鉴别 拉曼光谱法

目  次目  次 I前  言 II引  言 III1范围 12规范性引用文件 13术语和定义 14原理 15仪器设备 26适用物料 27物料谱图库建立 38鉴别方法建立 49物料快速鉴别 510鉴别方法更新 6附录A(资料性附录) 7前  言本文件按照GB/T1.1-2020给出的规则起草。本文件由正大天晴药业集团股份有限公司提出。本文件由江苏省医药标准化技术委员会归口。本文件起草单位：正大天晴药业集团股份有限公司。本文件主要起草人：姚泳、邢兵、鲁栓栓、王秦龙、王晓晖、孙彦昆。引  言目前拉曼光谱仪在制药行业的应用无相关法规规定或操作指南指导。制定此文件可规范化、标准化制药企业使用拉曼光谱仪进行药物定性分析流程。使用单位在谱图库建立、方法验证、定性鉴别等方面有据可依。本文件填补了行业空白，减少业界同仁在使用过程中的摸索成本。使用拉曼光谱仪进行药用物料快速无损鉴别，减少药用物料鉴别时间、人力、资金成本，为企业降本增效。规范化、标准化仪器在制药行业的使用流程，对于保证药品质量和用药安全具有积极的现实意义。药品生产用透明包装固体物料快速鉴别拉曼光谱法范围本文件规定拉曼光谱法进行药品生产用固体物料快速鉴别的术语和定义、方法和原理、参比谱图库和方法的建立。本文件适用于药品生产用透明包装固体物料的快速定性鉴别，不适用于定量分析。规范性引用文件下列文件对于本文件的应用是必不可少的，凡是注日期的引用文件，仅所注日期的版本适用于本文件。凡是不注日期的引用文件，其最新版本（包括所有的修改单）适用于本文件。GB/T13966-2013分析仪器术语GB/T40219-2021拉曼光谱仪通用规范《中国药典》（2020版）0421拉曼光谱法术语和定义参比谱图Standardspectrum采集经法定方法鉴别确认后物料的拉曼光谱，并进行准确性验证，上述光谱可作为参比谱图使用。在缺乏法定方法时，可以采集经企业内控标准鉴别合格的物料谱图。参比谱图库Spectralreferencelibrary收录所有物料参比谱图的谱图库。匹配度Matchingdegree物料谱图与参比谱图或不同物料谱图间的匹配程度。原理当一束频率为ωi的单色光照射到样品上后，分子使入射光发生散射。大部分光只是改变光的传播方向，从而发生散射，而穿过分子的透射光的频率仍与入射光的频率相同，此时，这种散射称为瑞利散射；还有一种散射光，它约占总散射光强度的10-6～10-10，该散射光不仅传播方向发生改变，且该散射光的频率也发生改变，从而不同于激发光（入射光）的频率，因此称该散射光为拉曼散射。在拉曼散射中，散射光频率相对入射光频率减少的称之为斯托克斯散射，与此相反频率增加的散射称为反斯托克斯散射，斯托克斯散射通常要比反斯托克斯散射强得多，拉曼光谱仪通常大多测定的是斯托克斯散射，也统称为拉曼散射。图1拉曼散射及瑞利散射过程示意图散射光与入射光之间的频率差Δω称为拉曼位移，拉曼位移与入射光频率无关，它只与散射分子本身的结构有关。拉曼光谱可提供样品分子中官能团的信息，所以可用于鉴别试验和结构解析。在相同的测定条件下，绘制供试品与对照品的拉曼光谱并进行比对，若相同，除立体异构体外，即可鉴别为同一化合物这是拉曼光谱可以作为分子结构定性分析的依据。拉曼光谱技术是一种快速无损的分析技术，可在分子水平上提供物质的结构信息，分析物质的指纹性强、信息丰富、所需样品量少、制样简单。可对多种化学或生物样品进行分析鉴定。仪器设备适用本文件的仪器应为便携式拉曼光谱仪，具体要求参照拉曼光谱仪通用规范GB/T40219-2021。仪器应具备符合行业要求的算法，例如主成分分析（PCA）、判断分析（线性或多阶）、SIMCA等化学计量学法或其他光谱库方法；仪器软件应具备符合GMP数据管理要求的软件系统，例如三级权限、审计追踪等功能。适用物料适用本文件快速鉴别的药品生产用固体物料包装应透明、物料质地细密均匀，不适用于颗粒状物料。拉曼光谱对非极性共价键特别灵敏，更容易鉴别某些芳香族化合物，具体适用物料类别见表1。表1拉曼鉴别适用物料类别表适用程度类别最为适用固体API（化学药）、糖类、淀粉类、高分子、多原子无机盐类普通适用可能产生荧光干扰的物质，如柠檬黄等色素、部分硅酸盐类部分长链脂肪族、蛋白等大分子化合物拉曼响应弱，需要较长时间测试难以适用暗黑色、深色物质（热效应、荧光效应）不适用不含共价键的单金属盐类：如氯化钠、氯化钾、氯化氢、碘化钾、氟化氢、溴化氢等，金属合金类物料谱图库建立建库在仪器上新建物料谱图库，所有采集的物料谱图将添加至本谱图库中。注：根据不同品牌仪器操作不同，建库顺序、建库方法可能会有所不同。仪器校正拉曼光谱仪的校正及参数设置应遵守仪器操作手册规定。使用仪器供应商提供的拉曼位移标准参考物质进行定期校正以确认拉曼位移的准确性。采用匹配度判定鉴别结果，鉴别匹配度最低宜设置为0.95，在实际运行中根据供应商推荐参数或实际测试匹配度动态调整，以防差错和混淆。采用P值判定，应设置P≥0.05。如采用其他判定方式，应结合实际使用需求设置相关判定参数。样品准备待测物料选择已检验放行且鉴别结果与法定方法鉴别结果一致的物料进行测试。打开待测物料外包装至内层包装为透明聚乙烯袋或玻璃，保持物料内包装透明、表面平整无褶皱、无间隙，物料紧实无空隙、质地紧密。测试前准备所有参比谱图采集及验证、方法验证、鉴别操作时均应保持仪器激光探头紧贴物料包装表面，物料和包装之间应无空隙，采集或鉴别测试过程中保持仪器静止，避免移动。参比谱图采集使用参比谱图采集模式，将拉曼光谱仪激光探头紧密接触物料内包装后开始采集，采集过程仪器保持静止，避免移动，采集完成后将谱图添加到7.1新建的谱图库中。参比谱图准确性验证验证批次选择验证批次物料选择应满足以下要求：使用鉴别模式选择已采集的参比谱图对相同待测物料进行鉴别验证5次；有不同厂家物料需对每个厂家物料进行确认，每个厂家至少进行鉴别验证3次；有不同批次的物料需对不同批次（建议3批）物料进行验证，每批至少进行鉴别验证2次；有同一物料不同型号（指同一物料不同物理指标，如粒度、黏度等）的物料，每个型号至少进行鉴别验证3次。准确性验证结果判定：参比谱图准确性验证时每次鉴别验证均一次通过，表明该参比谱图采集成功；如出现某一次或者多次不通过的情况，需排除操作不当因素后重新采集或调整参数后重新采集参比谱图并进行参比谱图准确性验证；且应保证参比谱图采集、参比谱图准确性验证、方法验证全部过程参数一致。如不同厂家之间每次测试均不通过，应针对不同厂家分别建立方法。如同一物料不同型号每件测试均不通过，应针对不同型号分别建立方法。同一物料不同型号图谱一致的，不建议单独采用拉曼光谱法进行此物料的鉴别。参比谱图库建立按上述7.3-7.6方法进行其他物料参比谱图的采集及确认。新建参比谱图库，将所有通过参比谱图准确性验证的物料的参比谱图添加至参比谱图库，参比谱图库中任意两物料之间匹配度均不超过0.95。采用其他算法的仪器宜针对企业自身使用需求设置参数。鉴别方法建立相似物料选择使用鉴别模式，在参比谱图库中选择待测物料谱图后开始鉴别测试，在鉴别结果中查看与待测物料最相似（匹配度越大，表明越相似）的两个物料Y、Z，并对选择的两种物料Y、Z进行评估。不同仪器有其他相似物料查找功能也可以使用其他查找功能。鉴别测试方法验证拉曼光谱仪校正按7.2进行仪器使用前校正。供试品准备按7.3准备所有供试品。专属性验证使用鉴别模式在参比谱图库中选择待测物料X谱图，分别鉴别X物料，相似物料Y、Z。X物料鉴别测试三批，每批三件，鉴别结果均应通过。Y、Z物料至少测试一批，每批三件，鉴别结果均应失败。可靠性验证可靠性是用来考察所建立方法是否会受到样品的变异因素的影响，例如样本测量位置和角度、送样的变更（例如不同的包装袋或容器）等。可靠性验证1：重复性测试打开待测物料外包装，将拉曼光谱仪激光探头对准待测物料，保持探头紧贴于内包装上测试。分别选取待测物料包装的如图2所示的物料顶部A、B、C、D四个位置进行重复测试，均应通过。顶部AB顶部ABDCDC底部底部图2可靠性验证2：稳定性测试在待测物料包装上增加一层透明聚乙烯袋，进行测试，鉴别应通过。在相似物料Y包装上增加一层透明聚乙烯袋，进行测试，鉴别应失败。如某一物料在快速鉴别过程中会存在包装容器改变的情况，需在可靠性测试中增加可能使用的包装容器（如玻璃瓶，塑料瓶等）的测试。用上述操作验证X物料鉴别方法，结果表明X物料参比谱图准确，X物料鉴别具有专一性、可靠性，进一步说明本文件建立的鉴别方法准确、可靠。按上述操作完成参比谱图库中所有物料的方法验证。物料快速鉴别仪器校正按7.2操作进行仪器校正。供试品准备打开待检物料外包装至内层包装为透明聚乙烯袋或玻璃瓶，保持物料内包装透明，表面平整无褶皱，无间隙，物料紧实无空隙，质地紧密。使用鉴别模式下选择需鉴别的物料方法，按7.4操作进行测试，可快速完成物料鉴别。鉴别报告鉴别报告至少应包括以下内容：仪器校正信息；物料名称、批号、编号；方法、试验人员、日期；物料的拉曼光谱图；判别依据及结果（如统计学P值、匹配度或其他算法结果）。鉴别方法更新更新要求以下情况企业需评估是否更新鉴别方法：企业新增生产用物料；依据7~8操作进行。企业新增物料供应商；依据7.6操作进行。物料供应商更改包装形式或变更生产工艺，导致快速鉴别失败的情况。依据7~8操作进行。更新方法参比谱图采集按7.5操作进行参比谱图采集。参