他克莫司在皮肤科临床应用新进展

他克莫司在皮肤科临床应用新进展广州医科大学附属第五医院皮肤科，广东广州510700【摘要】目的：总结他克莫司在皮肤科相关疾病中的应用，以期为临床合理使用提供参考。方法：查阅近期国内外相关文献，对他克莫司在皮肤科临床应用进行归纳、总结。结果：他克莫司具有免疫抑制、促神经再生、抗炎等作用；与许多药物存在相互作用，可引起神经毒性、心肌增厚、牙龈增生等不良反应。皮肤科合理使用可有效治疗特应性皮炎、面部激素依赖性皮炎、银屑病、白癜风、脂溢性皮炎、扁平苔癣、皮炎、湿疹等疾病。结论：可联合保湿剂等，减轻副作用，拓展其临床应用范围。【关键词】他克莫司；皮肤病；药理作用；不良反应一、研究背景：他克莫司（FK506）是一种大环内酯类药物，属于强效免疫抑制剂，临床常用于预防实体器官的移植排斥、促神经再生以及特应性皮炎、类风湿性关节炎等自身免疫性疾病的治疗。近年来，其在皮肤科临床应用日益增多。1.1免疫抑制作用：FK506主要通过抑制钙调磷酸酶（CaN）的活性发挥免疫抑制作用。MacMillan指出［1］：FK506进入Ｔ淋巴细胞与FKBP12和FKBP12.6结合形成药物－FKBP复合物，有效抑制CaN的肽脯氨酰顺反异构酶活性，抑制Ｔ淋巴细胞特异性转录因子（NF-AT）去磷酸化移入细胞核内，直接抑制Ｔ细胞活化及IL-2等细胞因子合成。FK506还可以通过干预树突状细胞（DCs）的成熟及其抗原呈递功能，发挥间接免疫调控作用，诱导Ｔ细胞无能、Treg细胞产生等，从而诱导免疫耐受。1.2促神经再生作用：FK506促神经再生机制尚未完全清楚。Konofaos等［2］报道，FK506通过FK-BP52结合到由FK-BP52、阻遏蛋白Hsp90及小分子蛋白P23构成的类固醇受体复合体上，激活类固醇受体，促进特异基因转录，抑制脂质过氧化，防止钙内流和聚积，从而改善血流灌注，抑制炎性细胞、免疫细胞的浸润，利于神经细胞存活。1.3其他作用：可通过抗炎、抗免疫等作用，应用于特应性皮炎、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎等自身免疫性疾病的治疗。1.4药物相互作用：FK506临床应用广泛，但治疗窗窄、个体差异大、药物浓度易受多种因素影响。FK506口服绝大部分经肝脏酶P4503A代谢，与许多药物发生相互作用。朱愿超等［3］报道１例重症肌无力患者，呼吸试验HP呈阳性，予阿莫西林＋克拉霉素＋铋剂＋埃索美拉唑四联疗法抗感染治疗，同时给予FK506治疗，２周后FK506浓度明显升高，出现腹泻、多梦、震颤等，停用7d后血药浓度下降。临床上也有联用酮康唑提高肾移植患者FK506浓度的报道。FK506主要通过胆道排泄，肝胆疾病会影响其排泄速度，而腹泻则加快其排泄。1.5不良反应及防治：头痛、震颤、失眠等神经毒性的轻度症状；严重症状包括：白质脑病、癫痫等。皮肤瘙痒、皮疹、脱发、腹泻等偶可见到，减量或停药后减轻或消失。二、他克莫司在皮肤科临床应用：皮肤科主要是应用0.1%和0.03%的他克莫司软膏治疗相关疾病，副作用主要为局部刺激症状。2.1特应性皮炎：特应性皮炎（AD）由TH2介导的免疫异常性皮肤病，儿童和青少年发病率高。瘙痒是主要临床症状，常伴有眼睑结膜炎、鼻炎、哮喘等。临床上，他克莫司软膏和吡美莫司软膏常用于治疗AD。FK506通过抑制Ｔ细胞活化及IL-1、IL-4、IL-5、TNF-α等炎性因子的表达发挥抗炎作用；上调角质形成细胞的转化生长因子β（TGF-β），抑制Toll样受体（TLR）表达及与TLR-细胞核因子κB信号转导、调控路径相关的免疫炎症反应［4］。有研究表明，0.1%和0.03%的他克莫司软膏较1%的吡美莫司软膏有更好的疗效和耐受性。他克莫司软膏推荐使用于轻度AD患者的面、颈部等敏感部位，中重度AD采用他克莫司软膏维持治疗，必要时1日2次，联合恢复皮肤屏障功能的药物可获得良好疗效。陆敏[5]观察他克莫司软膏规律间歇维持儿童特应性皮炎患者疗效，发现其较常规方案临床疗效更好、复发率更低。

2.2面部激素依赖性皮炎：赫飞[6]等使用0.1%他克莫司软膏治疗26例面部激素依赖性皮炎，大多数取得很好的疗效，连续使用1个月后病情稳定。朱紫婷等[7]采用多中心、随机、开放试验研究显示，马齿苋提取物舒敏特护霜联合他克莫司治疗激素依赖性皮炎疗效优于单用他克莫司治疗，皮肤、经皮失水量、皮脂含量等均明显改善。黄毅宗等[8]的研究也得出类似结果，提示可与其他药物，如保湿剂联合治疗，疗效更好。2.3银屑病：银屑病的临床表现为全身多发性的鳞屑性斑块，以头皮、四肢伸侧较为常见，冬季病情加重。他克莫司软膏是临床应用最早的外用免疫调节剂之一，具有局部免疫调节、抗炎及止痒等作用，分子量小，对银屑病有较好的疗效。唐玲等[9]报道已经表明他克莫司可能通过降低CXCR2的表达而抑制IL-8对角质形成细胞的促增殖作用，从而改善银屑病的症状。2.4白癜风：白癜风以局部或全身色素脱失斑为主要临床表现，一般无特殊临床症状，据相关研究表明，白癜风可能存在局部或全身免疫功能损害。王晓燕等[10]使用他克莫司治疗46例白癜风患者，34例（73.9%）完成随访研究。停药复发后继续使用该药仍然有效，他克莫司早期及后期不良反应较轻。治疗及随访表明白癜风患者对他克莫司有一定认同度。李贵添等[11]研究提示初始大剂量308nm准分子光联合他克莫司软膏治疗斑块状银屑病效果更明显。2.5扁平苔藓：扁平苔藓为多种因素共同导致导致的慢性皮肤病，病程长，容易反复，可单发或同时发于皮肤或口腔。李桂香[12]研究显示，治疗组外用他克莫司软膏，对照组外用卤米松乳膏，一天涂抹两次，共8周，每2周复诊，结果显示他克莫司软膏不良反应发生率更低。口腔扁平苔藓采用他克莫司软膏治疗，症状可明显缓解，不良反应发生率低，药物安全性高，患者依从性高。2.6脂溢性皮炎：脂溢性皮炎(seborrheicdermatitis，SD)是皮肤科常见病、多发病，在成年人中的发病率为2%-5%。成人SD好发于皮脂腺丰富的部位，如面部（87.7%）。面部脂溢性皮炎表现为红斑及油腻性脱屑。SD是内在因素和外在因素共同作用的结果，发病与马拉色菌、皮脂、免疫反应、表皮屏障功能损伤等有关，是多种因素共同参与、引起的一系列病理生理学改变。脂溢性皮炎的药物治疗主要集中在抗真菌药及钙调神经磷酸酶抑制剂，外用糖皮质激素、烟酰胺及透明质酸钠等。抗真菌药物治疗脂溢性皮炎有时会发生耐药，长期外用糖皮质激素有诱发激素依赖性皮炎、痤疮、皮肤萎缩等风险，已渐少用；烟酰胺及透明质酸钠治疗脂溢性皮炎还有待更多研究证实。近年来，具有抗炎作用的钙调神经磷酸酶抑制剂，如他克莫司等，已经用于治疗脂溢性皮炎，临床观察发现其复发率与药物不良反应均较低。可能与他克莫司抑制IL-2、IFN-γ、IFN-α等产生和释放，具有明显的抗炎作用有关[13]。此外，他克莫司软膏具有很强的抗马拉色菌活性作用，无糖皮质激素的不良反应，适合于面部等特殊部位治疗。钙调神经磷酸酶抑制剂疗效确切，少数患者有红斑、瘙痒等不良反应。长期应用的潜在风险还需进一步研究以证实。2.7皮炎湿疹：皮炎湿疹原因多种多样，导致剧烈瘙痒，影响患者正常工作和生活。钟清东[14]选取114例皮炎湿疹患者，观察对比治疗前后免疫功能及血清炎性因子水平。结果显示他克莫司促进炎性因子水平改善的效果较丁酸氢化可的松更好，免疫功能水平较对照组也有明显提升。他克莫司软膏可调控皮炎湿疹患者失衡的Th1/Th2水平，抑制过多炎性因子分泌，调节免疫功能，改善血清炎性因子水平。2.8硬化性萎缩性苔藓：硬化性萎缩性苔藓主要发病于肛周和生殖器，一线治疗主要考虑激素。曹鸿玮等[15]对36例硬化性萎缩性苔藓患者进行卤米松乳膏和0.1%他克莫司软膏外搽。两组患者有效率和症状缓解率差异均无统计学意义；0.1%他克莫司软膏副作用更少，适于对硬化性萎缩性苔藓临床治疗。谢凯[16]的研究同样显示他克莫司软膏对硬化性萎缩性苔藓安全有效。2.9剥脱性唇炎：剥脱性唇炎常开始于下唇的中部，后逐渐扩展，可局部结痂、开裂、干燥、疼痛，唇部可呈弥漫性肿胀，病程长，容易反复发作，逐渐加重。治疗多以外用糖皮质激素为主，长期可导致皮肤黏膜萎缩等副作用。郭静微等[17]选取60例剥脱性唇炎患者为研究对象，治疗组采用0.1%他克莫司软膏联合多磺酸黏多糖乳膏治疗，对比对照组的丁酸氢化可的松乳膏，效率有统计学意义，疗效确切。2.10在皮肤科自身免疫性疾病中的临床应用。2.10.1系统性红斑狼疮：系统性红斑狼疮（SLE）是一种自身免疫性炎症性结缔组织病，可累及多个脏器。何尚映[18]等将54例SLE患者随机分为对照组和实验组，分别给予泼尼松龙和泼尼松龙+他克莫司胶囊，治疗1个月。结果显示实验组的总有效率为92.59%，显著高于对照组。不良反应发生率差异则无统计学意义。他克莫司治疗系统性红斑狼疮的临床疗效显著，能明显降低IL-4及MCP-4水平，且不增加药物不良反应发生率。2.10.2狼疮性肾炎：章海涛等[19]报道应用他克莫司与环磷酰胺诱导治疗Ⅳ型狼疮性肾炎的疗效，他克莫司组获得完全缓解率更高。邓红颖等[19]前瞻性选择76例狼疮性肾炎患者，研究组用环磷酰胺联合他克莫司治疗有效率更高，CD3+T细胞、CD4+Th、CD8+Ts及CD4+Th/CD8+Ts比值改变更明显，血清IL-17水平较治疗前明显降低，环磷酰胺联合他克莫司治疗狼疮性肾炎可更有效地调节T细胞亚群等,改善免疫紊乱。三、讨论:他克莫司主要通过抑制钙调磷酸酶（CaN）的活性，发挥免疫抑制作用、促神经再生、抗炎等作用。他克莫司通过抑制Ｔ细胞活化及IL-1、IL-4、IL-5、TNF-α等炎性因子的表达，发挥抗炎作用；上调角质形成细胞的转化生长因子β（TGF-β），进而抑制Toll样受体（TLR）表达，抑制与TLR-细胞核因子κB信号转导、调控路径相关免疫炎症反应，抑制皮肤肥大细胞释放组胺，有效治疗特应性皮炎、面部激素依赖性皮炎、银屑病、白癜风、脂溢性皮炎、扁平苔癣、皮炎湿疹、特应性皮炎、硬化性萎缩性苔藓、剥脱性唇炎、皮肤科自身免疫性疾病等；其在皮肤科应用副作用主要是局部刺激症状，予以保湿等恢复皮肤屏障的药物治疗后，可明显改善或消失。综上所述，他克莫司具有较强的免疫抑制作用，排斥反应发生率低，副作用小，是比较安全有效的免疫抑制剂，同时它在皮肤病和自身免疫性疾病的治疗中也取得较好的疗效，随着皮肤科开展的他克莫司临床研究越来越多，其逐渐会成为皮肤病治疗的必选药物之一。【参考文献】[1]DebbiMacMillan.FK506bindingproteins:CellularregulatorsofintracellularCa2+signalling[J].EuropeanJournalofPharmacology,2013,700(1-3).[2]PetrosKonofaos,JuliaTerzis.FK506andNerveRegeneration:Past,Present,andFuture[J].JreconstrMicrosurg,2013[1],29(03).[3]朱愿超,赵明,梁良,杨莉萍,胡欣.四联疗法治疗幽门螺杆菌感染诱发他克莫司血药浓度升高[J].临床药物治疗杂志,2015,13(02):65-67.[4]周雅逊,刘晓光,李覃,陈虹.免疫制剂在特应性皮炎中的应用[J].武警后勤学院学报(医学版),2013,22(04):341-344.[5]陆敏.他克莫司软膏规律间歇维持治疗儿童特应性皮炎的效果[J].皮肤病与性病,2021,43(04):560+606.[6]郝飞,钟华.他克莫司软膏治疗面部糖皮质激素依赖性皮炎临床疗效观察[J].临床皮肤科杂志,2007(01):54-56.[7]朱紫婷,杨小燕,陆洪光,周蓉颖,路永红,陆前进,蔡良敏,廖智灵,涂颖,李娜,李泽春,汪宇,李利,蒋献,周培媚,黄晶,何黎.含青刺果等舒敏特护霜联合他克莫司序贯治疗激素依赖性皮炎64例临床观察[J].中国皮肤性病学杂志,2013,27(09):961-965.[8]黄毅宗.薇诺娜屏障特护霜联合0.03%他克莫司软膏治疗激素依赖性皮炎的疗效观察[J].皮肤病与性病,2021,43(05):667-669.[9]唐玲,于益芝,郭志丽,李泉,顾军,郑茂荣.他克莫司对角质形成细胞生长的抑制作用及其机制[J].临床皮肤科杂志,2002(07):417-418.[10]王晓艳,徐前喜,陈周,常建民,杜娟,张建中.他克莫司软膏治疗白癜风的临床疗效及长期随访观察[J].临床皮肤科杂志,2010,39(10):625-628.[11]李贵添.不同剂量308nm准分子光联合他克莫司软膏治疗斑块状银屑病疗效分析[J].江西医药,2020,55(12):1865-1867.[12]李桂香.他克莫司软膏治疗口腔扁平苔藓的临床分析[J].中国继续医学教育,2015,7(12):132-133.[13]BukvićMokosZrinka,KraljMartina,Basta-JuzbašićAleksandra,LakošJukićInes.Seborrheicdermatitis:anupdate.[J].ActaDermatovenerologicaCroatica,2012,20(2).[14]钟清东.他克莫司乳膏对皮炎湿疹患者免疫功能及血清炎性因子水平的影响观察[J].现代诊断与治疗,2017,28(23)