ASCO乳腺癌重要研究培训课件

ASCO乳腺癌重要研究DisclaimerThismaterialmaycontainscientificinformationaboutaninvestigationalproductoraninvestigationaluseofaproductthatisnotapprovedforuseinyourcountry.Providingthisscientificinformationdoesnotconstituteanyrecommendationforuse.Prescriptiondrugsusedinamannerotherthantheirapprovedindicationmaynotbeeligibleforreimbursementbyanythird-partypayors.PrescribingInformationforapprovedAstraZenecaproductsmaybeobtainedfromyourlocalAstraZenecaoffice2ASCO乳腺癌重要研究主要内容1依西美坦/他莫昔芬联合卵巢功能抑制治疗绝经前HR+早期乳腺癌随机研究（TEXT&SOFT联合分析）2比较拉帕替尼单药、曲妥珠单药、曲妥珠序贯拉帕替尼或曲妥珠联合拉帕替尼辅助治疗HER2+早期乳腺癌的III期研究（ALTTO(BIG02-06)）3LHRHa降低化疗所致的卵巢功能衰竭的III期研究（POEMS/S0230研究）4肥胖对绝经前HR+早期乳腺癌患者预后的影响（回顾性分析EBCTCG70项研究）5AROBASE：紫杉醇联合贝伐珠单抗一线治疗MBC后

依西美坦联合贝伐珠单抗维持治疗的III期临床研究6E5103：阿霉素联合环磷酰胺序贯紫杉醇

贝伐珠单抗治疗

淋巴结阳性和高危淋巴结阴性乳腺癌的双盲III期临床研究3ASCO乳腺癌重要研究PaganiO,etal.2014ASCOAbstractLBA1.NENGLJMED2014,June1比较依西美坦/他莫昔芬联合卵巢功能抑制

治疗绝经前HR+早期乳腺癌的随机III期研究：

IBCSGTEXT&SOFT联合分析4ASCO乳腺癌重要研究绝经前激素受体阳性患者的内分泌标准治疗为：他莫昔芬(±卵巢功能抑制)byNCCN2014.v2他莫昔芬一直是绝经前受体阳性乳腺癌的标准治疗(StandardofCare)NCCN2014.V2仅供内部学习5ASCO乳腺癌重要研究OliviaPagani,MDonbehalfoftheTEXTandSOFTInvestigatorsandInternationalBreastCancerStudyGroup(IBCSG)RandomizedComparisonofAdjuvantAromataseInhibitorExemestaneplusOvarianFunctionSuppressionvs.TamoxifenPlusOvarianFunctionSuppressioninPremenopausalWomenwithHormoneReceptorPositiveEarlyBreastCancer:JointAnalysisofIBCSGTEXTandSOFT在绝经前激素受体阳性早期乳腺癌中应用依西美坦＋卵巢功能抑制vs.他莫昔芬＋卵巢功能抑制的随机对照结果：IBCSGTEXT和SOFT研究联合分析6ASCO乳腺癌重要研究研究背景：

绝经前内分泌治疗现状在绝经前激素受体阳性乳腺癌中的最佳内分泌辅助治疗方案目前仍然不确定五年或五年以上的他莫昔芬是目前标准治疗（standardofcare）卵巢功能抑制可以作为一种治疗IBCSG设计了TEXT和SOFT研究，旨在寻找和验证绝经前激素受体阳性乳腺癌的最佳内分泌治疗选择7ASCO乳腺癌重要研究TEXT-SOFT试验

芳香化酶抑制剂（AI）的问题在采用OFS治疗的绝经前HR+乳腺癌患者辅助治疗中，芳香化酶抑制剂依西美坦能否较他莫昔芬提高患者的无病生存期（DFS）？8ASCO乳腺癌重要研究TEXT和SOFT研究设计入组时间：2003.11-2011.04绝经前术后≤12周计划卵巢功能抑制有无计划化疗均可绝经前术后≤12周未使用化疗化疗结束后的8个月内且仍未绝经或随机化TamoxifenandExemestaneTrial(N=2,672)SuppressionofOvarianFunctionTrial(N=3,066)他莫昔芬×5年他莫昔芬＋卵巢抑制×5年依西美坦＋卵巢抑制×5年随机化他莫昔芬＋卵巢抑制×5年依西美坦＋卵巢抑制×5年57389ASCO乳腺癌重要研究TEXT和SOFT研究设计入组时间：2003.11-2011.04绝经前术后≤12周计划卵巢功能抑制有无计划化疗均可绝经前术后≤12周未使用化疗化疗后未闭经或8个月内恢复月经或随机化他莫昔芬×5年他莫昔芬＋卵巢抑制×5年依西美坦＋卵巢抑制×5年随机化他莫昔芬＋卵巢抑制×5年依西美坦＋卵巢抑制×5年他莫昔芬＋卵巢抑制×5年依西美坦＋卵巢抑制×5年联合分析(N=4690)中位随访时间5.7年10ASCO乳腺癌重要研究研究终点主要终点：DFS（无病生存期）浸润性复发（局部、区域或远处）浸润性对侧乳腺癌第二原发恶性肿瘤（非乳腺）没有既往癌症事件的死亡次要终点无乳腺癌间期（BCFI）浸润性复发或对侧乳腺癌无远处复发间期（DRFI）远处复发总生存期（OS）任何原因的死亡11ASCO乳腺癌重要研究中位随访时间第68个月依西美坦＋OFS组DFS91.1%显著优于他莫昔芬＋OFS组

87.3%HR0.72；P<0.001依西美坦+OFS提高DFS（5年无病生存率绝对提高3.8%）12ASCO乳腺癌重要研究随访时间尚短，OS没有显著差异13ASCO乳腺癌重要研究研究结论与他莫昔芬＋OFS相比，依西美坦＋OFS的DFS、BCFI和DRFI均显著提高，是绝经前激素受体阳性早期乳腺癌患者的新的治疗选择。由于对激素受体阳性乳腺癌患者的随访时间尚早，暂时还未观察到其对总生存的影响。依西美坦组的不良事件与其在绝经后人群相似。一些绝经前激素受体阳性的早期乳腺癌患者，在单用高效内分泌治疗的情况下，能获得非常好的预后。还需长期随访。14ASCO乳腺癌重要研究比较拉帕替尼单药、曲妥珠单药、曲妥珠序贯拉帕替尼或曲妥珠联合拉帕替尼辅助治疗HER2+早期乳腺癌的III期研究

ALTTO(BIG02-06)研究Piccart-GebhartM,etal.2014ASCOAbstractLBA4.15ASCO乳腺癌重要研究设计1：所有(新)辅助化疗后序贯抗HER2治疗（N=4613）每3周曲妥珠单抗拉帕替尼*拉帕替尼每周曲妥珠单抗洗脱拉帕替尼+每3周曲妥珠单抗所有(新)辅助化疗后序贯抗HER2治疗12周6周34周52周曲妥珠单抗单药：8mg/kg→6mg/kgiv.q21d拉帕替尼单药：1500mgpoqd曲妥珠单抗→拉帕替尼：曲妥珠单抗4mg/kg→2mg/kgiv.q7d，拉帕替尼1500mgpoqd曲妥珠单抗+拉帕替尼：曲妥珠单抗8mg/kg→8mg/kgiv.q21d，拉帕替尼1000mgpoqd所有患者：放疗，如果有指征(同时靶向治疗)激素受体阳性的患者：内分泌治疗至少5年Piccart-GebhartM,etal.2014ASCOAbstractLBA4.16ASCO乳腺癌重要研究设计2：蒽环类化疗后的

同步抗HER2治疗(N=3337)每3周曲妥珠单抗拉帕替尼*拉帕替尼每周曲妥珠单抗洗脱拉帕替尼+每3周曲妥珠单抗含蒽环类的化疗12周6周34周52周W-P：每周紫杉醇(80mg/m2)；3-wD：q3w多西他赛(75-100mg/m2)所有患者：放疗，如果有指征(同时靶向治疗)激素受体阳性的患者：内分泌治疗至少5年曲妥珠单抗单药：4mg/kg→2mg/kgiv.q7d→6mg/kgiv.q21d拉帕替尼单药：750mgpoqd→1500mgqd曲妥珠单抗→拉帕替尼：曲妥珠单抗4mg/kg→2mg/kgiv.，拉帕替尼1500mgpoqd曲妥珠单抗+拉帕替尼：曲妥珠单抗4mg/kg→2mg/kgiv.q7d→6mg/kgiv.q21d，拉帕替尼750mgpoqd→1000mgqdW-P或3-wDW-P或3-wDW-P或3-wDW-P或3-wDPiccart-GebhartM,etal.2014ASCOAbstractLBA4.17ASCO乳腺癌重要研究设计2B：非蒽环类化疗后的

同步抗HER2治疗(N=431)曲妥珠单抗单药：4mg/kg→2mg/kgiv.q7d→6mg/kgiv.q21d拉帕替尼单药：750mgpoqd→1500mgqd曲妥珠单抗→拉帕替尼：曲妥珠单抗4mg/kg→2mg/kgiv.，拉帕替尼1500mgpoqd曲妥珠单抗+拉帕替尼：曲妥珠单抗4mg/kg→2mg/kgiv.q7d→6mg/kgiv.q21d，拉帕替尼750mgpoqd→1000mgqd3-wD：q3w多西他赛(75-100mg/m2)；卡铂(AUC6)所有患者：放疗，如果有指征(同时靶向治疗)激素受体阳性的患者：内分泌治疗至少5年每3周曲妥珠单抗拉帕替尼*拉帕替尼每周曲妥珠单抗洗脱拉帕替尼+每3周曲妥珠单抗含非蒽环类的化疗联合抗HER2治疗18周6周28周52周3-wD+卡铂3-wD+卡铂3-wD+卡铂3-wD+卡铂Piccart-GebhartM,etal.2014ASCOAbstractLBA4.18ASCO乳腺癌重要研究DFS&OS时间(年)DFS(%)100806040200012345时间(年)OS(%)1008060402000123454年DFSHR(97.5%CI)P值L+T(n=2093)88%0.84(0.70-1.02)0.048**T→L(n=2091)87%0.96(0.80-1.15)0.610T(n=2097)86%4年OSHR(95%CI)P值95%0.80(0.62-1.03)0.07895%0.91(0.71-1.16)0.43394%中位随访4.5年**要达到统计学显著性差异，P值应

0.025Piccart-GebhartM,etal.2014ASCOAbstractLBA4.19ASCO乳腺癌重要研究治疗组间存在主要差异的不良事件(N=6213*)L+TT→LT单药752355502449201620020406080(15)(5)(1)(3)(1)(3)(4)(1)(5)腹泻肝胆毒性皮疹或红斑治疗组不良事件发生率(%)不良事件≥3级不良事件*去除L单药组患者，至少接受1次药物治疗Piccart-GebhartM,etal.2014ASCOAbstractLBA4.L+T、T→L与T单药组相比，发生率<0.00120ASCO乳腺癌重要研究ALTTO研究结论Piccart-GebhartM,etal.2014ASCOAbstractLBA4.中位随访4.5年，在L+T组与单药T组的对比中，只发生555例DFS事件（预计850个）ALTTO研究没有达到DFS终点，L+T较T无获益，T→L较T也无获益在NeoALTTO试验中观察到的L+T组2倍增高的pCR率，中位随访4.5年时，ALTTO中未转化为生存获益安全性方面：拉帕替尼的加入较曲妥珠单药组相关AE明显增加：腹泻、肝胆疾病、皮疹或红斑在含拉帕替尼的组别中，60-78%的受试者接受了至少拉帕替尼规定剂量的85%在所有组别中心脏毒性低需要继续随访，预计2年后更新疗效结果21ASCO乳腺癌重要研究MooreHCF,etal.2014ASCOAbstractLBA505.LHRHa降低化疗所致的卵巢功能衰竭的III期研究POEMS-SWOG0230研究

(PreventionofEarlyMenopauseStudy，预防早期绝经研究)22ASCO乳腺癌重要研究POEMS/S0230：研究设计主要终点：2年卵巢功能衰竭率定义为前6个月闭经且FSH在绝经后范围次要终点：1年及2年的卵巢功能紊乱率定义为前3个月闭经且FSH/雌二醇和/或抑制素B水平在绝经后范围探索性终点：DFS&OS戈舍瑞林3.6mg皮下每4周给药于首次化疗前至少1周给药，并于化疗期间持续给药在末次化疗后2周内(前或后)给予末次戈舍瑞林绝经前I、II、IIIA期ER-/PR-乳腺癌<50岁分层年龄化疗方案含环磷酰胺的标准(新)辅助化疗含环磷酰胺的标准(新)辅助化疗+戈舍瑞林R研究于完成入组前关闭MooreHCF,etal.2014ASCOAbstractLBA505.23ASCO乳腺癌重要研究POEMS：卵巢功能衰竭(主要终点)标准化疗化疗+戈舍瑞林2年卵巢功能衰竭15/69=22%5/66=8%Logistic回归分析结果分析OR95%CIP值单侧双侧单变量0.300.10-0.870.010.03分层*0.300.09-0.970.020.04多变量*0.360.11-1.140.040.08*分别将年龄和化疗方案通过分层因素或协变量(多变量)校正进行分析MooreHCF,etal.2014ASCOAbstractLBA505.24ASCO乳腺癌重要研究POEMS：卵巢功能次要终点结果标准化疗化疗+戈舍瑞林多变量回归分析结果*OR95%CIP值2年卵巢功能衰竭的敏感性分析n=6931(45%)n=6613(20%)0.290.12-0.700.0061年卵巢功能障碍n=7528(37%)n=7818(23%)0.640.30-1.370.252年卵巢功能障碍n=6722(33%)n=639(14%)0.350.13-0.930.03*对年龄和化疗方案进行校正分析MooreHCF,etal.2014ASCOAbstractLBA505.25ASCO乳腺癌重要研究POEMS研究结论在多个研究终点中，戈舍瑞林均显示出一致且更好地保护卵巢功能的作用接受根治性化疗的绝经前女性应当考虑接受联合戈舍瑞林的治疗以预防卵巢功能早衰MooreHCF,etal.2014ASCOAbstractLBA505.26ASCO乳腺癌重要研究下丘脑

卵巢GnRH(LHRH)LHFSH性激素

垂体

卵巢衰竭27ASCO乳腺癌重要研究长期连续应用GnRH-a，对垂体产生降调节作用垂体分泌的促性腺激素减少

导致卵巢分泌的激素显著下降

出现暂时性绝经药物性卵巢切除GnRH-a治疗后激素水平的变化28ASCO乳腺癌重要研究肥胖对绝经前HR+早期乳腺癌患者预后的影响：

EBCTCG70项研究80000例患者数据PanH,etal.2014ASCOAbstract503.29ASCO乳腺癌重要研究背景与方法背景早期乳腺癌患者中，肥胖(WHO定义：BMI>=30kg/m2)与预后不佳相关这种相关性可能依赖于ER+以及是否仍然存在卵巢功能，既往研究无法得到结论性的结果方法来自70项早期乳腺癌研究，80000例个体患者数据BMI、ER状态、绝经状态、复发与死亡(以及其他项目)COX回归评估了肥胖对乳腺癌死亡率的独立作用 (对年龄、手术类型、研究治疗、HER2、淋巴结状态、分级、直径进行校正)PanH,etal.2014ASCOAbstract503.30ASCO乳腺癌重要研究发现肥胖对乳腺癌死亡率的明确、独立不良作用仅存于绝经前*ER+疾病5个BMI组，20000例女性的乳腺癌死亡率0.751.001.251.50152025303540乳腺癌死亡率比(RR，95%CI)BMI(kg/m2)RR=1.34肥胖vs正常体重(BMI≥30vs20-25)BMI<2020-2525-3030-3535+患者数191310189598323481286*定义包括围绝经期患者PanH,etal.2014ASCOAbstract503.31ASCO乳腺癌重要研究绝经后ER+疾病患者的作用轻微5个BMI组，40000例女性的乳腺癌死亡率0.751.001.251.50152025303540乳腺癌死亡率比(RR，95%CI)BMI(kg/m2)RR=1.06肥胖vs正常体重(BMI≥30vs20-25)BMI<2020-2525-3030-3535+患者数1553136111430871773541PanH,etal.2014ASCOAbstract503.32ASCO乳腺癌重要研究绝经前/绝经后ER-患者无作用BMI<2020-2525-3030-3535+患者数119276046303287615365个BMI组，20000例女性的乳腺癌死亡率乳腺癌死亡率比(RR，95%CI)BMI(kg/m2)RR=1.00肥胖vs正常体重(BMI≥30vs20-25)0.751.001.251.50152025303540PanH,etal.2014ASCOAbstract503.33ASCO乳腺癌重要研究ER-疾病，根据绝经状态分析正如预期，对于ER-疾病，肥胖对乳腺癌预后无影响绝经前，ER-绝经后，ER-总计1.01(0.90-1.13)0.99(0.89-1.11)1.00(0.93-1.08)死亡率比(95%CI)肥胖vs正常体重0.51.01.5PanH,etal.2014ASCOAbstract503.34ASCO乳腺癌重要研究ER+疾病，根据绝经状态分析出人意料的是，在ER+疾病中，肥胖的主要作用见于绝经前，而非绝经后女性绝经前，ER+绝经后，ER+1.34(1.22-1.47)1.06(0.99-1.14)异质性：2p=0.00007死亡率比(95%CI)肥胖vs正常体重0.51.01.5PanH,etal.2014ASCOAbstract503.35ASCO乳腺癌重要研究ER+疾病，根据绝经状态与年龄分析绝经状态明确的情况下，肥胖的作用似乎独立于年龄<45岁，ER+45-54岁，ER+45-54岁，绝经前vs绝经后异质性：2p=0.05≥55岁，ER+1.31(1.16-1.49)1.34(1.17-1.55)1.06(0.98-1.15)死亡率比(95%CI)肥胖vs正常体重0.51.01.5绝经后，绝经前1.08(0.91-1.28)PanH,etal.2014ASCOAbstract503.36ASCO乳腺癌重要研究绝经前ER+疾病，不同治疗1.28(1.11-1.48)仅化疗死亡率比(95%CI)肥胖vs正常体重1.41(1.05-1.88)仅内分泌治疗1.38(1.20-1.58)化疗联合内分泌治疗1.27(0.76-2.14)都不1.34(1.22-1.47)总计0.51.01.52.0异质性：NSPanH,etal.2014ASCOAbstract503.37ASCO乳腺癌重要研究TredanO,etat.2014ASCOAbstract501.AROBASE：紫杉醇联合贝伐珠单抗

一线治疗MBC后依西美坦联合贝伐珠单抗

维持治疗的III期临床研究39ASCO乳腺癌重要研究研究设计主要终点：PFS期望6个月PFS率从的T+BEV组的50%提高至E+BEV组的65%次要终点：总生存期，自BEV起始治疗起的至疾病进展时间，CTCAE-4.0版标准评价的安全性，生活质量(EORTCQOL-C30)，转化性研究分层因素：研究中心；既往对AI类的暴露情况；既往内分泌治疗敏感性低；月经状态多中心、随机、开放性III期研究紫杉类+贝伐珠单抗一线治疗16-24周后无疾病进展证据紫杉类+贝伐珠单抗持续维持治疗直至PD或出现不可耐受的毒性依西美坦25mg/d+贝伐珠单抗维持治疗直至PD或出现不可耐受的毒性R一线化疗方案：紫杉类：紫杉醇：80-90mg/m2/W、连续3周、q4w多西他赛：75mg/m2、q3w贝伐珠单抗：10mg/KgQ2W或15mg/KgQ3WTredanO,etat.2014ASCOAbstract501.40ASCO乳腺癌重要研究治疗暴露对照组中断T治疗的原因：毒性21例(36%)患者/研究者决定13例(22%)中期分析时98例患者可评价(2013年5月)，结果显示研究结束时达到主要研究终点的可能性仅为7%，因此独立数据监测委员会IDMC建议中止入组，两组中位均随访21个月T+BEV：3.5个月*BEV：6.3个月*T：2.3个月*BEV：5.3个月*E：6.0个月*R*中位治疗持续时间TredanO,etat.2014ASCOAbstract501.41ASCO乳腺癌重要研究PFS1.00.80.60.40.20.004812162024283236BEV+E(n=58)：中位7.6个月BEV+T(n=59)：中位8.1个月HR=1.0095%CI:0.66-1.51P=0.998时间(月)PFS次要终点E+BEV(N=58)T+BEV(N=59)随机后6个月PFS(%)5567自贝伐珠单抗开始后的中位PFS(月)12.312.5死亡(%)3327TredanO,etat.2014ASCOAbstract501.42ASCO乳腺癌重要研究PFS：既往AI治疗与否亚组TredanO,etat.2014ASCOAbstract501.0.00.20.40.60.81.004812162024280.00.20.40.60.81.00481216202428既往AI治疗既往无AI治疗E+BEVT+BEVP=0.46E+BEVT+BEVP=0.59PFSPFS时间(月)时间(月)43ASCO乳腺癌重要研究不良事件发生率(%)E+BEV(N=58)(%)T+BEV(N=59)(%)任何3/4级任何3/4级高血压91439236乏力5258014周围感觉神经毒性35-6614贫血38-575出血24-392指甲变化16-44-关节痛43331-肌肉痛12-27-血栓事件525-呕吐19-5-任何治疗相关严重不良事件1731注：无消化道穿孔；T+BEV组有1例中性粒细胞减少性发热事件TredanO,etat.2014ASCOAbstract501.44ASCO乳腺癌重要研究生活质量基于现有数据，两组在EORTCQOL-C30方面无显著差异中位总体评分(范围)E+BEVT+BEV入组时,N=10866.7(n=54)62.5(n=54)6周时,N=6466.7(n=23)66.7(n=41)12周时,N=6366.7(n=32)66.7(n=31)研究结论：基于IDMC的建议，本研究在中期分析时停止入组(N=117)E+BEV组(维持治疗)和对照组(紫杉类维持治疗)的中位PFS分别为7.6和8.1个月[HR1.00(0.66-1.51)，P=0.998]对照组乏力、周围神经毒性和严重不良事件更常见本研究并未发现在晚期乳腺癌一线治疗中，依西美坦联合贝伐珠单抗优于紫杉类联合贝伐珠单抗但是E+BEV组的毒性更低计划进行生物标记物研究以期发现最能获益于E+BEV维持治疗的患者人群TredanO,etat.2014ASCOAbstract501.45ASCO乳腺癌重要研究MillerK,etat.2014ASCOAbstract500.E5103：阿霉素联合环磷酰胺序贯紫杉醇

贝伐珠单抗治疗淋巴结阳性和高危淋巴结

阴性乳腺癌的双盲III期临床研究贝伐珠单抗在早期乳腺癌辅助治疗中的作用46ASCO乳腺癌重要研究研究设计由研究者决定ACQ2W或Q3W；患者遵循指南接受辅助内分泌治疗和放疗MillerK,etat.2014ASCOAbstract500.所有治疗组在C8D1揭盲AC-T：AC+安慰剂*4BAC-BT：AC+贝伐珠单抗*4BAC-BT-B：AC+贝伐珠单抗*4紫杉醇80mg/m2/w*12+安慰剂15mg/kgq21d*4紫杉醇80mg/m2/w*12+贝伐珠单抗15mg/kgq21d*4紫杉醇80mg/m2/w*12+贝伐珠单抗15mg/kgq21d*4贝伐珠单抗15mg/kgq21d*10随机1:2:2主要入组标准：H&E染色判定为LN(+)或高危LN(–)ER

(–)、肿瘤≥1cmER

(+)、肿瘤≥5cmER

(+)、肿瘤<5cm且复发评分≥11HER2+(IHC3+或FISH+)肿瘤除外MUGA或ECHO检测LVEF正常无临床心脏疾病血白蛋白/肌酐比值<147ASCO乳腺癌重要研究IDFS&OSIDFS=浸润性DFSMillerK,etat.2014ASCOAbstract500.1.00.80.60.40.20.006121824303642485460时间(月)IDFSA组(n=1000)：5年77%B组(n=1986)：5年76%C组(n=2006)：5年80%C组vs.A组：HR=0.87(0.70-1.08);P=0.171.00.80.60.40.20.006121824303642485460时间(月)OSA组(n=1000)：5年90%B组(n=1986)：5年86%C组(n=2006)：5年90%C组vs.A组：HR=0.89(0.68-1.17);P=0.41IDFSOS48ASCO乳腺癌重要研究安全性贝伐珠单抗毒性：第1阶段(同步化疗)A组(n=1000)B组

(n=1986)C组

(n=2008)发生率(%)2级3级4级2级3级4级2级3级4级高血压n/a2<1n/a8<1n/a7<1血栓131121121蛋白尿1001<101<10出血(鼻)<1001<102<10消化道穿孔0<1000<10<1<1LV收缩41052<142<1LV舒张<1<101<1011015个月临床CHF1.0%1.9%3.0%贝伐珠单抗毒性：第2阶段(单药)C组

(n=1166)发生率(%)2级3级4级高血压n/a11<1血栓111蛋白尿32<1出血(鼻)1<10消化道穿孔00<1LV收缩53<1LV舒张1<10MillerK,etat.2014ASCOAbstract500.49ASCO乳腺癌重要研究结论在乳腺癌辅助治疗中，贝伐珠单抗并未改善DFS结果与*Beatrice和*Beth研究相近未发现新的毒性轻度但显著增加CHF早期中断治疗常见MillerK,etat.2014ASCOAbstract500.50ASCO乳腺癌重要研究谢

谢51ASCO乳腺癌重要研究ASCO乳腺癌重要研究DisclaimerThismaterialmaycontainscientificinformationaboutaninvestigationalproductoraninvestigationaluseofaproductthatisnotapprovedforuseinyourcountry.Providingthisscientificinformationdoesnotconstituteanyrecommendationforuse.Prescriptiondrugsusedinamannerotherthantheirapprovedindicationmaynotbeeligibleforreimbursementbyanythird-partypayors.PrescribingInformationforapprovedAstraZenecaproductsmaybeobtainedfromyourlocalAstraZenecaoffice53ASCO乳腺癌重要研究主要内容1依西美坦/他莫昔芬联合卵巢功能抑制治疗绝经前HR+早期乳腺癌随机研究（TEXT&SOFT联合分析）2比较拉帕替尼单药、曲妥珠单药、曲妥珠序贯拉帕替尼或曲妥珠联合拉帕替尼辅助治疗HER2+早期乳腺癌的III期研究（ALTTO(BIG02-06)）3LHRHa降低化疗所致的卵巢功能衰竭的III期研究（POEMS/S0230研究）4肥胖对绝经前HR+早期乳腺癌患者预后的影响（回顾性分析EBCTCG70项研究）5AROBASE：紫杉醇联合贝伐珠单抗一线治疗MBC后

依西美坦联合贝伐珠单抗维持治疗的III期临床研究6E5103：阿霉素联合环磷酰胺序贯紫杉醇

贝伐珠单抗治疗

淋巴结阳性和高危淋巴结阴性乳腺癌的双盲III期临床研究54ASCO乳腺癌重要研究PaganiO,etal.2014ASCOAbstractLBA1.NENGLJMED2014,June1比较依西美坦/他莫昔芬联合卵巢功能抑制

治疗绝经前HR+早期乳腺癌的随机III期研究：

IBCSGTEXT&SOFT联合分析55ASCO乳腺癌重要研究绝经前激素受体阳性患者的内分泌标准治疗为：他莫昔芬(±卵巢功能抑制)byNCCN2014.v2他莫昔芬一直是绝经前受体阳性乳腺癌的标准治疗(StandardofCare)NCCN2014.V2仅供内部学习56ASCO乳腺癌重要研究OliviaPagani,MDonbehalfoftheTEXTandSOFTInvestigatorsandInternationalBreastCancerStudyGroup(IBCSG)RandomizedComparisonofAdjuvantAromataseInhibitorExemestaneplusOvarianFunctionSuppressionvs.TamoxifenPlusOvarianFunctionSuppressioninPremenopausalWomenwithHormoneReceptorPositiveEarlyBreastCancer:JointAnalysisofIBCSGTEXTandSOFT在绝经前激素受体阳性早期乳腺癌中应用依西美坦＋卵巢功能抑制vs.他莫昔芬＋卵巢功能抑制的随机对照结果：IBCSGTEXT和SOFT研究联合分析57ASCO乳腺癌重要研究研究背景：

绝经前内分泌治疗现状在绝经前激素受体阳性乳腺癌中的最佳内分泌辅助治疗方案目前仍然不确定五年或五年以上的他莫昔芬是目前标准治疗（standardofcare）卵巢功能抑制可以作为一种治疗IBCSG设计了TEXT和SOFT研究，旨在寻找和验证绝经前激素受体阳性乳腺癌的最佳内分泌治疗选择58ASCO乳腺癌重要研究TEXT-SOFT试验

芳香化酶抑制剂（AI）的问题在采用OFS治疗的绝经前HR+乳腺癌患者辅助治疗中，芳香化酶抑制剂依西美坦能否较他莫昔芬提高患者的无病生存期（DFS）？59ASCO乳腺癌重要研究TEXT和SOFT研究设计入组时间：2003.11-2011.04绝经前术后≤12周计划卵巢功能抑制有无计划化疗均可绝经前术后≤12周未使用化疗化疗结束后的8个月内且仍未绝经或随机化TamoxifenandExemestaneTrial(N=2,672)SuppressionofOvarianFunctionTrial(N=3,066)他莫昔芬×5年他莫昔芬＋卵巢抑制×5年依西美坦＋卵巢抑制×5年随机化他莫昔芬＋卵巢抑制×5年依西美坦＋卵巢抑制×5年573860ASCO乳腺癌重要研究TEXT和SOFT研究设计入组时间：2003.11-2011.04绝经前术后≤12周计划卵巢功能抑制有无计划化疗均可绝经前术后≤12周未使用化疗化疗后未闭经或8个月内恢复月经或随机化他莫昔芬×5年他莫昔芬＋卵巢抑制×5年依西美坦＋卵巢抑制×5年随机化他莫昔芬＋卵巢抑制×5年依西美坦＋卵巢抑制×5年他莫昔芬＋卵巢抑制×5年依西美坦＋卵巢抑制×5年联合分析(N=4690)中位随访时间5.7年61ASCO乳腺癌重要研究研究终点主要终点：DFS（无病生存期）浸润性复发（局部、区域或远处）浸润性对侧乳腺癌第二原发恶性肿瘤（非乳腺）没有既往癌症事件的死亡次要终点无乳腺癌间期（BCFI）浸润性复发或对侧乳腺癌无远处复发间期（DRFI）远处复发总生存期（OS）任何原因的死亡62ASCO乳腺癌重要研究中位随访时间第68个月依西美坦＋OFS组DFS91.1%显著优于他莫昔芬＋OFS组

87.3%HR0.72；P<0.001依西美坦+OFS提高DFS（5年无病生存率绝对提高3.8%）63ASCO乳腺癌重要研究随访时间尚短，OS没有显著差异64ASCO乳腺癌重要研究研究结论与他莫昔芬＋OFS相比，依西美坦＋OFS的DFS、BCFI和DRFI均显著提高，是绝经前激素受体阳性早期乳腺癌患者的新的治疗选择。由于对激素受体阳性乳腺癌患者的随访时间尚早，暂时还未观察到其对总生存的影响。依西美坦组的不良事件与其在绝经后人群相似。一些绝经前激素受体阳性的早期乳腺癌患者，在单用高效内分泌治疗的情况下，能获得非常好的预后。还需长期随访。65ASCO乳腺癌重要研究比较拉帕替尼单药、曲妥珠单药、曲妥珠序贯拉帕替尼或曲妥珠联合拉帕替尼辅助治疗HER2+早期乳腺癌的III期研究

ALTTO(BIG02-06)研究Piccart-GebhartM,etal.2014ASCOAbstractLBA4.66ASCO乳腺癌重要研究设计1：所有(新)辅助化疗后序贯抗HER2治疗（N=4613）每3周曲妥珠单抗拉帕替尼*拉帕替尼每周曲妥珠单抗洗脱拉帕替尼+每3周曲妥珠单抗所有(新)辅助化疗后序贯抗HER2治疗12周6周34周52周曲妥珠单抗单药：8mg/kg→6mg/kgiv.q21d拉帕替尼单药：1500mgpoqd曲妥珠单抗→拉帕替尼：曲妥珠单抗4mg/kg→2mg/kgiv.q7d，拉帕替尼1500mgpoqd曲妥珠单抗+拉帕替尼：曲妥珠单抗8mg/kg→8mg/kgiv.q21d，拉帕替尼1000mgpoqd所有患者：放疗，如果有指征(同时靶向治疗)激素受体阳性的患者：内分泌治疗至少5年Piccart-GebhartM,etal.2014ASCOAbstractLBA4.67ASCO乳腺癌重要研究设计2：蒽环类化疗后的

同步抗HER2治疗(N=3337)每3周曲妥珠单抗拉帕替尼*拉帕替尼每周曲妥珠单抗洗脱拉帕替尼+每3周曲妥珠单抗含蒽环类的化疗12周6周34周52周W-P：每周紫杉醇(80mg/m2)；3-wD：q3w多西他赛(75-100mg/m2)所有患者：放疗，如果有指征(同时靶向治疗)激素受体阳性的患者：内分泌治疗至少5年曲妥珠单抗单药：4mg/kg→2mg/kgiv.q7d→6mg/kgiv.q21d拉帕替尼单药：750mgpoqd→1500mgqd曲妥珠单抗→拉帕替尼：曲妥珠单抗4mg/kg→2mg/kgiv.，拉帕替尼1500mgpoqd曲妥珠单抗+拉帕替尼：曲妥珠单抗4mg/kg→2mg/kgiv.q7d→6mg/kgiv.q21d，拉帕替尼750mgpoqd→1000mgqdW-P或3-wDW-P或3-wDW-P或3-wDW-P或3-wDPiccart-GebhartM,etal.2014ASCOAbstractLBA4.68ASCO乳腺癌重要研究设计2B：非蒽环类化疗后的

同步抗HER2治疗(N=431)曲妥珠单抗单药：4mg/kg→2mg/kgiv.q7d→6mg/kgiv.q21d拉帕替尼单药：750mgpoqd→1500mgqd曲妥珠单抗→拉帕替尼：曲妥珠单抗4mg/kg→2mg/kgiv.，拉帕替尼1500mgpoqd曲妥珠单抗+拉帕替尼：曲妥珠单抗4mg/kg→2mg/kgiv.q7d→6mg/kgiv.q21d，拉帕替尼750mgpoqd→1000mgqd3-wD：q3w多西他赛(75-100mg/m2)；卡铂(AUC6)所有患者：放疗，如果有指征(同时靶向治疗)激素受体阳性的患者：内分泌治疗至少5年每3周曲妥珠单抗拉帕替尼*拉帕替尼每周曲妥珠单抗洗脱拉帕替尼+每3周曲妥珠单抗含非蒽环类的化疗联合抗HER2治疗18周6周28周52周3-wD+卡铂3-wD+卡铂3-wD+卡铂3-wD+卡铂Piccart-GebhartM,etal.2014ASCOAbstractLBA4.69ASCO乳腺癌重要研究DFS&OS时间(年)DFS(%)100806040200012345时间(年)OS(%)1008060402000123454年DFSHR(97.5%CI)P值L+T(n=2093)88%0.84(0.70-1.02)0.048**T→L(n=2091)87%0.96(0.80-1.15)0.610T(n=2097)86%4年OSHR(95%CI)P值95%0.80(0.62-1.03)0.07895%0.91(0.71-1.16)0.43394%中位随访4.5年**要达到统计学显著性差异，P值应

0.025Piccart-GebhartM,etal.2014ASCOAbstractLBA4.70ASCO乳腺癌重要研究治疗组间存在主要差异的不良事件(N=6213*)L+TT→LT单药752355502449201620020406080(15)(5)(1)(3)(1)(3)(4)(1)(5)腹泻肝胆毒性皮疹或红斑治疗组不良事件发生率(%)不良事件≥3级不良事件*去除L单药组患者，至少接受1次药物治疗Piccart-GebhartM,etal.2014ASCOAbstractLBA4.L+T、T→L与T单药组相比，发生率<0.00171ASCO乳腺癌重要研究ALTTO研究结论Piccart-GebhartM,etal.2014ASCOAbstractLBA4.中位随访4.5年，在L+T组与单药T组的对比中，只发生555例DFS事件（预计850个）ALTTO研究没有达到DFS终点，L+T较T无获益，T→L较T也无获益在NeoALTTO试验中观察到的L+T组2倍增高的pCR率，中位随访4.5年时，ALTTO中未转化为生存获益安全性方面：拉帕替尼的加入较曲妥珠单药组相关AE明显增加：腹泻、肝胆疾病、皮疹或红斑在含拉帕替尼的组别中，60-78%的受试者接受了至少拉帕替尼规定剂量的85%在所有组别中心脏毒性低需要继续随访，预计2年后更新疗效结果72ASCO乳腺癌重要研究MooreHCF,etal.2014ASCOAbstractLBA505.LHRHa降低化疗所致的卵巢功能衰竭的III期研究POEMS-SWOG0230研究

(PreventionofEarlyMenopauseStudy，预防早期绝经研究)73ASCO乳腺癌重要研究POEMS/S0230：研究设计主要终点：2年卵巢功能衰竭率定义为前6个月闭经且FSH在绝经后范围次要终点：1年及2年的卵巢功能紊乱率定义为前3个月闭经且FSH/雌二醇和/或抑制素B水平在绝经后范围探索性终点：DFS&OS戈舍瑞林3.6mg皮下每4周给药于首次化疗前至少1周给药，并于化疗期间持续给药在末次化疗后2周内(前或后)给予末次戈舍瑞林绝经前I、II、IIIA期ER-/PR-乳腺癌<50岁分层年龄化疗方案含环磷酰胺的标准(新)辅助化疗含环磷酰胺的标准(新)辅助化疗+戈舍瑞林R研究于完成入组前关闭MooreHCF,etal.2014ASCOAbstractLBA505.74ASCO乳腺癌重要研究POEMS：卵巢功能衰竭(主要终点)标准化疗化疗+戈舍瑞林2年卵巢功能衰竭15/69=22%5/66=8%Logistic回归分析结果分析OR95%CIP值单侧双侧单变量0.300.10-0.870.010.03分层*0.300.09-0.970.020.04多变量*0.360.11-1.140.040.08*分别将年龄和化疗方案通过分层因素或协变量(多变量)校正进行分析MooreHCF,etal.2014ASCOAbstractLBA505.75ASCO乳腺癌重要研究POEMS：卵巢功能次要终点结果标准化疗化疗+戈舍瑞林多变量回归分析结果*OR95%CIP值2年卵巢功能衰竭的敏感性分析n=6931(45%)n=6613(20%)0.290.12-0.700.0061年卵巢功能障碍n=7528(37%)n=7818(23%)0.640.30-1.370.252年卵巢功能障碍n=6722(33%)n=639(14%)0.350.13-0.930.03*对年龄和化疗方案进行校正分析MooreHCF,etal.2014ASCOAbstractLBA505.76ASCO乳腺癌重要研究POEMS研究结论在多个研究终点中，戈舍瑞林均显示出一致且更好地保护卵巢功能的作用接受根治性化疗的绝经前女性应当考虑接受联合戈舍瑞林的治疗以预防卵巢功能早衰MooreHCF,etal.2014ASCOAbstractLBA505.77ASCO乳腺癌重要研究下丘脑

卵巢GnRH(LHRH)LHFSH性激素

垂体

卵巢衰竭78ASCO乳腺癌重要研究长期连续应用GnRH-a，对垂体产生降调节作用垂体分泌的促性腺激素减少

导致卵巢分泌的激素显著下降

出现暂时性绝经药物性卵巢切除GnRH-a治疗后激素水平的变化79ASCO乳腺癌重要研究肥胖对绝经前HR+早期乳腺癌患者预后的影响：

EBCTCG70项研究80000例患者数据PanH,etal.2014ASCOAbstract503.80ASCO乳腺癌重要研究背景与方法背景早期乳腺癌患者中，肥胖(WHO定义：BMI>=30kg/m2)与预后不佳相关这种相关性可能依赖于ER+以及是否仍然存在卵巢功能，既往研究无法得到结论性的结果方法来自70项早期乳腺癌研究，80000例个体患者数据BMI、ER状态、绝经状态、复发与死亡(以及其他项目)COX回归评估了肥胖对乳腺癌死亡率的独立作用 (对年龄、手术类型、研究治疗、HER2、淋巴结状态、分级、直径进行校正)PanH,etal.2014ASCOAbstract503.81ASCO乳腺癌重要研究发现肥胖对乳腺癌死亡率的明确、独立不良作用仅存于绝经前*ER+疾病5个BMI组，20000例女性的乳腺癌死亡率0.751.001.251.50152025303540乳腺癌死亡率比(RR，95%CI)BMI(kg/m2)RR=1.34肥胖vs正常体重(BMI≥30vs20-25)BMI<2020-2525-3030-3535+患者数191310189598323481286*定义包括围绝经期患者PanH,etal.2014ASCOAbstract503.82ASCO乳腺癌重要研究绝经后ER+疾病患者的作用轻微5个BMI组，40000例女性的乳腺癌死亡率0.751.001.251.50152025303540乳腺癌死亡率比(RR，95%CI)BMI(kg/m2)RR=1.06肥胖vs正常体重(BMI≥30vs20-25)BMI<2020-2525-3030-3535+患者数1553136111430871773541PanH,etal.2014ASCOAbstract503.83ASCO乳腺癌重要研究绝经前/绝经后ER-患者无作用BMI<2020-2525-3030-3535+患者数119276046303287615365个BMI组，20000例女性的乳腺癌死亡率乳腺癌死亡率比(RR，95%CI)BMI(kg/m2)RR=1.00肥胖vs正常体重(BMI≥30vs20-25)0.751.001.251.50152025303540PanH,etal.2014ASCOAbstract503.84ASCO乳腺癌重要研究ER-疾病，根据绝经状态分析正如预期，对于ER-疾病，肥胖对乳腺癌预后无影响绝经前，ER-绝经后，ER-总计1.01(0.90-1.13)0.99(0.89-1.11)1.00(0.93-1.08)死亡率比(95%CI)肥胖vs正常体重0.51.01.5PanH,etal.2014ASCOAbstract503.85ASCO乳腺癌重要研究ER+疾病，根据绝经状态分析出人意料的是，在ER+疾病中，肥胖的主要作用见于绝经前，而非绝经后女性绝经前，ER+绝经后，ER+1.34(1.22-1.47)1.06(0.99-1.14)异质性：2p=0.00007死亡率比(95%CI)肥胖vs正常体重0.51.01.5PanH,etal.2014ASCOAbstract503.86ASCO乳腺癌重要研究ER+疾病，根据绝经状态与年龄分析绝经状态明确的情况下，肥胖的作用似乎独立于年龄<45岁，ER+45-54岁，ER+45-54岁，绝经前vs绝经后异质性：2p=0.05≥55岁，ER+1.31(1.16-1.49)1.34(1.17-1.55)1.06(0.98-1.15)死亡率比(95%CI)肥胖vs正常体重0.51.01.5绝经后，绝经前1.08(0.91-1.28)PanH,etal.2014ASCOAbstract503.87ASCO乳腺癌重要研究绝经前ER+疾病，不同治疗1.28(1.11-1.48)仅化疗死亡率比(95%CI)肥胖vs正常体重1.41(1.05-1.88)仅内分泌治疗1.38(1.20-1.58)化疗联合内分泌治疗1.27(0.76-2.14)都不1.34(1.22-1.47)总计0.51.01.52.0异质性：NSPanH,etal.2014ASCOAbstract503.88ASCO乳腺癌重要研究TredanO,etat.2014ASCOAbstract501.AROBASE：紫杉醇联合贝伐珠单抗

一线治疗MBC后依西美坦联合贝伐珠单抗

维持治疗的III期临床研究90ASCO乳腺癌重要研究研究设计主要终点：PFS期望6个月PFS率从的T+BEV组的50%提高至E+BEV组的65%次要终点：总生存期，自BEV起始治疗起的至疾病进展时间，CTCAE-4.0版标准评价的安全性，生活质量(EORTCQOL-C30)，转化性研究分层因素：研究中心；既往对AI类的暴露情况；既往内分泌治疗敏感性低；月经状态多中心、随机、开放性III期研究紫杉类+贝伐珠单抗一线治疗16-24周后无疾病进展证据紫杉类+贝伐珠单抗持续维持治疗直至PD或出现不可耐受的毒性依西美坦25mg/d+贝伐珠单抗维持治疗直至PD或出现不可耐受的毒性R一线化疗方案：紫杉类：紫杉醇：80-90mg/m2/W、连续3周、q4w多西他赛：75mg/m2、q3w贝伐珠单抗：10mg/KgQ2W或15mg/KgQ3WTredanO,etat.2014ASCOAbstract501.91ASCO乳腺癌重要研究治疗暴露对照组中断T治疗的原因：毒性21例(36%)患者/研究者决定13例(22%)中期分析时98例患者可评价(2013年5月)，结果显示研究结束时达到主要研究终点的可能性仅为7%，因此独立数据监测委员会IDMC建议中止入组，两组中位均随访21个月T+BEV：3.5个月*BEV：6.3个月*T：2.3个月*BEV：5.3个月*E：6.0个月*R*中位治疗持续时间TredanO,etat.2014ASCOAbstract501.92ASCO乳腺癌重要研究PFS1.00.80.60.40.20.004812162024283236BEV+E(n=58)：中位7.6个月BEV+T(n=59)：中位8.1个月HR=1.0095%CI:0.66-1.51P=0.998时间(月)PFS次要终点E+BEV(N=58)T+BEV(N=59)随机后6个月PFS(%)5567自贝伐珠单抗开始后的中位PFS(月)12.312.5死亡(%)3327TredanO,etat.2014ASCOAbstract501.93ASCO乳腺癌重要研究PFS：既往AI治疗与否亚组TredanO,etat.2014ASCOAbstract501.0.00.20.40.60.81.004812162024280.00.20.40.60.81.00