重组人血管内皮抑素与化疗联合治疗多种晚期恶性肿瘤的临床观察

重组人血管内皮抑素与化疗联合

治疗多种晚期恶性肿瘤的临床观察*南京解放军第八一医院全军肿瘤中心刘秀峰秦叔逵34,980paperspublishedonangiogenesisfrom1967–Apr25,20081436asof20080500100015002000250030003500400045005000196719691971197319751977197919811983198519871989199119931995199719992001200320052007YearsNumberofpapers4727in20073in197138in1980198in1990AngiostatinEndostatinAvastinMacugen2008临床资料存在的问题无生存优势资料目的

前瞻性观察国产分子靶向抗肿瘤新药恩度联合化疗药物治疗多种晚期恶性肿瘤的有效性和安全性。

资料与方法

身体状况评分≥60分；具有CT或MRI可测量的客观病灶；血常规、肝肾功能及心脏功能基本正常，预期生存期≥3个月；自愿接受恩度治疗。入组标准全组病例均采用恩度+常规化疗药物联合治疗

恩度：7.5mg/m2，d1-14同时，给予既往未使用的或与既往治疗无交叉耐药的化疗药物联合GEM为主方案的34例联合HCPT为主方案的16例联合紫杉类为主方案的11例FOLFOX4方案的11例FOLFIRI方案的7例联合Alimta为主方案的4例NP方案3例联合其他细胞毒药物的5例

每21天为一周期。治疗1周期后即评价毒性，2周期后评价疗效。对于稳定及有效的病例继续应用该方案至4~6周期治疗方法对于近期客观疗效，按照RECIST标准评价，分为CR、PR、SD和PD，CR+PR=RR，CR+PR+SD=DCR。生活质量（QoL）参考Karnofsky体力状况评分（KPS）变化，以治疗后KPS增加≥10分为QoL改善，变化<10分为QoL稳定，减少≥10分为QoL降低。对于药物毒性，按照NCICTC3.0版的分级标准评价，分为0~4度。评价标准评价标准PFS定义为自患者接受恩度治疗之日至疾病进展的时间；OS为患者接受恩度治疗之日至任何原因导致的死亡或末次随访的时间。统计学分析所有数据均经SAS9.13软件处理。按照意向性分析（ITT）统计PFS和OS，Log-Rank分析比较各分层之间的差异，以P<0.05表示有统计学差异。自2006年3月至2008年6月，共治疗91例，其中可评价病例73例

总共完成的治疗周期数为243个，平均2.7周期/例

91例均可评价安全性结果——简介结果——近期客观疗效结果——生存分析全组病例91例，随访截止日期为2008-6-29，共有77例获OS随访，73例获PFS随访

2007年6月29日前的入组患者共51例，1年生存率为35.2%2007年12月29日前的患者共65例，6个月生存率为70.4%结果——生存分析中位OS为343天（95％CI：273-高值删失）结果——生存分析中位PFS为154天（95％CI：98-220）结果——生存分析一、二线合并后与三线及以上分层比较一线、二线、三线及三线以上治疗分层比较结果——生存分析一线、二线、三线及三线以上治疗分层比较一、二线合并后与三线及以上分层比较结果——生存分析按RR、SD和PD进行分层比较结果——生存分析按RR、SD和PD进行分层比较按DCR和PD进行分层比较结果——生活质量评价结果——安全性评价结果——典型病例12007年1月15日开始应用恩度+GH方案化疗恩度15mgd1~14吉西他滨1000mg/m2d1、8羟基喜树碱8mgd1~5每21天重复结果——典型病例1结果——典型病例1治疗前治疗前2周期后2周期后1周期后胸闷、气急、进食不畅及疼痛等症状逐渐缓解2周期后获得PR4周期后AFP升高，CT提示病情进展，2007-04-21调整为TF+恩度治疗2周期，治疗结束后症状缓解明显，但维持时间短，肿瘤进展迅速，家属因经济原因无法承受恩度治疗，2007-07-05因呼吸衰竭死亡。结果——典型病例1患者，男性，66岁。2005年4月9日发现左肺占位，4cm×5cm，伴同侧纵隔淋巴结转移，胸水涂片病理学检查提示小细胞肺癌。先后应用EP、NP方案化疗6周期，左肺病灶适形放疗。2006年2月出现右侧小脑转移，行全脑放疗。2006年4月CT提示左下肺复发。结果——典型病例22006年11月13日应用恩度+HLF方案化疗恩度15mgd1~14羟基喜树碱6mgd1~5四氢叶酸钙200mgd1~55-FU750mgd1~5每21天重复结果——典型病例2结果——典型病例2结果——典型病例3结果——典型病例32007年11月5日应用恩度+FOLFOX4方案化疗恩度15mgd1~14Oxi150mgd1、15CF200mgd1、2，15、165-FU2.0civ48hd1、15每28天重复结果——典型病例3结果——典型病例3治疗2周期后近期疗效评价SD（接近PR）皮肤黏膜黄染消失，一般情况明显改善。肿瘤指标明显下降。目前已完成6周期的化疗，正在接受局部放疗。结果——典型病例42007-11-192007-12-272008-02-21结果——典型病例5结果——典型病例52008年4月29日应用恩度+AD方案化疗恩度15mgd1~14EPI40~60mgd1DTIC200mgd1~5

每21天重复结果——典型病例52008-04-212008-05-202008-07-07结果——典型病例51周期后右侧上颌窦、筛窦病灶疾病PR鼻塞、右眼胀痛缓解4周期后几乎完全缓解，目前在进行放疗本临床研究以PFS和OS为第一终点指标，并对治疗的时限和客观疗效对生存的影响进行了分层分析，以期为这种新型的抗血管形成抑制剂的临床应用提供高级别的循证医学证据。

讨论讨论RR率为19.2%，DCR为57.5%。一、二线联合方案的有效率要高于三线及以上方案（由于样本量不足，尚未得出统计学差异）早期应用有效率如何?讨论本组患者均为Ⅳ期患者，具有多器官、多病灶转移，病期晚，肿瘤负荷高；既往大多接受过多种标准方案化疗，存在多药耐药现象；平均年龄大，体质较弱，对进一步强烈化疗难以耐受，因此我们所采取的联合化疗药的剂量强度偏低。化疗药物的剂量如何选择?讨论讨论讨论NSCLC以外的肿瘤是否有效?讨论客观疗效对生存期的影响如何?如果按RR、SD和PD进行分层比较，差异无显著性；而以DCR组与PD组进行分层比较，差异有统计学意义。提示对于分子靶向药物，不能简单地套用细胞毒药物的评价标准，SD患者的生存获益可能与RR患者同样具有优势。讨论早期应用对生存期的影响如何?如果按一线、二线、三线及三线以上治疗分层比较，各组之间无统计学差异；进一步将一线和二线合并，然后与三线及以上组进行比较，结果出现了统计学差异。讨论PFS与OS结果不一致的解释临床研究观察时间短后续治疗的选择各异不同类型肿瘤预后不一有待扩大样本深入观察。讨论对生活质量的影响如何？在改善和稳定QoL