胰腺癌辅助化疗和新辅助化疗

胰腺癌辅助化疗和新辅助化疗

福建医科大学附属协和医院

黄鹤光

胰腺癌恶性度高预后差—5年生存率<5%

1—转移性胰腺癌中位生存期大约6个月2吉西他滨在2010年以前是唯一被批准的药物，期中位生存期仅5.7个月，1年的生存率仅20%3HidalgoM，etal.NEnglJMed.362:1605-1617,2010.WillettCG,etal.JClinOncol.2005;23(20):4538-4544.EliLilly:Indianapolis,IN,1996,pp1-23胰腺癌是目前已知基质最为丰富的肿瘤之一

胰腺癌基质有许多细胞类型组成肿瘤基质的不同成分的信号传导通路均在肿瘤生长，转移及化疗耐药中发挥作用

致密的肿瘤基质可能作为天然的屏障，限制全身化疗药物进入肿瘤细胞内纳米白蛋白结合技术：使用白蛋白转运传递紫杉醇，且无需助溶剂利用白蛋白和肿瘤组织白蛋白受体结合的自然属性，提高肿瘤局部的药物浓度4白蛋白结合紫杉醇微粒平面图白蛋白紫杉醇紫杉醇5紫杉醇白蛋白受体白蛋白体内迅速分解

达峰时间快，迅速转运分布进入组织细胞外基质白蛋白结合受体通过胞吞作用将紫杉醇转运至肿瘤局部与肿瘤间质的白蛋白受体结合，肿瘤组织紫杉醇浓度较传统紫杉醇高26%白蛋白结合型紫杉醇独特药代动力学

—在肿瘤组织中高浓度富集，正常组织中浓度更低—研究数据显示nab-P+Gem能减少CAF成分，使肿瘤基质的明显消融，最后导致肿瘤软化

—临床前结合临床研究显示这些属于nab-P特有而非G特有的作用—nab-P+Gem可在可切除胰腺癌患者中进行进一步新辅助研究AlvarezR,etal.BrJCancer.2013;109:926-933.未治疗放化疗nab-P+Gem20×40×对照组Gemnab-P+Gemnab-P人体标本

小鼠模型1200总CAFsSMA+CAFs1000800600细胞数4002000未治疗

CRTnab-P+Gem30252015M中位CAF密度1050P=0.037P=0.037P=0.037P=0.015未治疗CRTnab-P+Gem可切除胰腺癌的新辅助治疗局部进展期转移性胰腺癌方案执行：nab-p+GEM：

nab-p125mg/m2，GEM1000mg/m2，D1,8q21d或D1,15，q28dmFOLFIRINOX：

伊立替康135mg/m2，奥沙利铂68mg/m2，氟尿嘧啶2400mg/m2

维持46h，亚叶酸钙400mg/m2，q14d总人数：127人年龄：35-77岁（平均58.6岁）2个方案均使用：30人（因不能耐受更改方案2人；治疗后再次出现影像学复发、转移或CA19-9升高更改方案23人；转化治疗无效更改方案5人）转化治疗：转移性胰腺癌患者中转化后手术0人局部进展期胰腺癌患者中客观缓解率24.3%转化手术7人（19%）局部进展期胰腺癌手术时间（291.3±74.8）min术中清扫淋巴结（13.8±9.3）枚术中出血（816.7±123.2）mL术后住院时间为（14.3±4.0）d3例患者发生术后并发症：B级胰瘘1例，肺部感染1例，消化道出血1例，腹泻2例（Clavien-Dindo并发症分级均为Ⅱ级）无非计划再手术及手术相关死亡病例截止2019年7月31日，3例患者出现转移或复发，进展时间分别为术后2/6/7个月；死亡2例，总生存期分别为12个月及21个月nab-p+GEMvs.mFOLFIRINOXmFOLFIRINOX20个月nab-p+GEM20个月OSmFOLFIRINOX20个月nab-p+GEM20个月PFSmFOLFIRINOX25个月nab-p+GEM12个月OSmFOLFIRINOX13个月nab-p+GEM6个月PFSmFOLFIRINOX21个月nab-p+GEM24个月OSmFOLFIRINOX12个月nab-p+GEM15个月PFSmFOLFIRINOX21个月nab-p+GEM21个月OSmFOLFIRINOX12个月nab-p+GEM14个月PFS所有患者晚期患者局部晚期术后辅助*

仅针对化疗前CA19-9有增高患者，p>0.05#

针对局部晚期及转移性患者，p>0.05

nab-p+GEMmFOLFIRINOX恶心呕吐#4/111(3.6%)9/46(19.6%)腹痛腹泻#1/111(0.9%)5/46(10.9%)白细胞减少20/111(18.0%)10/46(21.7%)转氨酶升高12/111(10.8%)

5/46(10.9%)

乏力#32/111(28.8%)

26/46(56.5%)

#p<0.05不良反应：方XXmFOLFORINOX，2周期。化疗前Celiacaxis(CA),commonhepaticartery(CHA)明显受侵，狹窄

化疗后肿瘤缩小血管充盈良好化疗前化疗后

许XX化疗前Celiacaxis(CA)，Superiormesentericartery(SMA)明显受侵，狹窄化疗后肿瘤缩小SMA充盈良好化疗前化疗后病例分享病例1：林XX，女，44岁以“中上腹闷痛4个月，眼黄尿黄皮肤黄1周”为主诉于2017.1.13入院2017.1.14我院MR示：胰头低密度灶，侵犯肠系膜上静脉>3cmCA19-9、CEA、CA12-5等肿瘤标志物正常林xx，化疗nab-p+GEM2周期+放疗IMRT同期GEMqw5次,SMV明显受侵，狹窄化疗后肿瘤缩小SMV充盈良好2017.1.21PTCD术减黄2017.4.8“胆囊切除+胆总管空肠ROUX-Y吻合+肝门区淋巴结活检术”术中病理：肝门区淋巴结为转移性腺癌2017.6.15-2016.7.6nab-p+GEM方案2周期2017.8.15-2017.9.30IMRT放疗同步GEM单药化疗2017.11.20复查CTV：肿瘤缩小，SMV充盈良好2017.12.27行“根治性胰十二指肠切除术”术后病理：原瘤床镜下见部分中分化导管腺癌残留，侵及胰腺周围纤维脂肪组织，累计十二指肠至粘膜下，结合临床病史，呈中度放化疗后反应。各切缘、淋巴结阴性。2018.3.12-2018-6.20行mFOLFIRINOX方案6周期随访至今未见明显转移、复发征象病例2：巫XX，男，61岁以“反复中上腹疼痛2月”为主诉于2017.6.29入院2017.6.23外院CT示：胰体低密度灶，侵犯腹腔干CA19-9>1000U/ml，CEA9.1ng/ml，CA2421282.1U/ml2017.7.4“腹腔镜下剖腹探查+胰腺肿物活检术”术后病理：胰体腺癌分期：T4NxM0，III期2017.7.5-2017.9.29“nab-p+GEM”方案3周期2017.9.30复查CT示：胰体肿物较前缩小CA19-9>1000U/ml；CEA9.1ng/ml；CA2421282.1U/mlCA19-9795.4U/ml；CEA4.5ng/ml；CA242256U/ml2017.10.13行“胰体尾切除+脾切除术”门静脉腹腔干肝总动脉胰腺断缘胃左动脉断端胃十二指肠动脉断端脾静脉断端镜下见：肿瘤细胞肿胀变性，部分坏死、消失，间质纤维组织增生伴淋巴细胞浸润。2017.12.20CT示右肝后叶新增小结节灶，考虑转移2018.7.1死亡，总生存期12个月病例3：潘XX，男，53岁以“中上腹疼痛20余天”为主诉于2018.6.23入院2018.6.25我院CT示：胰头颈低密度灶，侵犯肠系膜上动脉CA19-954.39U/ml，CEA15.3ng/ml，CA12562.92U/ml2018.7.5-2018.9.18行mFOLFIRINOX方案6周期Mfolfirinox转化.mp4术后病理：胰头瘤床经充分取材，残留部分导管腺癌，侵犯神经纤维，间质脉管未见瘤栓，侵犯胰腺周围脂肪组织，累及十二指肠壁。肿瘤细胞肿胀、变性，部分坏死、消失，间质纤维组织增生伴淋巴细胞、浆细胞浸润，结合临床病史，其化疗呈中度反应。各切缘、淋巴结阴性。肠系膜上A根部组织均为神经、纤维、脂肪组织，未见肿瘤累及。病例4：陈XX，女，67岁2015.6.19行“腹腔镜下胰体尾+脾切除术”术后病理：胰体尾中分化导管腺癌分期：T2N0M0，IB期术后未进行放化疗2016.7.19CA19-9增高，影像学提示复发伴腹腔转移

2016.7.28-2017.2.13行“nab-p+GEM”方案6周期术前>1000179.9行nab-p+GEM方案nab-p+GEM化疗2个月后25.05术后2月32.36CA19-9术后时间（m）2016.7.19SUVmax4.92017.5.5原术野区未见代谢增高病灶2016.7.19SUVmax4.32017.5.5SUVmax2.72017.11.30再次出现CA19-9增高达186.5U/ml复查PET/CT示胰腺局部高代谢，考虑再复发2017.12.7-2018.1.4行mFOLFIRINOX方