特罗凯治疗NSCLC新进展

“突”“腺〞优势

—特罗凯治疗NSCLC新进展

内容EGFR-TKI临床研究回顾特罗凯在实际临床实践中的表现近期特罗凯治疗NSCLC研究进展特罗凯慈善赠药项目数据分享内容EGFR-TKI临床研究回顾特罗凯在实际临床实践中的表现近期特罗凯治疗NSCLC研究进展特罗凯慈善赠药项目数据分享靶向治疗经典研究：BR.21研究与ISEL研究ThatcherN,etal.Lancet2005;366:1527–1537.ShepherdF,etal.NEnglJMed2005;353:123–132.III期研究晚期NSCLCIIIB/IV期BR.21:N=731ISEL:N=1692BR.21：特罗凯150mg/d

(n=488)ISEL：吉非替尼250mg/d(n=1129)安慰剂随机分组21主要终点：总生存**预先设置腺癌亚组BR.21和ISEL研究安慰剂组的OS保持一致表明：两个研究入组人群基线条件相似1ShepherdFA,etal.NEnglJMed2005;353:123–322ThatcherN,etal.Lancet2005;366:1527–37生存概率1.00.80.60.40.20

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28生存时间(月)(BR.21)1

安慰剂(ISEL)2

安慰剂BR.21和ISEL全组人群OSShepherdF,etal.NEnglJMed2005;353:123-32.ThatcherN,etal.Lancet2005;366:1527–1537.时间(月)生存概率OS(月):6.7月

Vs.4.7月HR=0.73(0.60-0.87)p=0.001

安慰剂(n=243)

特罗凯(n=488)吉非替尼(n=1129)安慰剂(n=563)OS(月):5.6月

Vs.5.1月HR=0.89(0.77–1.02)

p=0.087时间(月)BR.21ISEL1.00.80.60.40.200 5 10 15 20 25 301.00.80.60.40.200 5 10 15 20 25 30生存概率6.75.6特罗凯延长腺癌患者生存ThatcherN,etal.Lancet2005;366:1527–37HR=0.84

p=0.0891.00.80.60.40.20

0 2 4 6 8 10 12 14 16月吉非替尼(n=512)安慰剂

(n=255)生存概率ISEL（腺癌）特罗凯(n=246)安慰剂(n=119)1.000.750.500.250生存概率月HR=0.7p=0.008BR.21（腺癌）0 5 10 15 20 25 30ISELBR.21P=0.008P=0.08910864201086420特罗凯1对照组1吉非替尼2对照组27.8个月5.4个月6.3个月5.4个月1.GaryM.ClarkMolecularOncology2008;1:406-4122.NickThatcher,AlexChang,PurvishParikh,etal.Lancet2005;366:1527-37研究 方案 中位粒 中位粒细胞 乏力 肺炎 腹泻 皮疹

细胞减少

减少性发热

多西他赛

67% 2% 18% 20% 2% -TAX317 75mg/m2

多西他赛

86% 22% 22% 37% 4% -

100mg/m2

多西他赛

54% 8% 12% NR 2% -TAX320 75mg/m2

多西他赛

77% 12% 17% NR 3% -

100mg/m2

多西他赛

40.2% 12.7% 35.9% 2.1% 24.3% 6.2%JMEI

75mg/m2

培美曲塞

5.3% 1.9% 34.0% 0.8% 12.8% 14.0%

500mg/m2BR.21

厄洛替尼

NR NR 18% NR 6% 9%

150mg

特罗凯没有化疗所引起的血液系统毒性Shepherd,etal.Semin

Oncol.2001.28:4Fossella,etalJClin

Oncol.2000;18:2354Hanna,etal.JClin

Oncol.2004;22:1589Shepherd,etal.ASCO.2004(abstr7011);37二线治疗疗效相当,但化疗药物毒性过大BR.21对全球临床及转化型研究的贡献FlorescuM,etal.JThoracOncol2008;3:590-598.接受特罗凯治疗患者的临床预后指数研究背景BR.21研究：特罗凯较安慰剂显著延长晚期非小细胞肺癌患者的生存改善生活质量及肺癌相关症状亚组分析结果进一步证明疗效的预测因素临床：女性、亚裔、腺癌、从不吸烟生物标志物EGFR突变基因拷贝数增高EGFR蛋白表达FlorescuM,etal.JThoracOncol2008;3:590-598.研究方法：指数评分预后模型分组亚组分析，确立了十个因素吸烟体力状态体重减轻贫血乳酸脱氢酶既往化疗的疗效自诊断时间既往治疗方案数表皮生长因子受体拷贝数种族分为四个危险因素组FlorescuM,etal.JThoracOncol2008;3:590-598.预后危险程度的评分标准贫血:女性Hb<120g/L,男性Hb<136g/L0246810ECOGPS0-12-3吸烟史从不当前/未知既往体重减轻＜5%/未知≥5%贫血a否是乳酸脱氢酶正常不详增加病程≥12月＜12月上次治疗疗效CR/PR/SDPDEGFR-FISH高复制未知低复制种族亚裔其他先前的方案12-3FlorescuM,etal.JThoracOncol2008;3:590-598.风险分级风险病人数量(事件)中位生存期(可信区间)分级分值特罗凯安慰剂特罗凯安慰剂HR(可信区间)P值低危1853(21)20(15)20.6(17.0–Inf)8.9(4.6–Inf)0.30(0.15-0.60)＜0.001中低危18–27189(138)102(84)10.4(8.0–11.1)7.6(5.8–9.3)0.74(0.56–0.97)0.03中高危28–38198(173)92(82)4.1(3.7–4.7)3.9(3.3–5.1)0.92(0.70–1.19)0.52高危3845(44)28(27)1.9(1.3–2.2)2.3(1.2–3.3)1.11(0.69–1.80)0.67FlorescuM,etal.JThoracOncol2008;3:590-598.低危组中特罗凯治疗死亡风险降低70%FlorescuM,etal.JThoracOncol2008;3:590-598.中位OS(低危患者)HR=0.30(95%CI:0.15-0.60,P<0.001)死亡风险70%概率8.9个月1.00.80.60.40.20.00612182420.6个月时间(月)厄洛替尼安慰剂中低危组中特罗凯治疗死亡风险降低26%FlorescuM,etal.JThoracOncol2008;3:590-598.中位OS(中低危患者)HR=0.74(95%CI:0.56-0.97,P=0.03)死亡风险26%概率7.6个月1.00.80.60.40.20.00613192610.4个月时间(月)厄洛替尼安慰剂不同风险级别的获益趋势FlorescuM,etal.JThoracOncol2008;3:590-598.特罗凯1.00.80.60.40.2006131926生存概率低危低中危低高危高危安慰剂1.00.80.60.40.2006121824低危低中危低高危高危时间(月)时间(月)指数评分预后模型分组指数评分预后模型分为四个危险组低危组[<18分](HR=0.30,P<0.001)20.6vs.8.9个月中低危组[18-27分](HR=0.74,P=0.03)10.4vs.7.6个月中高危组[28-38分](HR=0.92,P=0.52)高危组[>38分](HR=1.11,P=0.67)可从特罗凯的治疗中获得生存期延长的亚组危险因素增高与生存时间缩短(p<0.001)及治疗获益减少(p=0.03)相关FlorescuM,etal.JThoracOncol2008;3:590-598.研究总结特罗凯治疗晚期非细胞肺癌患者能显著延长生存，改善患者生活质量及肺癌相关症状通过建立预后模型，可以确定研究中特罗凯治疗低危组和低中危组患者获得了显著的生存获益，患者死亡风险下降该模型需要进一步的验证以确认其同时为疗效的预后与预测因子FlorescuM,etal.JThoracOncol2008;3:590-598.TRUST特罗凯的里程碑2004TRUST全球和TRUST亚裔研究报告全球发表患者入组20072010全球注册√TRUST德国报告全球发表200852个 国家/地区7,043例1.000.750.500.2500 10 20 30 40 50TRUST研究:亚裔和中国患者0S获益更多OS概率月1Shepherd,etal.NEJM2005；2Reck,etal.JTO2010;

3Mok,etal.JTO2010；4DataonFile7.9TRUSTGloble26,58014.7TRUSTE/SEAsia31,242TRUSTChina415.37519例数OSTRUST对全球临床及转化型研究的贡献全球全组报告

ASCO/ESMO 2008欧洲亚组报告

ESMO 2008二线亚组报告

ASCO/ESMO 2008临床特征分层分析

ASCO/ESMO 2008一线老年亚组分析

ASCO/ESMO 2008亚洲亚组

ASCO 2008中国台湾亚组分析 LungCancer 2008中国大陆亚组分析 Datainpress 2008以色列亚组分析

ESMO 2008捷克亚组分析 ESMO 2008生物标记物分层分析 ESMO 2008意大利亚组分析 LungCancer 2009内容EGFR-TKI临床研究回顾

特罗凯在实际临床实践中的表现近期特罗凯治疗NSCLC研究进展特罗凯慈善赠药项目数据分享特罗凯中国文献发表汇总：RR/DCR76.9%83.0%58.3%76.7%56.3%81.6%DCRTRUST亚洲中国78%81%特罗凯中国文献发表汇总：OS/PFS(TTP)TRUST中国PFS6.44个月内容特罗凯临床研究回顾特罗凯在实际临床实践中的表现近期特罗凯治疗NSCLC研究进展特罗凯直接对照化疗：HORG；TITAN来自台湾的汇总分析OPTIMAL研究特罗凯慈善赠药项目数据分享ASCO2010ABSTRACT7519培美曲塞对照特罗凯治疗复治的晚期NSCLC：来自HORG的一项III期研究Pemetrexed(MTA)comparedwitherlotinib(ERL)inpretreatedpatientswithadvancednon-smallcelllungcancer(NSCLC):ResultsofarandomizedphaseIIIHellenicOncologyResearchGrouptrial.VamvakasL,etal.JClinOncol2010;28(s):abstr7519.全球首个特罗凯与化疗头对头的研究研究设计复治的晚期NSCLC患者*培美曲塞500mg/m2D1q3w(n=147)特罗凯150mg/d(n=150)R*入组了一线未接受含铂两药化疗的三线治疗患者主要终点TTP基线特征培美曲塞(n=147)特罗凯(n=150)鳞癌(%)24.524三线治疗(%)3949VamvakasL,etal.JClinOncol2010;28(s):abstr7519.研究结果培美曲塞(n=147)特罗凯(n=150)PORR(%)11.66.80.166DCR(%)34.124.70.082中位TTP(月)2.93.60.434中位OS(月)8.97.70.528培美曲塞组3-4级血液系统毒性多于特罗凯组中性粒细胞减少与血小板减少特罗凯组皮疹多于培美曲塞组研究结论：特罗凯与培美曲塞疗效相当，耐受性均较理想VamvakasL,etal.JClinOncol2010;28(s):abstr7519.患者分蹭层未经化疗IIIB

vsIV期ECOGPS(0or1vs2)不吸烟/曾吸烟/吸烟地域PDDuringChemo(n=424)多西他赛或培美曲塞*特罗凯150mg/day首要终点OS次要终点OS（EGFR

IHC状态）PFS

（所有患者和EGFR

IHC状态）ORR,TTP,安全性,PK/PD分子学状态特罗凯二线关键临床试验:TITAN研究PD=progressivedisease;CT=chemotherapy;IHC=immunohistochemistry;PFS=progression-freesurvival;

ORR=overallresponserate;PK/PD=pharmacokinetics/pharmacodynamics;ECOG=EasternCooperativeOncologyGroup;PS=performancestatus;*atinvestigator’sdiscretion;standardregimens无PDSATURN留取肿瘤样本四周期标准含铂一线治疗(n=2,590)1:1开放*Atinvestigator’sdiscretion;standardregimensTITAN研究:患者特征*30patientswithsquamoushistologyinthecomparatorarmreceivedpemetrexed

特罗凯(n=203)化疗(n=221)中位年龄,岁(范围)59(36–80)59(22–79)性别,n(%)

男性/女性161(79)/42(21)160(72)/61(28)种族,n(%)

白种人/亚洲人172(85)/28(14)190(86)/27(12)ECOGPS,n(%)0/1/229(14)/135(67)/39(19)23(10)/152(69)/46(21)疾病阶段,n(%)

IIIB/IV41(20)/162(80)51(23)/170(77)组织学类型,n(%)腺癌/鳞状细胞*/其它96(47)/77(38)/30(15)114(52)/77(35)/30(14)距首次治疗的中位时间(月)3.7

(1–50)3.8(1–223)吸烟史,n(%)吸烟/曾吸烟/不吸烟114(56)/59(29)/30(15)113(51)/64(29)/44(20)TITAN研究:主要终点-OS1.00.80.60.40.20

0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48 51Noatrisk特罗凯

203 120 76 52 38 29 22 18 15 10 8 8 5 4 3 3 2 0化疗

221 144 89 63 40 22 20 14 9 7 7 6 4 3 2 2 0 0特罗凯(n=203)化疗(n=221)5.35.5HR=0.96(0.78–1.19)Log-rankp=0.7299时间(月)OS概率可检测EGFR状态的患者93%为EGFR野生型1.00.80.60.40.20

0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48514.46.6特罗凯

(n=75)化疗(n=74)HR=0.85(0.59–1.22)1.00.80.60.40.20

0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 485119.3特罗凯(n=7)化疗(n=4)HR=1.19(0.12–11.49)EGFRWTEGFR

Mut+P<0.004P值无意义OS概率时间(月)OS概率时间(月)特罗凯化疗人数74无事件31后续治疗

(allclassesandpure*cross-over)Patientswith≥1treatment,n(%)Erlotinib

(n=203)Chemotherapy(n=221)Allclasses95(47)95(43)

Antimetabolites

Pemetrexed50(25)41(20)26(12)16(7)

Taxanes

Docetaxel47(23)40(20)15(7)12(5)

TKIs

Erlotinib7(3)2(<1)51(23)45(20)*Inadditionto‘pure’cross-over,comparatortreatmentswere

alsocodedintootherclassesaspartofcombinationtherapiesTITAN研究:安全性分析n(%ofpatients)Erlotinib

(n=196)Chemotherapy(n=213)Patientswith≥1AE144(73.5)150(70.4)Deaths*153(78.1)175(82.2)SeriousAEs20(10.2)31(14.6)Treatment-relatedseriousAEs2(1.0)14(6.6)AEsleadingtodosemodification/interruption24(12.2)7(3.3)AEsleadingtowithdrawal4(2.0)10(4.7)AEsleadingtodeath3(1.5)11(5.2)Treatment-relatedAEs114(58.2)87(40.8)Treatment-relatedAEsleadingtowithdrawal2(1.0)8(3.8)SevereAEs50(25.5)66(31.0)AEsoccurringin≥10%ofpatientsRashDiarrhoea74(37.8)37(18.9)7(3.3)12(5.6)AE=adverseevent*Includingthoseoccurringduringtreatmentorfollow-upTITAN研究:结论第一个以OS为主要研究终点的前瞻性特罗凯与化疗头对头二线研究一线含铂双药治疗期间进展的NSCLC对化疗治疗期间快速进展的患者,特罗凯显示获益趋势各亚组均有相似的OS在EGFRWT患者中,特罗凯OS优于化疗两组不良反应均在可预期范围,但特罗凯略优DifferentEfficaciesofErlotinibandGefitinibinTaiwanesepatientswithAdvancedNSCLCRetrospectivestudy

比较特罗凯和吉非替尼对台湾晚期非小细胞肺癌

患者疗效：回顾性多中心研究Wen-ChienFan,Chong-JenYu,Chun-MingTsai,etal.JThorac

Oncol.2010；5概况2004年1月-2008年12月，5家台湾研究中心参加了研究，回顾性收集了特罗凯和吉非替尼治疗的非小细胞肺癌患者的临床数据。1122个患者入组，一线治疗465个患者，二线或挽救治疗657个患者。<70 658 449(62.8) 209(51.4) <0.001≥70

464 266(37.2) 198(48.6)男性 616 337(47.1) 279(68.6) <0.001女性

506 378(52.9) 128(31.4)不吸烟/少吸烟 594 448(62.7) 146(35.9) <0.001其它 528 267(37.3) 261(64.1)0-1 642 413(57.8) 229(56.3) NS≥2 480 302(42.2) 178(43.7)

腺癌

867 621(86.9) 246(60.4) <0.001其它 255 94(13.1) 161(39.6)

IIIB 223 142(19.9) 91(22.4) NSIV 889 573(80.1) 316(77.6)

一线治疗 465 309(43.2) 156(38.3) NS维持治疗 657 406(56.8) 251(61.7)

有 529 410(57.3) 119(29.2) <0.001无 593 305(42.7) 288(70.8)变量

患者数

吉非替尼 特罗凯

p值

(n=1122) (n=715) (n=407) 治疗组，N(%)年龄性别-例数(%)吸烟史-例数(%)体能状态-例数(%)肿瘤类型-例数(%)肿瘤分期-例数(%)厄洛替尼治疗-例数(%)IPASS人群-例数(%)患者特征疾病控制率：特罗凯VS.吉非替尼80604020058.965.8特罗凯（n=407）吉非替尼（n=715）%P=0.0