提升理念-从GINA指南看儿童哮喘的最优解决方案

提升理念——从GINA指南

看儿童哮喘的最优解决方案讲者单位审批号：131432.0222014年5月，GINA指南新鲜出炉新指南的重要更新分别针对6岁及以上儿童及成人、和0-5岁患儿进行推荐更新了哮喘定义，强调其异质性特征和症状不断变化的特征强调了哮喘的确诊，以减少哮喘的治疗不足和过度治疗承认ICS是基石，同时提供了个体化治疗框架强调使现有治疗方案的获益最大化，如正确的吸入技术和提高治疗依从性GINAupdated2014.新指南继续推荐6岁以上哮喘患儿

治疗目标：实现哮喘总体控制（OAC）达到减少症状控制未来风险哮喘总体控制指南推荐，为了实现哮喘总体控制，每个患者都要根据目前的哮喘控制水平，同时根据他们的哮喘控制现状的变化，持续不断地调整治疗方案GINAupdated2014.新指南调整了对哮喘控制水平的评估主要改变：当前临床控制——更名为哮喘症状控制，同时去掉了肺功能评估，仅将肺功能评估作为未来风险的危险因素GINAupdated2014.GINA对成年人、青少年和6-11岁儿童哮喘控制的评估A.哮喘症状控制哮喘症状控制水平过去4周，患者存在：控制部分控制未控制

日间哮喘症状>2次/周?是□否□

夜间因哮喘憋醒？是□否□无存在1-2项存在3-4项

使用缓解药次数>2次/周是□否□

哮喘引起的活动受限是□否□B.哮喘预后不良的风险因素（未来风险）在诊断时和之后定期评估风险因素，尤其对经历过哮喘急性发作患者。在开始治疗时、使用控制药治疗3-6个月后测定FEV1，记录患者的个人最佳肺功能，之后定期进行风险评估。哮喘预后不良的风险因素（未来风险）

（ICS治疗不足是重要原因）潜在的可改变哮喘急性发作独立风险因素未控制的哮喘症状过量使用SABA（>1ⅹ200剂量灌/月）

不充分的ICS治疗；未处方ICS；依从性不好；不正确的吸入技术

低FEV1，尤其当<60%预测值时重要的心理和社会经济学问题

吸烟；如果是过敏性哮喘暴露于过敏原

并发症：肥胖、鼻窦炎、确诊的食物过敏

痰或血中嗜酸性粒细胞增多怀孕其他哮喘急性发作主要独立风险因素曾有过气管插管或因哮喘在ICU治疗过去12个月内≥1次严重哮喘发作有上述风险因素的一项或多项，即可增加哮喘急性发作的风险，即使症状控制良好的患者发展为气流受限的风险因素

缺乏ICS治疗

吸烟；长期高剂量和/或高效能ICS；同时使用P450抑制剂低初始FEV1，慢性粘液高分泌状态；痰液或血液嗜酸性粒细胞增多药物副作用风险因素系统性：经常口服激素（OCS）,高剂量/高效能ICS，同时使用P450抑制剂

局部性：高剂量或高效能ICS，吸入技术欠佳GINAupdated2014.新指南继续强调基于控制水平调整治疗方案

对阶梯治疗方案进行了更新GINAupdated2014.首选控制药物STEP1STEP2低剂量ICS低剂量ICS/LABA中等/高剂量ICS/LABA参考附加治疗，如IgE抗体其他可选控制药物考虑低剂量ICS白三烯受体拮抗剂（LTRA）低剂量茶碱*中等/高剂量ICS低剂量ICS+LTRA（或+茶碱）高剂量ICS+LTRA（或+茶碱）增加低剂量OCS缓解药按需使用SABA按需使用SABA或低剂量ICS/福莫特罗STEP4STEP5STEP3明确了不同阶梯的首选药物，提升了ICS和ICS/LABA的地位针对中重度哮喘增加了按需使用ICS/福莫特罗的推荐*对于6-11岁儿童，不推荐使用茶碱，且step3的首选治疗使用中等剂量ICS在中国不推荐18岁以下儿童和青少年使用信必可维持、缓解疗法，具体请详见产品说明书。GINA二十年，我国儿童哮喘控制现状如何？2013年最新公布

《第三次中国城市儿童哮喘流行病学调查》全国22个省、5个自治区、4个直辖市共43个城市调查463,982名0-14岁儿童（1995年7月1日-2010年6月30日间出生）调查流程：初筛问卷——发现可疑哮喘儿童——专业医生确诊——调查员填写儿童哮喘调查问卷中华儿科杂志2013年10月第51卷第10期第729-735页与十年前相比，

我国儿童哮喘患病率显著增加52.8%50.6%中华儿科杂志2013年10月第51卷第10期第729-735页十年间，哮喘诊断水平提高，

但仍不尽如人意34.1%的哮喘患者未被诊断哮喘其中，46.2%被怀疑哮喘或诊断为喘息性支气管炎，41.6%曾被诊为肺炎或支气管炎咳嗽变异性哮喘正确诊断率仅为56.8%，21%的咳嗽变异性哮喘被诊断为支气管炎中华儿科杂志2013年10月第51卷第10期第729-735页患者百分比（%）我国儿童哮喘控制仍不理想不同哮喘发作频率的患者比例（%）哮喘发作频率46.1%的哮喘患儿曾因哮喘住院在最近1年内：61.4%的患儿人体共有哮喘发作32.1%的患儿因喘息看急诊16.3%的患儿住院治疗中华儿科杂志2013年10月第51卷第10期第729-735页患者百分比（%）儿童哮喘治疗药物和峰流速仪的使用：

仍有差距患者百分比（%）中华儿科杂志2013年10月第51卷第10期第729-735页注：吸入激素含雾化溶液，并非完全长期吸入激素治疗《第三次中国城市儿童哮喘流行病学调查》

结论我国儿童哮喘的患病显著增加诊疗水平有所提高，但仍有差距儿童哮喘的早期诊断不足指南推荐的一线治疗药物使用不足我国儿童哮喘控制水平偏低中华儿科杂志2013年10月第51卷第10期第729-735页哮喘控制不良可能累及患儿终生瑞典研究显示，哮喘患儿成年时的身高显著低于非哮喘者在该研究中，哮喘的严重程度与成年时身高负相关(每年相比P<.001）成年时身高（cm）P<.001JPediatr2000;137:25-9生命早期的多次严重哮喘急性发作

与持续存在的肺功能降低相关JAllergyClinImmunol.2012April;129(4):1162–1164.225例5-8岁哮喘患儿完成了肺活量测定，这些患儿依据3岁前喘息病史分为4组：无喘息（n=111）；轻中度喘息（n=69）；1次需口服激素治疗的喘息发作（n=23）；2次及以上需口服激素治疗的喘息发作（n=22）无喘息轻中度喘息1次喘息发作2+次喘息发作无喘息轻中度喘息1次喘息发作2+次喘息发作轻中度喘息vs无喘息：p=0.051次喘息发作vs无喘息；p=0.022+次喘息发作vs无喘息：p=0.01关注患儿健康成长如何依据指南，提升哮喘控制水平？依据指南，提升哮喘控制水平首先，应提升理念，深刻理解ICS在儿童哮喘治疗中的地位哮喘是慢性炎症性疾病粘液分泌过多嗜酸性粒细胞肥大细胞过敏原Th2细胞血管扩张心血管形成血浆渗出水肿形成嗜中性粒细胞粘液栓巨噬细胞/树突状细胞胆碱能反射上皮脱落上皮纤维化感觉神经激活神经激活成纤维细胞增殖和胶原合成

SMChypertrophy/hyperplasia激素在哮喘控制中扮演重要角色1928-2012年间，对哮喘的了解有三大重要改变：肺量计

糖皮质激素

对哮喘免疫生物学的认识NEnglJMed2012;366:827-34.2012年，NEJM创刊200周年纪念文章，

将“激素”列为哮喘管理的三大历史改变之一GINA2014：依然强调ICS是哮喘治疗基石

其他药物如白三烯调节剂为二线治疗选择GINAupdated2014.首选控制药物STEP1STEP2低剂量ICS低剂量ICS/LABA*中等/高剂量ICS/LABA参考附加治疗，如IgE抗体其他可选控制药物考虑低剂量ICS白三烯受体拮抗剂（LTRA）低剂量茶碱*中等/高剂量ICS低剂量ICS+LTRA（或+茶碱*）高剂量ICS+LTRA（或+茶碱*）增加低剂量OCS缓解药按需使用SABA按需使用SABA或低剂量ICS/福莫特罗**STEP4STEP5STEP3*对于6-11岁儿童，不推荐使用茶碱，且step3的首选治疗使用中等剂量ICS在中国不推荐18岁以下儿童和青少年使用信必可维持、缓解疗法，具体请详见产品说明书。CAMP研究：首个研究证实在儿童中

ICS控制炎症可有效改善哮喘控制CAMPstudy.NEJM2000;343:1054-1063

1,041例轻中度哮喘患儿，用布地奈德400mg/天，或尼多克罗米8mg/天，或安慰剂。首次强的松治疗的累积事件风险使用其他治疗的累积事件风险CAMP研究：奠定了ICS在儿童哮喘治疗中的地位其他治疗包括：倍氯米松或其他非研究随机治疗药物START：中国儿科专家作为主要研究者参与，

评估ICS对哮喘儿童和成人疗效的研究入选患者：年轻5-66岁；轻度持续哮喘≤2年；其中，亚裔n=1995；白种人n=4661布地奈德（都保吸入）<11岁者：200μg/天≥11岁者：400μg/天安慰剂双盲随机开放标签布地奈德（都保吸入）<11岁者：200μg/天≥11岁者：400μg/天布地奈德（都保吸入）<11岁者：200μg/天≥11岁者：400μg/天随访3年随访2年疗效评估：严重哮喘相关事件（SAREs）(定义为哮喘加重需住院治疗或紧急治疗）、无症状天数、存在睡眠问题天数、使用其他哮喘治疗药物和支气管扩张剂使用前后的FEV1Lancet2003;361:1071–76随访3年，使用都保吸入布地奈德

显著降低了严重哮喘发作至首次严重哮喘发作的时间严重哮喘相关事件累积发生率（%）44%P<0.0001安慰剂布地奈德随访时间（年）Lancet2003;361:1071–76严重哮喘相关事件（SAREs）(定义为哮喘加重需住院治疗或紧急治疗）使用布地奈德5年，

儿童身高发育未受影响PedersenS,PauwelsR,BusseW,etal.ATS.2004.Abstracts.A37.依据指南，提升哮喘控制水平其次，应优化哮喘治疗策略——ICS/LABAICS/LABA具有协同作用

2-受体激动剂可以增强糖皮质激素的抗炎作用糖皮质激素可以增加

2-受体表达糖皮质激素可以预防因长期使用

2-受体激动剂而产生的受体下调BarnesPJ,etal.EurRespirJ2002;19(1):182-191ICS/LABAICSLABA糖皮质激素受体抗炎作用√√支气管扩张⊕⊕里程碑FACET研究：

ICS+LABA协同作用一小步，哮喘控制一大步PauwelsRetal.NEnglJMed1997;337:1405-11.957075808590时间(月)-101236912导入FEV1(%预计值)布地奈德200µg布地奈德800µg布地奈德200µg+福莫特罗12µg布地奈德800µg+福莫特罗12µgICS+福莫特罗疗效优于4倍剂量ICS治疗1年无不耐受里程碑2013最新研究评估真实世界中

ICS+LABAvs.ICS+LTRA的依从性和疗效目的：比较真实世界中，ICS+LABAvs.ICS+LTRA（白三烯抗剂）的依从性、预后和治疗花费使用1997-2007年间英国哥伦比亚、加拿大的管理数据库，入选12-45岁ICS单药治疗一段时间后，接受ICS+LABA（n=1032）或ICS+LTRA（n=1032）治疗的哮喘患者，使用2种分析方法评估预后：意向分析（ITT）-用于固定治疗期2年后；不间断治疗分析（uninterruptedtreatmentanalysis）-用于尽可能长的持续药物治疗者JAllergyClinImmunol2013;132:63-9.ICS+LABA较ICS+LTRA：

依从性更好主要依从性终点：治疗覆盖天数比例（PDC）P<0.001JAllergyClinImmunol2013;132:63-9.治疗天数覆盖比例随访1年，未间断治疗患者比例

ICS+LABA较ICS+LTRA更高未间断治疗的患者比例（%）JAllergyClinImmunol2013;132:63-9.患者比例（%）ICS+LABA较ICS+LTRA

的治疗效果更好患者百分比（%）P<0.01JAllergyClinImmunol2013;132:63-9.ITT分析P<0.01P<0.01结论ICS+LABA较ICS+LTRA联合治疗：具有更好的依从性具有更好的治疗效果JAllergyClinImmunol2013;132:63-9.该真实世界研究结果

与最新的Cochrane数据回顾结果一致CochraneDatabaseSystRev.2014Jan24回顾17项RCT研究，共7032例哮喘患者，这些患者使用ICS单药治疗出现哮喘再发作，ICS基础上加用固定剂量LABA或LTRA治疗至少28天主要终点：需系统激素治疗的哮喘急性发作风险ICS+LABA较ICS+LTRA

显著降低需系统激素治疗的哮喘发作风险17%P=0.02CochraneDatabaseSystRev.2014Jan24;1:CD003137.doi:10.1002/14651858.CD003137.pub5.ICS+LABA较ICS+LTRA

显著改善了多项次要研究终点ICS+LABA较ICS+LTRA显著改善了多项次要研究终点，包括肺功能功能状态生活质量ICS+LABA较ICS+LTRA因任意原因停药的风险更低(RR0.84,95%CI0.74to0.96)CochraneDatabaseSystRev.2014Jan24;1:CD003137.doi:10.1002/14651858.CD003137.pub5.ICS/LABA用于儿童哮喘作用如何？LemanskeRF.etal.,NEJM2010;362:975–985背景介绍：许多哮喘患儿在低剂量ICS治疗下，哮喘仍然未控制不清楚在这些年龄的哮喘患儿中，何种升级治疗的方式更为有效低剂量ICS治疗仍未得到控制的哮喘患儿(氟替卡松100µg

bid,N=182)ICS剂量加倍

(氟替卡松250µg

bid)增加白三烯调节剂(氟替卡松100µg

bid+白三烯调节剂)增加LABA治疗(氟替卡松100µg

bid+沙美特罗50

µg

bid)治疗时间：48周实现患儿哮喘控制：ICS基础上增加LABA

优于ICS剂量加倍和增加LTRALemanskeRF.etal.,NEJM2010;362:975–985更好反应的可能性主要终点：急性加重、哮喘控制天数和FEV1LABAvs.ICS:↑70%,P=0.002LABAvs.LTRA:↑60%,P=0.004GINA2014新指南进一步强调：

6岁以上中重度哮喘患儿首选ICS/LABAGINAupdated2014.首选控制药物STEP1STEP2低剂量ICS低剂量ICS/LABA*中等/高剂量ICS/LABA参考附加治疗，如IgE抗体其他可选控制药物考虑低剂量ICS白三烯受体拮抗剂（LTRA）低剂量茶碱*中等/高剂量ICS低剂量ICS+LTRA（或+茶碱*）高剂量ICS+LTRA（或+茶碱*）增加低剂量OCS缓解药按需使用SABA按需使用SABA或低剂量ICS/福莫特罗**STEP4STEP5STEP3低剂量ICS/LABA*中等/高剂量ICS/LABA*对于6-11岁儿童，不推荐使用茶碱，且step3的首选治疗使用中等剂量ICS在中国不推荐18岁以下儿童和青少年使用信必可维持、缓解疗法，具体请详见产品说明书。总结应依据指南进行哮喘管理，提升我国儿童哮喘控制水平ICS、ICS/LABA是6岁以上儿童不同严重程