诺雷得(戈舍瑞林)绝经前激素受体阳性乳腺癌辅助治疗高危患者的优化选择

主要内容中国乳腺癌的发病特点诺雷得作用机制及疗效绝经前激素受体阳性乳腺癌辅助治疗-高危患者的优化选择中国乳腺癌发病率及死亡率发病率全国肿瘤登记地区女性乳腺癌发病率为42.55/10万占女性全部恶性肿瘤发病的16.81%城市地区乳腺癌发病率高于农村地区(城市：51.91/10万；农村：23.12/10万)死亡率同期女性乳腺癌死亡率为10.24/10万占女性全部恶性肿瘤死亡的7.54%城市地区乳腺癌死亡率高于农村地区(城市：11.94/10万；农村：6.71/10万)2012中国肿瘤登记年报.军事医学科学出版社2012年12月第1版.中国乳腺癌发病率及死亡率2012中国肿瘤登记年报.军事医学科学出版社2012年12月第1版.03060气管/支气管/肺胃肝脏结直肠肛门乳房食管子宫颈甲状腺子宫体及子宫部位不明卵巢发病率(10万分之)乳腺癌发病率为中国女性恶性肿瘤之首010203040气管、支气管、肺胃肝脏结直肠肛门乳房食管胰脏胆囊及其他脑及中枢神经系统白血病死亡率(10万分之)乳腺癌死亡率列中国女性恶性肿瘤第5位中国乳腺癌流行病学特点

月经状态1绝经后N=1329N=4211绝经前N=2486一项在鲁冀苏津开展的乳腺癌流行病学调查结果显示，60.0%的患者诊断时为绝经前21.LiJ,etal.BMCCancer2011;11:364.2.YuZG,etal.PLoSONE2012;7(6):e37784.中国乳腺癌激素受体构成–ER或PR+67.9%例数N=3534

%ER+PR+169147.9ER+PR-3379.6ER-PR+36710.4ER-PR-113432.1LiJ,etal.BMCCancer2011;11:364主要内容中国乳腺癌的发病特点诺雷得作用机制及疗效绝经前激素受体阳性乳腺癌辅助治疗-高危患者的优化选择诺雷得在乳腺癌治疗中的发展历程1890sBeatson等发现卵巢切除对治疗乳腺癌的积极意义1970sSchally/Guilleman等发现GnRHa1990诺雷得3.6mg首次获准用于晚期乳腺癌2000~今St.Gallen共识推荐：绝经前激素受体阳性乳腺癌，可使用GnRHa单药治疗或联合三苯氧胺GoldhirschA,etal.AnnOncol2013;24(9):2206-2223.诺雷得的作用机制GnRH(下丘脑)脑垂体雌激素孕激素卵巢诺雷得下调GnRHa受体促性腺激素(FSH+LH)陈灏哲,林果为.实用内科序[M].北京:人民卫生出版社2011;1130.诺雷得对照卵巢切除的关键临床研究主要终点：无失败生存(FFS)，总生存(OS)随机入组(n=136)诺雷得组3.6mg/月(n=69)卵巢切除组(n=67)绝经前ER+和/或PgR＋转移性乳腺癌(N=138)Intergroup研究：多中心、随机对照TaylorCW,etal.JClinOncol1998;16:994-999.诺雷得药物去势与卵巢切除的

无治疗失败生存时间和总生存相当诺雷得(n=69)卵巢切除(n=67)中位无治疗失败生存期(月)64诺雷得(n=69)卵巢切除(n=67)中位生存期(月)3733无治疗失败生存概率(%)024487296时间(月)HR=0.7395%CI=0.51-1.04P=NS100806040200生存概率(%)048729624时间(月)HR=0.8095%CI=0.53-1.20P=NS100806040200TaylorCW,etal.JClinOncol1998;16:994-999.诺雷得特点目前GnRHa是卵巢抑制的首选，因为其能有效达到绝经状态，并且在停药后可逆1

.避免手术2.作用可逆3.保留卵巢McDonaldWadeS,etal.Oncology2008;75:192-202.诺雷得治疗绝经前激素受体阳性早期

乳腺癌辅助治疗的ZIPP研究4个协作组，2706例合格病人淋巴结阳性或阴性(I期或II期)疾病ER+：68%入组时间：1987年8月-1999年3月诺雷得3.6mg/28d+三苯氧胺20–40mg/d，治疗2年三苯氧胺20–40mg/d，治疗2年诺雷得3.6mg/28d，治疗2年无后续治疗±放射治疗±化疗手术R主要终点EFS、OS不含诺雷得组N=1355含诺雷得组N=1351HackshawA,etal.JNatlCancerInst2009;101:341-349.BaunM,etal.EurJCancer206;42:895-904.患者中位年龄：44岁，含诺雷得组为22-56岁，不含诺雷得组为21-55岁化疗方案：推荐CMF，部分中心选择CEFZIPP研究证实：诺雷得联合标准治疗

显著降低复发风险达19％复发率(%)时间(年)20151050010203040506070HR=0.8195%CI=0.71-0.92P=0.00119%无诺雷得组(n=1355)含诺雷得组(n=1351)HackshawA,etal.JNatlCancerInst2009;101:341-349.ZIPP研究证实：诺雷得联合标准治疗

显著降低乳腺癌死亡风险达18％复发率(%)时间(年)20151050010203040506070HR=0.8295%CI=0.70-0.96P=0.0318%无诺雷得组(n=1355)含诺雷得组(n=1351)HackshawA,etal.JNatlCancerInst2009;101:341-349.主要内容中国乳腺癌的发病特点诺雷得作用机制及疗效绝经前激素受体阳性乳腺癌辅助治疗-高危患者的优化选择a:组织学分级/核分级;b:瘤周脉管侵犯存在争议，它只影响腋淋巴结阴性的患者的危险度分级；但并不影响淋巴结阳性者的分级;c:Her-2的测定必须是经由严格质量把关的免疫组化或FISH法、CISH法。乳腺癌术后复发风险的分组危险度判别要点转移淋巴结其他低度阴性同时具备以下6条：标本中病灶大小(pT)2cm；分级1级a；瘤周脉管未见肿瘤侵犯b；ER和(或)PR表达；Her-2/neu基因没有过度表达或扩增c；年龄35岁中度以下6条至少具备1条：标本中病灶大小(pT)>2cm；分级2-3级；有瘤周脉管肿瘤侵犯；ER和PR缺失；Her-2基因过度表达或扩增；或年龄<35岁1-3枚阳性未见Her-2过度表达和扩增且ER和(或)PR表达高度Her-2过度表达或扩增或ER和PR缺失4枚阳性卵巢去势推荐用于下列绝经前患者：高度风险且化疗后未导致闭经的患者，可同时与三苯氧胺联合应用不愿意接受辅助化疗的中度风险患者，可同时与三苯氧胺联合应用中国抗癌协会乳腺癌专业委员会.中国癌症杂志2013;23(8):637-684.INT-0101研究(ECOG/SWOG/CALGB)手术CAF6x28d疗程CAFx6疗程后

诺雷得3.6mg/28d，治疗5年CAFx6疗程后，使用诺雷得3.6mg/28d+三苯氧胺20mg/d治疗5年随机1:1:1美国多中心对照研究入组：绝经前淋巴结阳性、HR+患者(N=1503)<40岁：29%中位随访为9.6年主要终点指标：TTR、DFS、OSDavidsonNE,etal.JClinOncol2005;23:5973-5982.INT-0101研究：中位随访9.6年，激素受体阳性，>9个腋窝淋巴结亚组

诺雷得联合标准治疗较单纯标准治疗显著降低复发与死亡风险HR=0.55(0.33-0.90)相对风险的降低幅度(%)HR=0.59(0.35-0.99)HR=0.43(0.24-0.754)CAF+诺雷得vs.CAF(n=142)DavidsonNE,etal.JClinOncol2005;23:5973-5982.卵巢去势推荐用