医疗器械的灭菌课件

医疗器械的灭菌第一部分医疗器械灭菌介绍医疗器械的灭菌–介绍–灭菌方法环氧乙烷灭菌；辐照灭菌（包括伽玛射线，电子束以及X光）；蒸汽灭菌；过滤灭菌；干热灭菌。医疗器械的灭菌–介绍–常见灭菌方法的原理被辐射的微生物分子产生离子化细胞中的水份释放自由基自由基与大分子物质发生反应改变微生物的新陈代谢失去繁殖能力微生物死亡完成灭菌辐照灭菌医疗器械的灭菌–介绍–术语和定义无菌Sterility没有存活微生物的状态。

stateofbeingfreefromviablemicroorganisms.出处：ISO/TS11139:2006Sterilizationofhealthcareproducts--Vocabulary

医疗器械的灭菌–介绍–术语和定义实际上，无法证实对于无微生物存在的绝对声明；在灭菌过程中，微生物的死亡率由指数来表征；因此任何单件产品上微生物的存在可用概率来表示，概率可以减少到很低，但不可能为零。

医疗器械的灭菌–介绍–术语和定义灭菌确认水平（SterilityAssuranceLevel,SAL)：灭菌后单个产品上仍有微生物存活的概率。

probabilityofasingleviablemicroorganismoccurringonanitemaftersterilization.医疗器械的灭菌–介绍–热源/内毒素热原系指能引起恒温动物体温异常升高的致热物质。细菌内毒素是革兰氏阴性菌细胞壁上的一种脂多糖和微量蛋白的复合物，它的特殊性不是细菌或细菌的代谢产物，而是细菌死亡或解体后才释放出来的一种具有内毒素生物活性的物质。测试方法：兔法/鲎试剂医疗器械的灭菌–介绍–灭菌方法的选择企业所用的灭菌方法或无菌加工技术应经过分析、论证、选择，以适宜所生产的无菌医疗器械。

—《医疗器械生产质量管理规范无菌医疗器械检查评定标准（试行）》检查项目5301

医疗器械的灭菌–介绍–灭菌方法的选择GB/T16886.1中对材料/医疗器械的生物学评价的基本原则YY/T0316-2008《医疗器械风险管理对医疗器械的应用》进行风险分析

医疗器械是否以无菌形式提供或预期由使用者灭菌，或用其它微生物学控制方法灭菌？应当考虑的因素包括：—医疗器械是预期一次性使用包装，还是重复使用包装；—储存寿命的标示；—重复使用周期次数的限制；—产品灭菌方法；—非制造商预期的其它灭菌方法的影响。医疗器械的灭菌–介绍–灭菌方法的选择医疗器械的灭菌–介绍–灭菌方法的选择灭菌方法器械示例危害固有安全的设计防护措施安全性信息蒸汽灭菌活组织取样器高温（材料降解）使用耐高温的材料监视并记录压力和温度包装和装载的说明EO灭菌注射器EO（EO残留）使用非多孔材料监视并记录EO浓度和解析时间等包装和装载说明钴-60灭菌髋关节辐照（材料降解）使用耐辐射的材料监视并记录辐照强度包装和装载说明医疗器械的灭菌–质量管理体系的要求《检查评定标准》5501、5601：是否编制了产品灭菌过程确认的程序文件及文件清单《检查评定标准》5503、5505：规定了应保存过程确认记录《检查评定标准》5502：灭菌过程需进行确认，且在适当时进行再确认《检查评定标准》5503：规定了灭菌确认的适用标准医疗器械的灭菌–质量管理体系的要求《检查评定标准》5503、5505：规定了应保存过程确认记录《检查评定标准》5604规定需要对灭菌设备进行维护和保养医疗器械的灭菌–质量管理体系的要求《检查评定标准》5605规定灭菌设备应有自动检测及记录装置，且记录完整齐全可追溯医疗器械的灭菌–质量管理体系的要求《检查评定标准》5501、5601规定应形成《灭菌过程确认程序文件》包含再确认的信息确认和再确认应符合国标而非现行ISO标准医疗器械的灭菌–质量管理体系的要求《检查评定标准》5601规定文件应包含以下内容灭菌工艺文件灭菌设备操作规程灭菌设备的维护、保养规定适用时，环氧乙烷进货及存放控制灭菌过程的确认和再确认医疗器械的灭菌–质量管理体系的要求《检查评定标准》5603规定人员应进行培训（YY/T0287-2003的6.2章节）熟悉灭菌设备操作规程并严格执行相关规定环氧乙烷灭菌–灭菌剂生产商和/或灭菌站应对识别以下环氧乙烷信息并形成文件：环氧乙烷的浓度、有效期和储存环境；对产品材料的影响；对环境的影响。环氧乙烷灭菌–产品定义产品定义ProductDefinition目的：识别环氧乙烷灭菌过程所覆盖的产品，评估产品与环氧乙烷灭菌的适应性。环氧乙烷灭菌–产品定义–安全性和有效性应当评估EO灭菌过程对产品的安全性和有效性是否会造成影响，应考虑以下因素：灭菌过程中承受的压力对完整性的影响；灭菌过程时间、温度、湿度以及惰性气体对产品的影响；使用新的材料可能导致较高的EO残留；对产品包装的影响；安全危害（可滤出的材料，电池或液体）；灭菌循环次数。环氧乙烷灭菌–产品定义–微生物的性质应在规定的时间间隔内，评估产品的生物负载(Bioburden)；环氧乙烷灭菌–产品定义–EO产品族建立一个EO产品族应考虑的因素：产品的设计；产品的预期用途；生产环境和场地；原材料；包装；密度；尺寸；生物负载。环氧乙烷灭菌–产品定义–EO产品族/

EO处理组注意事项：在每一个EO产品族或EO处理组内，应选取一个具有代表性的产品或一个最难进行灭菌的产品，用于灭菌确认。如果有新产品要加入一个已存在的EO产品族或EO处理组，应有专人进行技术审核，对比新产品和一经确认的产品之间的差异，如果两者相似或者差异对灭菌过程没有重大影响，则可以豁免进一步的确认，审核结果应形成文件。环氧乙烷灭菌–过程定义目的：建立适用于需要灭菌产品并能达到灭菌要求的灭菌过程及其参数；灭菌参数及其允差应形成文件并保留。环氧乙烷灭菌–过程定义–灭菌过程预处理的过程；灭菌过程（排除空气、处理、加药、EO作用、排除EO、换气）；通风（通风次数和通风时间）环氧乙烷灭菌–过程定义–四要素环氧乙烷灭菌–灭菌确认环氧乙烷灭菌–灭菌确认–设备合格确认(1)预处理：空载条件下进行校准所有用于控制、指示和记录灭菌过程的仪器确定气体循环分布图检测整个预处理区的温度和湿度，制定空载区温湿度分布图*要点：每2.5m3使用1个温度探头和一个湿度探头。但不得少于3个温度探头和2个湿度探头。温度探头应放置于一个以上的托盘以及靠近门的位置。湿度探头应包括托盘中心、边缘和表面环氧乙烷灭菌–灭菌确认–设备合格确认(2)灭菌：空载条件下进行建立影响灭菌效果的参数操作界限测量内表面温度分布（贴触式温度探头）和空柜空间温度分布（温度传感器）*要点：灭菌柜室可用体积≤5m3，至少10个温度传感器；灭菌柜室可用体积>5m3，体积每增加1m3，增加1个测点；灭菌柜室可用体积>10m3，至少20个。靠近柜室不受热的位置、柜门、蒸汽或气体的入口，其余均匀分布。环氧乙烷灭菌–灭菌确认–设备合格确认(3)确定空柜室灭菌过程物理性能参数达到真空的程度和速度柜室的泄露率（在负压抽真空或抽真空，和在超过大气压力下进行）处理过程中加入蒸汽时压力升高的程度加入EO时压力升高的程度和达到的程度，与用于监测EO浓度的因素的相互关系加入气体的温度高于确定的最低值，以保证加入的是气体而非液体环氧乙烷灭菌–灭菌确认–设备合格确认(4)确定空柜室灭菌过程物理性能参数（续）排除EO所需达到的真空程度和速度通入空气（或其他气体）时压力升高的程度和达到压力的速度以上后两个阶段重复的次数以及连续重复中的各种变化还应包括辅助系统的性能确认应进行多次循环，验证控制的重现性环氧乙烷灭菌–灭菌确认–设备合格确认(5)通风测定通风去温度分布（同预处理区）测定气流速度和气流分布图初始微生物检测使用生物指示剂在空柜室内进行使用推荐的灭菌过程的预处理和处理结果应无菌环氧乙烷灭菌–灭菌确认–设备合格再确认设施改造可能影响灭菌设备时灭菌设备有一段时间不用，可能影响关键部件的性能时以文字记录是否需要考虑重新进行性能鉴定*应特别关注《检查评定标准》5605规定灭菌设备应有自动检测及记录装置，可能对设施进行的改造环氧乙烷灭菌–灭菌确认–物理性能确认(1)预处理：最大载荷装台和常规部分载荷装态下进行书面规定装载模式，以货盘分载进入预处理的产品温度>=规定的最低温度检测整个预处理区的温度和湿度，应该规定时间内达到最低温度和湿度规定最长允许时间预处理后被灭菌物品的温湿度环氧乙烷灭菌–灭菌确认–物理性能确认(2)预处理传感器数量被灭菌物品的公称体积≤2.5m3，5个温度传感器和2个湿度传感器被灭菌物品的公称体积>2.5m3，每2.5m3用2个温度传感器和1个湿度传感器被灭菌物品的公称体积>50m3时，按照GB18279-2000，不需按以上规则配置探头，但按照ISO

11135-1：2007仍需遵守以上规则传感器应装入单个包装内和其他拟放入灭菌器中任何形式的包装内环氧乙烷灭菌–灭菌确认–物理性能确认(3)处理-加入蒸汽维持产品的湿度水平灭菌确认所用产品温度>=规定的最低温度，切预处理时间达到规定的最短时间文字规定装载模式，对于混灭产品组合有文件说明可以选择基准被灭菌物品进行确认探头的位置应选择温度变化最大点，以及设备性能确认确定的冷点或热点。环氧乙烷灭菌–灭菌确认–物理性能确认(5)通风测量通风过程中被灭菌物品内的温度所需温度探头数与灭菌过程要求一致环氧乙烷灭菌–灭菌确认–生物学合格确认（1）半周期法要点：准备测试样品；建立灭菌相关参数；确定半周期（确定无存活菌的EO最短作用时间）；重复两次确定半周期的再现性（总共三次完成灭菌）；建立全周期灭菌参数（规定的作用时间至少为最短灭菌时间的2倍）进行一次短周期，证明存活菌可以用规定的复苏条件下复苏，培养时间应考虑EO灭菌后芽孢的延迟生长，需形成文件。生物指示剂的位置产品最难灭菌的位置，如不能放置生物指示剂，则使用已知数量活芽孢的芽孢悬液给产品染菌（GB

18281.1

idt

ISO

11138-1）环氧乙烷灭菌–灭菌确认–生物学合格确认（2）生物指示剂的数量灭菌柜室可用体积≤5m3，至少20个5m3<灭菌柜室可用体积≤10m3，每增加1m3，增加2个BI灭菌柜室可用体积>10m3，每增加2m3，增加2个BI环氧乙烷灭菌–灭菌确认–生物学合格确认（3）环氧乙烷灭菌–灭菌确认–产品性能合格确认微生物性能合格确认，并建立产品全周期灭菌参数后，应对产品进行全周期灭菌，并进行产品性能合格确认，包括：产品性能测试；包装完整性测试；EO/ECH残留测试(ISO10993-7)。环氧乙烷灭菌–灭菌确认–确认方案和确认报告应建立形成文件的灭菌确认方案；应编制确认报告。报告应由指定的负责人进行审核与批准。灭菌产品的详细说明（包括包装、灭菌器内被灭菌物品的放置形式）灭菌器的技术规格试运行数据物理性能鉴定和生物学性能鉴定的全部记录进行性能鉴定时所有仪表、记录仪等经过校准的证明复审和重新确认的规定确认方案环氧乙烷灭菌–灭菌确认–确认报告的内容（1）所用程序的文件资料所有人员的培训手册与记录文件化操作规程，包括过程控制范围维护与校准程序环氧乙烷灭菌–灭菌确认–确认报告的内容（2）环氧乙烷灭菌–常规控制常规监控生物指示剂的数量当柜室可用体积≤5m3，至少10个，其他与生物学确认要求一致。应建立形成文件的灭菌产品放行准则传统放行方式（物理循环参数+EO生物指示剂培养）参数放行（半周期法由于不能提供微生物灭活的动力学数据，故不适用）应测量并记录每一批灭菌参数；灭菌的再确认。第三部分辐照灭菌辐照灭菌–辐照灭菌控制流程辐照灭菌–产品确认-材料和包装的评估应当评估辐照对医疗器械材料和包装性能的影响，并形成文件；应当评估以下项目：材料的理化性能变化包括：强度，延展性，颜色，气味，毒性等；材料的生物兼容性；产品包装完整性测试。辐照灭菌–产品确认-材料和包装的评估–举例样品：辐照灭菌一次性使用血袋材料：无毒聚氯乙烯用途：临时储存血液和输血必用的医疗用品，使用过程中和血液直接接触辐照剂量：18kGy对照样品：环氧乙烷灭菌一次性使用血袋对比项目：pH值/溶血/产品颜色

辐照灭菌–产品确认-材料和包装的评估–举例样品pH(变化值)溶血率颜色辐照灭菌血袋4.55(2.59)27.6%变黄环氧乙烷灭菌血袋6.16(0.98)1.5%无变化辐照灭菌–产品确认-材料和包装的评估–注意事项生产商有责任在产品的整个寿命周期内评估其质量、安全性和有效性；辐照灭菌对产品材料和包装的影响可能不会在灭菌后马上显现；对产品整个寿命周期内安全性和有效性的评估应在其放行前完成；对老化后产品进行测试，评估其性能和包装完整性；辐照灭菌–产品确认-

产品族–介绍产品族(ProductFamily)定义：可以使用相同灭菌剂量灭菌的不同产品；辐照灭菌产品族的建立是基于生物负载(Bioburden);应当建立文件明确划分产品组的标准；根据建立的标准，评估一个产品是否能划分到某一个产品族中，并形成文件；注意：一个产品族在使用代表产品建立灭菌剂量或灭菌剂量审核失败时，后续措施应考虑该产品族内所有成员产品。辐照灭菌–产品确认-

产品族–产品相关的考量因素原材料；产品的构成；产品的设计和尺寸；生产过程；生产设备；生产环境；生产地址。辐照灭菌–产品确认-

产品族–变更与产品族如果产品在原材料，构造，设计，生产过程，生产设备，生产环境和生产地址等方面发生变更，则应重新评估并将评估记录形成文件保存。辐照灭菌–

辐照灭菌产品族–代表产品应当在一个产品族内选取一个产品作为代表产品；代表产品的选择应基于生物负载的种类和数量；代表产品的类型：主产品；等同产品模拟产品。辐照灭菌–

辐照灭菌产品族–代表产品–选取标准应对产品族内某一产品是否能成为代表产品进行评审，评审的结果应形成文件并保留；评审时应考虑以下几点：生物负载的种类和数量；产品的尺寸；产品组件的数量；产品的复杂程度；生产过程中自动化的程度；生产环境。辐照灭菌–产品确认-

产品族–保持应在规定的频度内对产品族进行重新评审，以确定产品族和代表产品持续有效；评审至少每年一次；评审的记录应当保留；评审方法的举例：可以在规定的时间间隔内对产品族中所有的产品进行生物负载测试，以确保产品族中产品的相似性及代表产品仍然是最难灭菌的产品。辐照灭菌–产品确认-灭菌剂量的建立–介绍根据ISO11137-2：2006有三种建立灭菌剂量的方法：方法一(Method1)–基于生物负载信息计算剂量；方法二(Method2)–基于递增剂量试验中的阳性分量信息确定外推引资的剂量设定方法；最大剂量法Vdmax-25kGy或15kGy作为灭菌剂量的确认。

辐照灭菌–产品确认-灭菌剂量的建立–方法一制定方案，应包括产品的灭菌确认水平(SAL)；确定平均生物负载；计算验证剂量；验证剂量试验；结果说明；建立灭菌剂量。辐照灭菌–产品确认-灭菌剂量的建立–方法一确定产品的灭菌确认水平并选取样品；从3批产品中，每批各选取10个样品用于测试生物负载；测试每一个产品的生物负载，并记录；但是当单个产品的生物负载较低（例如，小于10）则可以将10个产品合在一起进行测试；辐照灭菌–产品确认-灭菌剂量的建立–方法一计算验证剂量：计算3批产品中每一批产品的平均生物负载（批平均）；计算所有产品的平均生物负载（总平均）；确认是否有任何一个批平均大于平均的两倍；如果有，则选择最高批平均作为产品平均生物负载；如果没有，则选择总平均作为产品平均生物负载。根据上述确认的产品平均生物负载，从ISO11137-2:2006表5中选取验证剂量。辐照灭菌–产品确认-灭菌剂量的建立–方法一验证剂量试验：从一批产品中选取100个样品；100个样品接受验证剂量（偏差小于±10%）的辐照；结果说明：100个样品进行无菌测试：如果阳性结果大于2个则验证失败；如果阳性结果小于2个（含2个）则验证有效。辐照灭菌–产品确认-灭菌剂量的建立–方法二通常，由于以下两点原因，很少使用方法二来建立灭菌剂量：需要很高的样本数量（至少640个样品）；剂量递增的连续辐射（成本较高）。但是要求达到同样的SAL时，通过方法二建立的剂量会低于方法一建立的剂量。辐照灭菌–产品确认-灭菌剂量的建立–最大剂量法如果产品平均生物负载≤1000cfu则可以选择25kGy作为最大剂量（满足SAL为10-6)；如果产品平均生物负载≤1.5cfu则可以选择15kGy作为最大剂量（满足SAL为10-6)；辐照灭菌–产品确认-灭菌剂量的建立–最大剂量法获得产品样品；确定产品生物负载；获得VDmax25;完成剂量验证测试；结果说明；确认剂量验证测试（如适用）辐照灭菌–产品确认-灭菌剂量的建立–最大剂量法获得产品样品：从3批产品中，每批各选取10个样品用于测试生物负载；测试每一个产品的生物负载，并记录；但是当单个产品的初始污染均较低（例如，小于10）则可以将10个产品合在一起进行测试；辐照灭菌–产品确认-灭菌剂量的建立–最大剂量法确定产品生物负载：计算3批产品中每一批产品的平均生物负载（批平均）；计算所有产品的平均生物负载（总平均）；确认是否有任何一个批平均大于平均的两倍；如果有，则选择最高批平均作为产品平均生物负载；如果没有，则选择总平均作为产品平均生物负载。辐照灭菌–产品确认-灭菌剂量的建立–最大剂量法验证剂量试验：从一批产品中选取10个样品；10个样品接受验证剂量（偏差小于±10%）的辐照；结果说明：10个样品进行无菌测试：如果阳性结果小于1个，则25kGy可以达到要求；如果阳性结果小于2个（含2个）则进行确认剂量试验；如果阳性结果大于2个，则验证失败。辐照灭菌–产品确认-灭菌剂量的建立–最大剂量法确认验证剂量试验：从一批产品中选取10个样品；10个样品接受验证剂量（偏差小于±10%）的辐照；10个样品进行无菌测试，如果没有阳性，则验证成功，如果有一个阳性则验证失败。辐照灭菌–产品确认-灭菌剂量的建立–最大剂量法确认验证剂量试验：从一批产品中选取10个样品；10个样品接受验证剂量（偏差小于±10%）的辐照；10个样品进行无菌测试，如果没有阳性，则验证成功，如果有一个阳性则验证失败。辐照灭菌–产品确认-灭菌剂量的建立–最大剂量法产品：一次性使用输液器；3个批次总共30个样品的平均初始污染菌：

32cfu/套；使用ISO11137-2:2006的方法一和VDmax25为该产品建立灭菌剂量。Case

Study辐照灭菌–产品确认-灭菌剂量的建立–最大剂量法Case

Study方法一VDmax25采样确定生物负载30个样品30个样品平均生物负载

32cfu/套

32cfu/套确认SAL10-610-6获得验证剂量查表5平均生物负载32验证剂量6.6kGy查表9平均生物负载35验证剂量8.4kGy完成验证剂量测试对100个样品使用5.94-7.26kGy的能量进行照射对10个样品使用7.56-9.24kGy的能量进行照射辐照灭菌–产品确